2014.4王亚敏—制剂处方工艺案例分析及技术要求
口溶膜类新药的开发与评价探讨
药事管理㊀作者简介:王璐ꎬ女ꎬ硕士ꎬ主管药师ꎬ研究方向:化学药品技术审评ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｗａｎｇｌｕ＠ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ通信作者:王亚敏ꎬ男ꎬ硕士ꎬ主任药师ꎬ研究方向:化学药品技术审评ꎬＴｅｌ:０１０－８０９９６３０９ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｗａｎｇｙｍ＠ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ口溶膜类新药的开发与评价探讨王璐ꎬ胡延臣ꎬ王亚敏(国家药品监督管理局药品审评中心ꎬ北京１０００７６)摘要:膜剂系指原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂ꎬ口溶膜系指在口腔可迅速溶化的膜剂ꎮ口溶膜具有剂量准确㊁携带方便㊁可提高特定适应证人群患者依从性等特点ꎮ本文结合注册法规要求及近年来国内外口溶膜药物的开发和审评审批情况ꎬ对口溶膜新药的开发立项㊁处方工艺㊁质量研究和控制等方面的评价进行了探讨ꎮ研究建议企业在立项开发时应全面评估ꎬ合理选择申报策略和路径ꎮ处方工艺开发时ꎬ根据剂型特点关注影响产品质量的关键因素ꎬ并有针对性地进行质量研究和控制ꎮ希望通过本文能够指导现阶段口溶膜类新药产品的开发和评价ꎬ助力有临床需求的㊁高质量的口溶膜类新药的获批上市ꎮ关键词:口溶膜ꎻ口腔速溶膜ꎻ新药ꎻ处方工艺ꎻ质量控制ꎻ开发与评价中图分类号:Ｒ９５㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０３－０３０２－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０３.０１７ＤｉｓｃｕｓｓｉｏｎｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｏｆｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍＷＡＮＧＬｕꎬＨＵＹａｎｃｈｅｎꎬＷＡＮＧＹａｍｉｎ(ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎꎬＮａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＢｅｉｊｉｎｇ１０００７６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｆｉｌｍｓｒｅｆｅｒｔｏｔｈｅｆｉｌｍ－ｌｉｋｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｍａｄｅｂｙｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｔｈｅｒａｗｍａｔｅｒｉａｌａｎｄｔｈｅａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｆｉｌｍ－ｆｏｒｍ￣ｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ.Ｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｒｅｆｅｒｓｔｏｔｈｅｆｉｌｍｔｈａｔｄｉｓｓｏｌｖｅｓｒａｐｉｄｌｙｉｎｔｈｅｍｏｕｔｈ.Ｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｉｎｃｌｕｄｅａｃｃｕｒａｔｅｄｏｓｅꎬｅａｓｙｔｏｃａｒｒｙꎬａｎｄｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｃｏｍｐｌｉａｎｃｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｐｅｃｉｆｉｃｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ.Ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｒｅｑｕｉｒｅ￣ｍｅｎｔｓｏｆｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓａｎｄａｐｐｒｏｖａｌｏｆｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｓａｔｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｔｈｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｓｗｅｒｅｐｕｔｆｏｒｗａｒｄｉｎｔｅｒｍｓｏｆｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎꎬｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓａｎｄｑｕａｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｃｏｎｔｒｏｌ.Ｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｙａｎｄｐａｔｈｓｈｏｕｌｄｂｅｒａｔｉｏｎａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｅｄａｆｔｅｒｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎ.Ｄｕｒｉｎｇｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｆｏｃｕｓｏｎｔｈｅｋｅｙｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｐｒｏｄｕｃｔｑｕａｌｉｔｙａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓꎬａｎｄｃｏｎｄｕｃｔｔａｒｇｅｔｅｄｑｕａｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｃｏｎｔｒｏｌ.Ｔｈｅｓｅｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎｓａｒｅｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｇｕｉｄｅｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｓꎬａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅａｐｐｒｏｖａｌａｎｄｍａｒｋｅｔｉｎｇｏｆｈｉｇｈ－ｑｕａｌｉｔｙｏｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍｎｅｗｄｒｕｇｓｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｎｅｅｄｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＯｒａｌｓｏｌｕｂｌｅｆｉｌｍꎻＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅｆｉｌｍｓꎻＩｎｎｏｖａｔｉｖｅｄｒｕｇｓꎻＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓꎻＱｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌꎻＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎ㊀㊀２０１６年原国家食品药品监督管理总局发布了«关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告»(２０１６年第５１号)[１]ꎬ提出新药的定义ꎮ国家药品监督管理局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告(２０２０年第４４号)[２]中明确化学药品注册分类中１类为境内外均未上市的创新药ꎬ指含有新的结构明确的㊁具有药理作用的化合物ꎬ且具有临床价值的药品ꎻ２类为境内外均未上市的改良型新药ꎬ具体是指在已知活性成分的基础上ꎬ对其结构㊁剂型㊁处方工艺㊁给药途径㊁适应证等进行优化ꎬ且具有明显临床优势的药品ꎮ新药的开发中ꎬ口溶膜类药物在特定疾病及人群方面具有一定优势ꎬ可解决传统口服制剂(如片剂㊁丸剂㊁胶囊剂等)对于口服困难的患者以及需要服药但会产生抵抗情绪的患者(如精神疾病患者)的诸多不便ꎬ因此愈发受到关注ꎮ本文对口溶膜类新药产品上市情况及开发立项建议㊁处方工艺开发㊁质量控制等方面进行探讨ꎬ希望对此类产品的开发和评价提供借鉴ꎮ需要注意的是ꎬ并不是所有药物都适合开发成为口溶膜ꎬ企业进行口溶膜类新药的开发立项时ꎬ应对拟开发品种进行全面评估ꎬ充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分ꎬ确认是否符合创新药或改良型新药注册分类的相关要求ꎬ降低注册风险ꎮ１㊀基本情况１.１㊀口溶膜的定义和特点㊀«中国药典»２０２０年版(四部)通则中[３]ꎬ膜剂系指原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂ꎬ供口服或黏膜用ꎮ２０２３年３月１４日国家药典委员会发布关于征求«中国药典»丸剂和膜剂通则修订草案公开征求意见[４]ꎬ进一步将膜剂进行分类ꎮ膜剂根据给药部位不同ꎬ可分为口用膜㊁眼用膜㊁阴道膜等ꎻ其中口用膜可分为口溶膜㊁口颊膜㊁舌下膜和口腔贴膜ꎮ此外ꎬ草案增补口溶膜㊁口颊膜㊁舌下膜和口腔贴膜的定义ꎮ其中口溶膜系指在口腔可迅速溶化的膜剂ꎻ口颊膜系指黏贴于口腔ꎬ经黏膜吸收后起全身作用的膜剂ꎻ舌下膜系指置于舌下能迅速溶化ꎬ药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的膜剂ꎻ口腔贴膜系指黏贴于口腔ꎬ发挥局部作用的膜剂ꎮ«美国药典»中的膜剂定义为置于口腔内的薄片ꎬ可能含有一层或多层ꎬ层中可含有原料药也可不含原料药ꎮ通常情况下ꎬ这些薄膜通常是通过涂膜法制备ꎬ各组分在薄膜中分散ꎮ膜剂按药物释放位置进行分类ꎬ包括直接释放药物到口腔中或到胃肠道吸收的口腔膜(ｏｒａｌｆｉｌｍｓ)ꎬ通过近端黏膜吸收以避免首过代谢或胃肠道降解ꎬ并快速起效的口颊膜(ｂｕｃｃａｌｆｉｌｍｓ)和舌下膜(ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌｆｉｌｍｓ)ꎮ«欧洲药典»口腔分散膜(ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅｆｉｌｍｓ)通则中指出ꎬ口腔分散膜是用于口腔内给药的固体口腔黏膜制剂ꎬ它们在口腔内迅速分散以递送活性物质ꎮ口腔分散膜由单层或多层膜片组成ꎮ口溶膜具有的优点包括[５]:可制备成不同的尺寸和形状ꎬ剂量准确ꎻ几分钟内即可在口腔内快速释放和分解ꎻ无须用水送服ꎬ无须吞咽ꎻ体积小㊁质量轻ꎬ便于携带ꎻ可通过掩味剂的加入改善药物本身的不良味道ꎻ服用后在口腔中几乎无残留物ꎻ部分疏水性药物可迅速分散和溶解ꎬ可能提高生物利用度等ꎮ口溶膜适用于需要快速起效的情况ꎬ如突然发作的过敏或哮喘ꎻ适用于需要改善患者依从性的情况ꎬ如具有呕吐症状的吞咽困难患者以及需服药但会产生抵抗情绪的患者服用ꎻ口溶膜适用于儿童ꎬ其计量精准灵活㊁入口立即溶解ꎬ可防止儿童吐药ꎬ且可设计为不同的颜色和口味ꎬ对儿童吸引力更大ꎮ然而ꎬ口溶膜也存在其缺点和局限性ꎬ包括:在口腔ｐＨ值环境中不稳定的药物不适用ꎻ不适宜大剂量药物ꎻ易碎且必须防止进水ꎬ需要特殊包装ꎻ对黏膜有刺激作用的药物不适用等ꎮ１.２㊀口溶膜药物国内外上市产品及开发立项建议㊀２００６年ꎬ日本上市了第一个口溶膜处方药伏格列波糖口溶膜ꎮ２０１０年ꎬ美国和欧洲分别上市第一个口溶膜处方药昂丹司琼口溶膜(Ｒａｐｉｄｆｉｌｍ和Ｓｅｔｏ￣ｆｉｌｍ)ꎮ２０２０年ꎬ国家药品监督管理局批准了第一个口溶膜化学药品奥氮平口溶膜上市ꎮ目前ꎬ全球已有多个口溶膜产品上市ꎬ查询美国[６]㊁欧洲[７]㊁日本[８]药品监管机构网站ꎬ部分品种信息见表１ꎮ表１㊀国外已上市的部分口溶膜品产品上市地区药品名称活性成分规格适应证临床对照药美国ＯｎｄａｎｓｅｔｒｏｎＯｒａｌＳｏｌｕｂｌｅＦｉｌｍ昂丹司琼４ｍｇ㊁８ｍｇ化疗及术后呕吐昂丹司琼口崩片ＫｅｔｏｐｒｏｆｅｎＯｒａｌＳｏｌｕｂｌｅＦｉｌｍ酮洛芬１２.