肠道微生态与肝脏疾病

合集下载

肠-肝轴：肠道微生物稳态与肝细胞癌

肠-肝轴：肠道微生物稳态与肝细胞癌周荃a，b，蔡春琳b，李金强a长沙市第一医院 a.感染科；b.医院感染管理科，长沙 410000通信作者：蔡春琳，*****************（ORCID： 0000-0001-6550-4187）；李金强，*****************（ORCID：0000-0001-9913-1622）摘要：肠道微生物群在维持肝脏代谢稳态中扮演重要角色，其通过参与胆汁酸代谢影响肝细胞癌的发生发展。

“肠-肝轴”在肝脏疾病发病机制中占据举足轻重的地位，通