５ｍｇ风湿㊁类风湿关节炎㊁骨关节炎等酮洛芬片ＲｉｌｕｚｏｌｅＯｒａｌＦｉｌｍ利鲁唑５０ｍｇ肌萎缩性脊髓侧索硬化症利鲁唑片表１㊀(续)上市地区药品名称活性成分规格适应证临床对照药欧盟ＲａｂｅｓｔｒｏｍＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅＦｉｌｍ枸橼酸西地那非２５ｍｇ㊁５０ｍｇ㊁７５ｍｇ㊁１００ｍｇ勃起功能障碍枸橼酸西地那非口崩片ＯｌａｎｚａｐｉｎＲｅｎａｎｔｏｓＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅＦｉｌｍ奥氮平５ｍｇ㊁１０ｍｇ㊁１５ｍｇ精神分裂症奥氮平口崩片Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ－ＨＣｌＳａｎｄｏｚＳｃｈｍｅｌｚＦｉｌｍ盐酸多奈哌齐５ｍｇ㊁１０ｍｇ轻度或中度阿尔兹海默病盐酸多奈哌齐薄膜包衣片ＲｉｚａｐｏｒｔＳｃｈｍｅｌｚＦｉｌｍ苯甲酸利扎曲普坦５ｍｇ㊁１０ｍｇ偏头痛发作的头痛期急性治疗苯甲酸利扎曲普坦口崩片ＺｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎＲｅｎａｎｔｏｓＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅＦｉｌｍ佐米曲坦２.５ｍｇ㊁５ｍｇ中㊁重度偏头痛佐米曲坦口服分散片ＲｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅＳａｎｄｏｚＳｃｈｍｅｌｚＦｉｌｍ利培酮０.５ｍｇ㊁１ｍｇ㊁３ｍｇ精神分裂症利培酮薄膜包衣片ＳｅｔｏｆｉｌｍＯｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅＦｉｌｍｓ昂丹司琼４ｍｇ㊁８ｍｇ恶心㊁呕吐昂丹司琼口崩片㊀㊀通过国家药品监督管理局网站查询[９]ꎬ统计了我国批准的口溶膜药物(见表２)ꎬ共１５个批准文号ꎬ按照注册分类统计ꎬ其中１０个为２.２类改良型新药ꎬ占大多数ꎻ按适应证统计ꎬ其中６个为精神障碍疾病药物㊁３个为生殖系统疾病药物㊁２个为精神神经系统药物㊁２个为呼吸系统疾病及抗过敏药物㊁２个消化道及代谢药物ꎮ结合目前口溶膜类药品的审评情况以及对上述已上市品种的特点分析ꎬ以下情形比较适宜开发口溶膜剂型ꎮ①在精神分裂症等特定适应证中口溶膜可充分发挥其剂型特点ꎮ例如ꎬ藏药是精神病患者依从性差的最常见表现ꎮ口溶膜具有口腔速溶性质ꎬ融化后易于吞咽ꎬ相比于已上市的口服剂型(如普通片㊁口崩片)具有更好的防藏药特性ꎬ利于精神病患者藏药行为的控制ꎬ对于提高患者依从性有益ꎻ②部分品种现有剂型有限或剂型存在缺陷ꎬ口溶膜可发挥相应特定剂型特点ꎮ例如ꎬ部分治疗哮喘㊁呕吐类产品仅有片剂㊁咀嚼片㊁颗粒剂上市ꎬ口溶膜更利于吞咽ꎬ具有更优的患者依从性ꎮ对于其他情形ꎬ基于目前的审评认知和实践ꎬ建议企业慎重开发ꎮ关于品种立题合理性ꎬ建议开发前期与药品审评中心临床审评团队沟通ꎮ表２㊀国内批准上市的口溶膜药物批准文号/注册证号药品名称规格上市许可持有人注册分类批准日期适应证国药准字Ｈ２０２２００１２盐酸美金刚口溶膜５ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２２－０６－２３国药准字Ｈ２０２２００１３盐酸美金刚口溶膜１０ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２２－０６－２３治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆国药准字Ｈ２０２２００１４阿立哌唑口溶膜１０ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２２－０６－２３国药准字Ｈ２０２２００１５阿立哌唑口溶膜１５ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２２－０６－２３用于治疗精神分裂症国药准字Ｈ２０２２３０５６昂丹司琼口溶膜４ｍｇ江苏恒瑞医药股份有限公司３２０２２－０１－３０国药准字Ｈ２０２２３０５５昂丹司琼口溶膜８ｍｇ江苏恒瑞医药股份有限公司３２０２２－０１－３０预防高致吐性化疗㊁中度致吐化疗㊁放疗和手术后恶心呕吐国药准字Ｈ２０２２０００４他达拉非口溶膜２.５ｍｇ齐鲁制药有限公司原５２０２２－０１－３０国药准字Ｈ２０２２０００６他达拉非口溶膜１０ｍｇ齐鲁制药有限公司原５２０２２－０１－３０国药准字Ｈ２０２２０００５他达拉非口溶膜５ｍｇ齐鲁制药有限公司原５２０２２－０１－３０治疗勃起功能障碍国药准字Ｈ２０２１０００９孟鲁司特钠口溶膜４ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２１－０３－０９国药准字Ｈ２０２１００１０孟鲁司特钠口溶膜５ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２１－０３－０９适用于１岁至１４岁儿童哮喘的预防和长期治疗ꎬ包括预防白天和夜间的哮喘症状ꎬ阿司匹林敏感的哮喘症状ꎬ以及预防运动诱发的支气管收缩ꎮ适用于２岁至１４岁儿童季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎ꎬ减轻过敏性鼻炎引起的症状国药准字Ｈ２０２１０００４奥氮平口溶膜５ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２１－０１－１９国药准字Ｈ２０２１０００５奥氮平口溶膜１０ｍｇ齐鲁制药有限公司２.２２０２１－０１－１９精神分裂症㊁双相情感障碍的躁狂发作国药准字Ｈ２０２０００１１奥氮平口溶膜５ｍｇ江苏豪森药业集团有限公司２.２２０２０－１１－２４国药准字Ｈ２０２０００１２奥氮平口溶膜１０ｍｇ江苏豪森药业集团有限公司２.２２０２０－１１－２４精神分裂症㊁双相情感障碍的躁狂发作㊀㊀«关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告»中指出ꎬ２类新药需具有明显临床优势[１]ꎮ企业拟按照２.２类进行口溶膜产品开发立项时ꎬ应对品种进行全面评估ꎬ充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分ꎬ确认是否符合２.２类注册分类相关要求ꎮ建议企业紧紧围绕临床需求及临床优势进行开发立项ꎬ开发前期与药品审评中心做好沟通交流工作ꎬ降低注册风险ꎮ此外企业还应详细调研拟开发产品国内外上市情况及同品种的国内外注册进展ꎬ应符合注册管理法规的相关要求并选择合理的申报路径ꎮ避免注册分类不符合要求无法受理或审批的情况发生ꎮ比如ꎬ某口溶膜产品已在韩国㊁印度等国家上市ꎬ如在国内按照２.２类进行申报ꎬ则与现行注册分类中相关要求不符ꎬ无法按２.２类改良型新药进行审评审批ꎮ２㊀口溶膜的开发及评价关注点２.１㊀处方开发㊀典型的口溶膜处方通常包括:药物活性成分(５％~３０％Ｗ/Ｗ)㊁成膜材料(４０％~５０％Ｗ/Ｗ)㊁增塑剂(０~２０％Ｗ/Ｗ)ꎬ必要时添加表面活性剂(适量)㊁甜味剂(３％~６％Ｗ/Ｗ)㊁唾液刺激剂㊁填充剂㊁香精和色素等[１０]ꎮ国内批准上市的产品处方中ꎬ一般主要包括成膜材料(如羟丙甲纤维素)㊁增塑剂(如甘油㊁聚乙二醇４００)㊁矫味剂(如三氯蔗糖㊁香精)㊁着色剂等ꎮ调研美国食品药品监督管理局(ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＦＤＡ)批准上市的口溶膜处方如表３所示ꎮ其中羟丙甲纤维素㊁羟丙基纤维素为常用的成膜材料ꎬ甘油㊁甘油单油酸酯为常用的增塑剂ꎬ三氯蔗糖㊁香精为常用的矫味剂ꎮ表３㊀ＦＤＡ批准上市的口溶膜产品公开处方信息药品名称及商品名辅料组成奥氮平口溶膜Ｚｕ￣ｐｌｅｎｚ [１１]丁羟甲苯㊁碳酸钙㊁胶体二氧化硅㊁赤四糖醇㊁羟丙甲纤维素㊁甘草酸铵㊁薄荷香精㊁聚氧乙烯㊁碳酸氢钠㊁三氯蔗糖㊁二氧化钛㊁黄原胶氯巴占口溶膜Ｓｙｍ￣ｐａｚａｎ [１２]薄荷香精㊁柠檬酸㊁甘油单油酸酯㊁羟丙基纤维素㊁麦糖醇㊁苦味掩味剂㊁树莓香精㊁聚氧乙烯㊁水㊁磷酸氢二钠㊁三氯蔗糖利鲁唑口溶膜Ｅｘ￣ｓｅｒｖａｎ [１３]ＦＤ＆Ｃ黄＃６㊁果糖㊁甘油㊁甘油单油酸酯㊁羟丙基纤维素㊁蜂蜜香精㊁柠檬香精㊁聚丙烯酸树脂㊁聚氧乙烯㊁多聚糖㊁三氯蔗糖㊁黄原胶㊁木糖醇酮洛芬口溶膜Ｎｅｘ￣ｃｅｄｅ [１４]羟丙基纤维素㊁三氯蔗糖㊁聚乙二醇４００㊁木糖醇㊁麦芽糊精㊁薄荷香精/肉桂香精㊁氢氧化钠㊁安赛蜜㊁磷酸氢二钠㊁ＦＤ＆Ｃ蓝＃１/ＦＤ＆Ｃ红色＃４０㊁白色油墨ꎮ㊀㊀通过以上已上市产品处方的梳理ꎬ可了解口溶膜产品处方的常规组成ꎬ对研发和评价具有一定参考价值ꎮ处方研究中需重点关注成膜材料和增塑剂的选择和用量㊁矫味剂种类和用量对口感的影响等ꎮ成膜材料是药物活性成分的载体ꎬ是口溶膜处方中最重要的成分之一ꎬ一般为亲水聚合物(如羟丙甲基纤维素等)ꎮ成膜材料聚合物的种类和用量影响口溶膜的拉伸强度ꎬ聚合物的分子量影响口溶膜的溶化时限ꎮ增塑剂可提高口溶膜的机械性能ꎬ包括拉伸强度和延伸率ꎬ常见的增塑剂有甘油㊁聚乙二醇(ＰＥＧ４００)等ꎮ增塑剂的选择取决于其与聚合物的相容性和溶剂性质等ꎮ有研究表明ꎬ处方中增塑剂与成膜材料的比例对口溶膜的机械性能(断裂伸长率㊁杨氏模量㊁折叠耐久性)㊁厚度㊁溶出度等关键质量属性产生显著影响[１５]ꎮ表面活性剂一般用于增强口溶膜的溶解度和润湿性ꎬ使药物活性成分更快释放ꎮ甜味剂用于掩盖药物活性成分的难闻气味和苦味ꎮ唾液刺激剂可刺激唾液腺产生唾液ꎬ帮助口溶膜快速分解ꎮ处方开发过程及临床试验期间ꎬ应关注口感指标的收集与评价(尤其活性成分味道难以掩盖的品种)ꎬ并根据需要优化处方ꎮ对于用于儿童人群的口溶膜ꎬ应特别关注辅料种类及用量在应用于儿童时的口感和安全性ꎮ儿童在不良感觉的耐受性方面有别于成人ꎬ口感不佳所导致的不良用药行为风险也相应增高ꎬ因此ꎬ相比于成人用药ꎬ儿童用药口感评价具有更强的临床意义与价值ꎬ也逐渐成为该类药品临床价值综合评价的重要内容[１６]ꎮ由于儿童人群的特殊性ꎬ辅料可能会对正在发育的器官产生不同程度的影响ꎬ且成人与儿童之间㊁不同年龄的儿童之间可能具有不同的暴露量ꎬ导致毒性反应可能不同ꎮ因此ꎬ即使是已常规用于成人药品或在已获批儿童药品中使用的辅料ꎬ仍然需要评估现有资料是否支持在拟定儿童人群中使用ꎮ应结合辅料的已有信息ꎬ并参照相关指南进行儿童药品中辅料的安全性评估ꎮ如果支持该辅料用于拟定的儿童人群的资料不充足ꎬ则需要进一步的安全性试验[１７]ꎮ在处方开发时ꎬ还需关注原料药粒度及晶型的研究ꎬ尤其是难溶性药物ꎮ当药物活性成分在制剂中间体药液中呈混悬状态ꎬ关注原料药粒度分布的控制ꎬ以保证配液药液及成品含量均一性ꎬ以及成品膜表面光滑平整ꎮ建议结合粒度对制剂特性(如性状外观㊁含量均匀性㊁溶出度)㊁生产工艺(如分散均匀性㊁存放稳定性)等的影响ꎬ制定粒径控制策略ꎮ除应对口溶膜的原辅料进行合理控制外ꎬ还建议关注离型膜的材质和型号的选择㊁质控ꎬ评估其对产品产生的影响ꎮ２.２㊀生产工艺及过程控制㊀膜剂的制备工艺主要包括涂膜法㊁热熔挤出法㊁半固体溶剂浇铸法㊁固体分散挤压法和滚圆法等[１８]ꎮ其中涂膜法是目前商业化生产口溶膜较为普遍的方法ꎮ涂膜法首先将成膜材料溶解于水或有机溶剂或两者的混合溶剂中ꎬ形成具有一定黏度的透明状溶液ꎮ当药物活性成分为水溶性时ꎬ应与成膜材料制成具有一定黏度的溶液ꎻ当药物活性成分为水不溶或难溶时ꎬ应将其粉碎并与成膜材料等混合均匀ꎮ再将药物和其他辅料溶解或分散到上述溶液中ꎬ真空脱气ꎬ倒入涂膜机中涂膜ꎬ真空干燥除去水分ꎬ脱模后裁剪成所需规格ꎬ即得ꎮ涂膜法是制备口溶膜常用的方法ꎬ该方法制备工艺简单ꎬ加工成本低ꎬ易于使用[１９]ꎮ工艺开发时应对参照ＩＣＨＱ８[２０]对生产工艺和工艺参数进行全面的筛选研究ꎬ以加强对产品性能和工艺的理解ꎬ建立工艺参数与制剂关键质量属性(如薄膜厚度㊁溶化时限㊁溶出度㊁水分㊁吸湿性㊁含量和含量均匀度㊁机械性能等)之间的关系ꎬ并采取有效的过程控制措施ꎮ在采用涂膜法生产口溶膜时ꎬ影响药品关键质量属性的高风险工艺步骤通常为配液㊁脱泡㊁涂布和干燥ꎮ配液工序建议关注对配料温度㊁加料顺序㊁混合参数的研究和控制ꎮ脱泡工序ꎬ建议考虑胶液中的气泡残留对涂布工艺和产品质量的影响ꎮ涂布和干燥工序ꎬ建议关注风量㊁干燥温度等参数的研究和控制ꎬ尤其当药物活性成分在胶液中呈混悬状态时ꎬ建议重点关注在工艺过程中产品的均一性ꎬ包括胶液放置过程中的均一性㊁涂布过程中胶液的均一性等ꎮ此外关注生产过程中是否会出现离型膜换卷或涂布过程中设备停机等情形ꎬ若存在ꎬ则建议进行风险评估ꎬ并提出相应的处理方式及其合理性依据ꎮ涂膜法制备口溶膜生产过程中的制剂中间产品通常包括胶液㊁涂布干燥后药膜㊁裁切后药膜㊁内包后药膜等ꎮ应根据不同工艺的风险点ꎬ针对性地开展过程控制㊁中间体控制ꎮ其中胶液中间体关注样品的性状㊁气泡㊁黏度㊁含量㊁微生物限度等ꎻ涂布干燥后药膜关注样品的性状㊁片重㊁含量及含量均匀性㊁水分㊁机械性能等ꎻ裁切后和内包后药膜关注样品的尺寸㊁片重差异㊁密封性㊁机械性能等ꎮ在工艺开发过程中ꎬ企业应认真分析生产规模放大对产品质量可能产生的影响ꎬ结合拟定的商业生产规模ꎬ合理选择临床试验用样品批量ꎮ建议商业化样品处方工艺㊁批量与关键临床试验样品保持一致ꎬ不低于１０万片ꎮ２.３㊀口溶膜的质量研究及评价关注点㊀«中国药典»２０２０年版(四部)０１２５膜剂通则中规定[３]ꎬ膜剂外观应完整光洁㊁厚度一致㊁色泽均匀㊁无明显气泡ꎮ多剂量的膜剂ꎬ分格压痕应均匀清晰ꎬ并能按压痕撕开ꎮ除另有规定外ꎬ膜剂应进行重量差异(凡进行含量均匀度检查的膜剂ꎬ一般不再进行重量差异检查)㊁微生物限度(微生物计数法和控制菌检查法及非无菌药品微生物限度标准检查ꎬ应符合规定)的检查ꎮ国家药典委员会发布关于征求«中国药典»丸剂和膜剂通则修订草案公开征求意见[４]中对膜剂在生产与贮藏期间的要求进行修订ꎬ增加了口感㊁口腔黏膜刺激性㊁水分㊁机械性能㊁微生物限度㊁溶出度㊁含量均匀度及残留溶剂方面的要求ꎮ在口溶膜定义中还指出ꎬ口溶膜应进行溶化时限检查ꎬ对于难溶性原料药物制成的口溶膜ꎬ还应进行溶出度检查ꎮ«美国药典»膜剂通则中指出ꎬ薄膜必须足够坚固ꎬ在生产和包装过程中保持其完整性ꎬ保障患者使用ꎮ由于膜剂溶解迅速ꎬ味道和口感是重要的考虑因素ꎮ«欧洲药典»口腔分散膜通则中指出ꎬ在生产口腔分散膜时ꎬ应采取措施确保其具有适当的机械强度ꎬ以免被损坏ꎮ除非另有理由或授权ꎬ否则应进行合理的试验以证明活性物质的适当释放ꎮ综上ꎬ除常规质量控制项目外ꎬ根据膜剂的特点及关键质量属性ꎬ建议重点关注评价口溶膜的水分㊁口感㊁溶化时限㊁溶出度以及机械性能ꎮ水分:口溶膜中应含有适量的水分ꎬ以保障口溶膜具有适宜的机械性能ꎬ以免包装㊁运输过程中发生磨损或破碎ꎮ口感:口溶膜应口感良好ꎬ为了满足依从性需要ꎬ建议在临床研究过程中关注给药方式(口腔放置位置㊁溶化时限等)㊁黏膜黏附性和刺激性㊁口腔局部不良反应㊁口感评价等[４]ꎮ溶化时限:现行«中国药典»膜剂通则项下并未规定溶化时限检查相关要求ꎬ但溶化时限是口溶膜产品药学质量研究及控制中需关注的重要质量指标之一ꎮ审评工作中发现ꎬ部分药品生产企业参考口崩片的检查方法和限度拟定口溶膜产品的相关方法和限度ꎮ如采用９００ｍＬ水作为介质ꎬ与口溶膜药物在口腔内的实际使用环境有较大差异ꎮ因此建议模拟口溶膜使用方法及口腔环境ꎬ建立可行的溶化时限检查方法(少量溶剂)ꎬ结合临床试验中在受试者口腔中的溶化时限及相关性考察ꎬ为方法及限度提供合理性依据ꎮ溶出度:口溶膜需要快速释放药物ꎬ以确保活性药物成分在服用后可被吸收ꎮ在口溶膜开发的初期风险评估中ꎬ溶出度通常是高风险质量属性ꎬ应重点关注ꎮ在开展口溶膜溶出度方法开发时ꎬ建议考虑口溶膜膜片质轻易漂浮等制剂特点ꎬ关注溶出装置㊁溶出试验参数㊁取样时间点等选择的合理性ꎬ建立合适的㊁具有一定区分能力的溶出度方法ꎮ证明溶出方法区分能力时ꎬ可制备关键物料属性㊁关键处方组成㊁关键工艺参数发生变化(例如ꎬ参数在设定值ʃ１０％ʃ２０％的变化)的样品ꎬ提供不同样品溶出曲线对比数据[２１]ꎮ对于难溶性药物制备的口溶膜ꎬ溶出方法建议对不同粒径的处方具有一定的区分能力[２２]ꎮ机械性能:口溶膜产品机械性能的研究不容忽视ꎬ机械性能在口溶膜药物的操作性㊁给药便利性和稳定性方面均有重要影响[１１]ꎮ建议根据口溶膜的临床使用场景和特点ꎬ关注产品商业包装和运输装载方式ꎬ进行模拟装载㊁运输㊁随身携带(可能涉及跌落㊁撞击㊁皱褶等情况)研究ꎬ注意对可能产生的膜片碎裂等情况进行考察ꎮ口溶膜的机械性能的评价指标可参考但不限于[１０]:①抗拉强度(ｔｅｎｓｉｌｅｓｔｒｅｎｇｔｈ):是薄膜样品在某一点断裂时施加的最大应力ꎬ计算方式为用断裂时施加的力除以薄膜的横截面积ꎻ②伸长率(ｐｅｒｃｅｎｔｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ):当施加拉力时ꎬ薄膜样品会拉伸产生形变ꎮ伸长率为薄膜伸长量占原来长度的百分率ꎮ薄膜伸长率一般随增塑剂含量的增加而增加ꎻ③抗撕裂性(ｔｅａｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ):撕裂薄膜所需的最大力ꎬ记录为抗撕裂值(单位为牛顿或磅)ꎻ④杨氏模量(ｙｏｕｎｇᶄｓｍｏｄｕｌｕｓ):杨氏模量或弹性模量是衡量薄膜刚度的参数ꎮ表示为弹性变形区域的应力与应变之比ꎻ⑤耐折度(ｆｏｌｄｉｎｇｅｎｄｕｒ￣ａｎｃｅ):耐折度是通过将薄膜在同一位置反复折叠直至薄膜破裂来确定的ꎬ薄膜折叠不断裂的次数计为耐折度值ꎮ耐折度可用于模拟临床实际使用㊁运输㊁贮藏过程对薄膜性能的影响ꎮ建议结合口溶膜生产工艺过程控制㊁稳定性过程中的机械性能研究结果ꎬ合理拟定可接受标准ꎬ并考虑是否订入质量标准ꎮ３㊀结语与展望化学药品注册分类中２类为境内外均未上市的改良型新药ꎬ具体是指在已知活性成分的基础上ꎬ对其结构㊁剂型㊁处方工艺㊁给药途径㊁适应证等进行优化ꎬ且具有明显临床优势的药品ꎮ口溶膜具有剂量准确㊁携带方便㊁患者依从性良好等特点ꎬ在部分疾病及适应证人群治疗中ꎬ口溶膜能很好解决其他剂型所带来的不便ꎬ提高患者用药依从性ꎮ需要注意的是ꎬ并不是所有药物都适合开发成为口溶膜ꎮ企业在立项开发时应全面评估适应证和剂型特点ꎬ充分调研产品国内外上市情况ꎬ充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分ꎬ合理选择申报策略和路径ꎮ本文还重点探讨了口溶膜产品开发过程中的关注点和相关评价考虑ꎮ在口溶膜处方工艺开发时ꎬ应根据产品特点ꎬ关注影响药品剂量准确性㊁药物快速释放㊁良好的口感㊁满足使用需求的机械强度等相关因素的评估和研究ꎮ在口溶膜质量控制中ꎬ根据剂型特点注意水分㊁口感㊁溶化时限㊁溶出度㊁机械性能的研究ꎬ尤其应关注溶化时限方法合理性以及溶出度方法具有一定的区分能力ꎮ希望上述对口溶膜产品开发立项建议㊁处方工艺开发㊁质量研究和控制等方面的探讨ꎬ能够指导现阶段对此类产品的开发和评价ꎬ助力有临床需求的㊁高质量的口溶膜类新药的获批上市ꎮ参考文献:[１]㊀国家药品监督管理局.化学药品注册分类改革工作方案的公告[ＥＢ/ＯＬ].(２０１６－０３－０９)[２０２３－９－２７].ｈｔ￣ｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｍｐａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｘｘｇｋ/ｇｇｔｇ/ｙｐｇｇｔｇ/ｙｐｑｔｇｇｔｇ/２０１６０３０９１５１８０１７０６.ｈｔｍｌ.[２]国家药品监督管理局.化学药品注册分类及申报资料要求的通告[ＥＢ/ＯＬ].(２０２０－０６－３０)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｍｐａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｘｘｇｋ/ｇｇｔｇ/ｙｐｇｇｔｇ/ｙｐｑｔｇｇｔｇ/２０２００６３０１８０３０１５２５.ｈｔｍｌ.[３]国家药典委员会.中华人民共和国药典２０２０年版(四部)[Ｓ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０２０.[４]国家药典委员会.征求«中国药典»丸剂和膜剂通则修订草案意见[ＥＢ/ＯＬ].(２０２３－０３－１４)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｈｐ.ｏｒｇ.ｃｎ/＃/ｂｕｓｉｎｅｓｓ/ｓｔａｎｄａｒｄ. [５]ＫＡＵＲＭꎬＲＡＮＡＡＣꎬＳＥＴＨＮ.ＦａｓｔＤｉｓｓｏｌｖｉｎｇＯｒａｌＦｉｌｍ:ＡＮｏｖｅｌａｎｄＩｎｎｏｖａｔｉｖｅＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍＲｅｓＡｌｌｉｅｄＳｃｉꎬ２０１３ꎬ２(１):１４－２４. [６]ＦＤＡ.ＦＤＡ－ＡｐｐｒｏｖｅｄＤｒｕｇｓ[ＤＢ/ＯＬ].(２０２３－９－２７)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｓｃｒｉｐｔｓ/ｃｄｅｒ/ｄａｆ/. [７]ＥＭＡ.Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ[ＤＢ/ＯＬ].(２０２３－９－２７)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｅｍａ.ｅｕｒｏｐａ.ｅｕ/ｅｎ/ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ.[８]ＰＤＭＡ.ＭｅｄｉｃａｌＣｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＳｅａｒｃｈ[ＤＢ/ＯＬ].(２０２３－９－２７)[２０２３－９－２７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｐｍｄａ.ｇｏ.ｊｐ/ＰｍｄａＳｅａｒｃｈ/ｉｙａｋｕＳｅａｒｃｈ/.(下转第３１２页)。
化学药品技术审评要求王亚敏国家食品药品监督管理局药品审评中心201012海口
为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨，国 家食品药品监督管理局在研究ICH通用技术文件（简称CTD）的基础 上，结合我国药物研发的实际情况，组织制定了《化学药品CTD格式
申报资料撰写要求》，现予以发布，并将有关事宜通知如下： 一、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类
化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导 原则 合成多肽药物药学研究技术指导原则 化学药物制剂研究技术指导原则 化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则
9
SFDA 发布的技术指导原则和技术要求
吸入制剂质量控制研究技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 《手性药物质量控制研究技术指导原则》 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导 原则 化学药物稳定性研究技术指导原则
❖临床药理学方面的指导原则 15项
❖临床研究进程中相关的指导原则 20项
❖不同治疗领域的指导原则
44项
❖审评质量管理规范
2项
药品审评质量管理规范
❖管理程序
3项
15
16
CDE 技术审评要求
❖药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要 求（一） ❖关于新法规品种临床期间修改处方工艺的几 点建议 ❖关于“过渡期集中审评”化学药品不批准品 种再申报的几点建议 ❖ 抗生素类药物杂质控制研究的技术要求 ❖ 化药集中审评品种案例（一）（二） ❖ 缓控释制剂定义及命名（一）（二） ❖ 关于药学对比研究的几点要求
10
SFDA 发布的技术指导原则和技术要求
化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指 导原则 化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研 究技术指导原则
制剂处方及工艺
❖ 后国产制剂→普通胃溶型制剂，临床疗效有 明显提高。
局部用药局部起效
常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机 醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、 角质保湿剂、萜烯类等 。
❖ 其中不良反应表现为溶血性贫血的有11 例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。
❖ 2004年11月14日, 药审中心组织召开了“利 巴韦林专题讨论会”。
❖ 会议回顾、分析了利巴韦林在国内不同临床专 业使用的历史和现实情况，会议对利巴韦林的安 全性问题进行了深入的探讨。会议研究并讨论了 对利巴韦林产品的处理建议 。
重点关注：
1.剂型的选择要有依据 2.辅料的筛选要优化 3.处方的研究考察要全面
1. 剂型的选择要有依据
主要考虑因素： (1) 药物的理化性质、稳定性和生物学性 质 (2) 临床治疗的需要 (3) 临床用药的安全性、顺应性 (4) 工业化生产的可行性
❖《化学药品技术标准》规定 ---
❖ 制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研 究基本技术指导原则》的基本要求 选择剂型时应综合考虑: -----药物的理化性质、稳定性和生物学特 性 ----- 临床治疗的需要 ----- 临床用药的顺应性
实例2：盐酸多巴胺 葡萄糖注射液
HO
NH2
HO
, HCl
分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生 缩合反应；
大输液的高温灭菌可加速缩合反应, 生产过程中为 降低有关物质的含量，采取降低灭菌条件则可能带 来安全性隐患。
实例3：阿法骨化醇 口服溶液剂
化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析
➢
制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不
同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂
型质量要求的样品;
➢
为保证临床受试者的安全与临床样品的质量,按照法规的要求,临床研
究用样品应在符合GMP要求的车间生产。
239
❖ 质量控制
❖
➢
➢
➢
在此阶段的质量研究一般可采用“通用”的方法, 按照
➢ 减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒
➢ 脂质载体(SEDDS, 微乳剂等)
➢ 固体分散剂/溶液 (加入增溶剂，如分散片、颗粒剂等)
情况 C: 有限的口服生物利用度 (通过消化道分解、快速消除等)
需要采用特殊方法，如：前体药物, 改进释放速率的剂型等
227
研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)
剂型的选择---非胃肠道给药剂型
杂质要进行定性和定量研究,测定的方法要进行探
索、确定和验证;
---杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究
结果并结合制备工艺放大的研究结果综合考虑才
能确定。
234
(四) 稳定性
面对一个全新的药物其稳定性如何,光、温度和
湿度对其的影响程度如何均未知,需要进行深入的
研究,逐渐认识和了解;
根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料,确
有机溶剂、重金属等)进行有效地控制;
➢
重要的起始原料和中间体质量要有保证（合成工艺、结构
和构型、含量和杂质等) ;
➢
需制备充足的原料药和制剂,以供药理毒理和Ⅰ期临床的
研究;
➢
采用适宜的方法进行结构测试、分析Fra bibliotek解析，可推断或验
证目标化合物的结构（包括构型）
制剂(含注射剂)处方工艺变更研究
21
2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重 量计算，±10%(w/w) 释药控制性辅料：以原处方中释药控制性辅料 总量计算，±10%(w/w)。对于治疗窗窄的药物， ±5%(w/w)。 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着 色剂中的一种或多种组分。 例：片芯 药物A 10mg 10mg 微晶纤维素 60mg 65mg(5mg,5%） 辅料 25mg 25mg 包衣 乙基纤维素 5mg 6mg (1mg,20%） 100mg
25
辅料用量II类变更研究工作的重点
药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致 变更前后药物释放行为(半固体制剂) 口服固体制剂 变更前后溶出/释放行为相似性 药品生产和质量控制的一项重要内容，保证 批间产品质量一致性 比较变更前后产品相似性或差异程度的重要 方法。
14
■ 研究用样品的考虑
研究验证应采用中试以上规模的样品 发生在产品获准上市后的生产阶段 变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释 放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品 和变更后1~3批样品进行
15
制剂处方变更
变更辅料用量 变更辅料种类 变更辅料来源、型号或级别
对产品质量、安全性、有效性的影响
10
小容量注射剂 应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注 射剂。 如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且 为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产 工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。 对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌 的品种，建议修改为终端灭菌工艺；对确实无法采 用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。
6
② 辅料的性质 辅料是否可能影响产品在胃肠道排空,或体内的 吸收，如表面活性剂 关注辅料性质（HPMC K4M —— HPMC E4M）
制剂处方及工艺研究资料撰写基本要求讲课稿北京申报资料
1 2 3 1 2 3 1 2 3 233.0 202.3 162.9 77.7 67.4 54.3 23.4 B1
1 2 3 2 3 1 3 1 2 260.0 228.8 125.9 86.7 76.3 42 44.7 C1
制剂处方及工艺研究资料撰写基本要 求讲课稿北京申报资料
45min溶出百分率 （％）
d. 要关注可能发生的不安全因素
实例： 静脉注射剂中用PVP作增溶、稳定剂； 大输液中用甘露醇、木糖醇等作等渗调节剂； 外用制剂中采用高浓度促透剂和溶剂的问题；
制剂处方及工艺研究资料撰写基本要 求讲课稿北京申报资料
（3）辅料的来源要规范
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第二章 药用辅料的标准 第六条 国家药用辅料标准，是指国家为 保证药用辅料质量所制定的质量指标、检验方 法以及生产工艺等技术要求，包括国家食品药 品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》 和其他药用辅料标准。
制剂处方及工艺研究资料撰写基本要 求讲课稿北京申报资料
第七条 国家药用辅料标准由国家食品药 品监督管理局组织国家药典委员会制定和修订， 由国家食品药品监督管理局颁布实施。
70.1 51.8 12.4 78.4 29.0 94.2 84.5 98.6 95.7
原辅料的考察
原/辅料的理化性质 原料药的生物学性质 原/辅料的相容性 辅料用量确定原则
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辅料是主药外一切物料的总称，是药物制 剂的重要组成部分。
在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、 增溶、助溶、缓控释等重要的功能。
第四条 国家食品药品监督管理局对药用辅 料实行分级注册、分类管理制度。
新的药用辅料、进口药用辅料由国家食品 药品监督管理局批准注册。
药物制剂处方工艺研究--上传课件
如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环， 造成不必要的不良反应。
剂型选择合理性和必要性
一、考虑因素
临床治疗的需要
需快速起效的药物可考虑注射剂; 如口服药物已可满足临床需要，除特殊需要外，不
过程 检测
终产品 控制
中间体 控制
CTD格式申报资料组成（药学--制剂部分）
3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发
3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.1 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性
注射剂的安全性
• 生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有 效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）
甲氨喋呤事件：2007年7月至8月之间国家药品不良反应监测中心陆 续收到广西、上海、北京、河南等地医院使用上海华联制药厂药品后 陆续发生不良反应，涉及该厂两种注射剂（甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞 苷），经卫生部国家食品药品监督管理局对该厂生产的两种引起不良 反应的注射剂进行调查，发现原因是在生产过程中操作人员将长春新 碱尾液混入两种注射剂中导致药品被污染，引起上百名白血病患者下 肢伤残。
注射剂质量研究、标准制定及稳定性研究 3 的基本技术要求；
注射剂处方及工艺研究的基本技术要求
原辅料的考察
处方设计
处方筛选和优化
处方调整与确定
原料药质量控制
创新性药物
(完整word版)药剂学处方分析
处方剖析及工艺设计1.盐酸肾上腺素注射液（剖析处方）[ 处方 ]肾上腺素1g主药依地酸二钠金属离子络合剂1mol/L 盐酸适当pH调理剂氯化钠8g等渗调理剂焦亚硫酸钠1g抗氧剂注射用水加至 1000ml溶剂制法：将氯化钠、焦亚硫酸钠、依地酸二钠溶于通二氧化碳或氮气饱和的适当注射用水中。
另取少许注射用水用二氧化碳或氮气饱和，加盐酸搅匀后，加肾上腺素搅拌使完整溶解。
将两液归并，以水用二氧化碳或氮气饱和的注射用水加至全量。
用盐酸（1mol/L ）或氢氧化钠（ 1mol/L ）调整 pH 值至。
在二氧化碳或氮气流下过滤，分装于安瓿中，安瓿空间填补二氧化碳或氮气，封口。
以100℃流通蒸汽灭菌15 分钟即得。
2.布洛芬片剂：（每片）[ 处方 ]布洛芬乳糖PVP乙醇 (70%)低代替羟丙甲纤维素硬脂酸镁制法：将布洛芬、乳糖、低代替羟丙甲纤维素混淆平均，另将PVP溶解于适当乙醇中作粘合剂，将该粘合剂与前述混淆物搅拌平均制备软材，过筛，制颗粒，干燥，整粒，将硬脂酸镁加入干颗粒中，混淆平均后，压片，即得。
3.指出以下处方制成的制品属于什么种类的软膏基质，剖析处方中各组分的作用，设计一种制备方法。
处方：①单硬脂酸甘油酯120g油相②硬脂酸200g油相，与三乙醇胺反响生成三乙醇胺硬脂酸皂，做乳化剂③白凡士林200g油相④液体白腊250g油相⑤甘油100g保湿剂，水相⑥十二烷基硫酸钠1g乳化剂⑦三乙醇胺5g与硬脂酸反响生成三乙醇胺硬脂酸皂，做乳化剂⑧羟苯乙酯防腐剂⑨蒸馏水加至2000g水相制法：将①②③④混淆后，加热至80℃，另将⑤⑥⑦⑧⑨混淆后，加热至80℃，将以上两种混淆液在80℃左右混淆，搅拌平均后，冷却至室温，即得。
4、处方剖析：复方乙酰水杨酸片（1000 片）的制备处方乙酰水杨酸268g对乙酰氨基酚 136g咖啡因淀粉266g淀粉浆 (17%)滑石粉15g轻质液状白腊制法：①将对乙酰氨基酚、咖啡因与约1/3 淀粉混匀，制软材，制粒，干燥，整粒；②将晶型乙酰水杨酸与上述颗粒混淆，加入节余的淀粉（预干燥），混匀；③将吸附有液状石蜡的滑石粉与上述混淆物混匀，过12 目筛，压片即得。
处方分析与工艺制备
处方分析与工艺制备1. VB2 注射液（riboflavin injection）本品为维生素类药，参与体内生物氧化作用，用于预防和治疗口角炎、舌炎、结膜炎、脂溢性皮炎等维生素B2 缺乏症。
【处方】维生素B2（主药）2.575g烟酰胺（助溶剂）77.25g乌拉坦（局麻剂）38.625g苯甲醇（抑菌剂）7.5ml注射用水加至1000ml【制备】将维生素B2 先用少量注射用水调匀待用，再将烟酰胺、乌拉坦溶于适量注射用水中，加入活性炭0.1g，搅拌均匀后放置15min，粗滤脱碳，加注射用水至约900ml，水浴上加热至80-90℃，慢慢加入已用注射用水调好的维生素B2，保温20-30min，完全溶解后冷却至室温。
加入苯甲醇，用0.1N 的HCl 调节pH 至5.5-6.0，调整体积至1000ml，然后在10℃以下放置8h，过滤至澄明、灌封，100℃流通蒸汽灭菌15min 即可。
【处方与制备工艺分析】①维生素B2 在水中溶解度小，0.5%的浓度已为过饱和溶液，所以必须加入大量的烟酰胺作为助溶剂。
此外还可用水杨酸钠、苯甲酸钠、硼酸等作为助溶剂。
还有10%的PEG600 以及10%的甘露醇也能增加维生素B2 的溶解度。
②维生素B2 水溶液对光极不稳定，在酸性或碱性溶液中都易变成酸性或碱性感光黄素。
所以在制造本品时，应严格避光操作，产品也需避光保存。
酰脲和水杨酸钠能防止维生素B2 的水解和光解作用。
本品还可制成长效混悬注射剂，如加2%的单硬脂酸铝制成的维生素B2 混悬注射剂，一次注射150mg，能维持疗效45 天，而注射同剂量的水性注射剂只能维持药效4-5 天。
2. 柴胡注射液（bupleuri injection）本品为柴胡挥发油的灭菌溶液，用于流行性感冒的解热止痛。
【处方】北柴胡（主药）1000g氯化钠（等渗调节剂）8.5g聚山梨酯-80（增溶剂）10ml注射用水加至1000ml【制备】取柴胡（饮片或粗粉）1000g 加10 倍量的水，加热回流6h 后蒸馏，收集初蒸馏液6000ml 后，重蒸馏至1000ml。
药用辅料案例分析
液体制剂例1：鱼肝油乳处方：鱼肝油 500g阿拉伯胶 125g西黄蓍胶 7g挥发杏仁油 1g糖精钠 0.1g氯仿 2ml纯化水至1000ml处方解析：〔1〕该乳剂为口服制剂，鱼肝油为油相。
〔2〕乳剂的组成必须有油相、水相和乳化剂，由此断定纯化水为水相，阿拉伯胶、西黄蓍胶作乳化剂。
〔3〕口服制剂，需考虑患者服用的口感，故参加了挥发杏仁油、糖精钠做矫味剂。
〔4〕含水的液体制剂，在贮存过程中可能易被微生物污染，故参加氯仿作防腐剂。
例2：炉甘石洗剂处方：炉甘石15g氧化锌 5g甘油5g苯酚适量羧甲基纤维素钠1g纯化水加至100ml处方解析：〔1〕该乳剂为外用的混悬剂，炉甘石、氧化锌为主药，具有收敛和保护皮肤的作用。
〔2〕混悬剂的组成必须有难溶性药物、分散介质和助悬剂等稳定剂，由此断定纯化水为分散介质，甘油为低分子助悬剂，羧甲基纤维素钠为高分子助悬剂。
〔3〕含水的液体制剂，在贮存过程中可能易被微生物污染，故参加苯酚作防腐剂。
例3：胃蛋白酶合剂处方：胃蛋白酶〔1:3000〕20g稀盐酸 20ml单糖浆100ml橙皮酊 20ml5%羟苯乙酯醇液10ml纯化水至1000ml处方解析：〔1〕该制剂为口服制剂，胃蛋白酶为主药。
〔2〕纯化水为水分散介质。
〔3〕胃蛋白酶在酸性环境中稳定性好，药效好，故参加稀盐酸调节酸性pH环境。
〔4〕口服制剂，需考虑患者服用的口感，故参加了单糖浆、橙皮酊做矫味剂。
〔5〕含水的液体制剂，在贮存过程中可能易被微生物污染，故参加了羟苯乙酯醇液作防腐剂。
例4：氯霉素注射液处方：氯霉素 131.25g丙二醇 881.5g亚硫酸氢钠 1.Og注射用水至1000ml处方解析：〔1〕该剂型为注射剂，氯霉素为主药，注射用水为溶剂。
〔2〕氯霉素水中溶解度低，为配制成溶液，必须提高其溶解度，故参加丙二醇与注射用水形成混合溶剂。
〔3〕亚硫酸氢钠是典型的抗氧剂。
例5：醋酸曲安奈德注射剂处方：醋酸曲安奈德微晶10%吐温802g海藻酸钠5g盐酸利多卡因5g注射用水至1000ml 处方解析：〔1〕该剂型为注射剂，醋酸曲安奈德为微晶状态，不溶于水，故可判断该注射剂为混悬型注射剂。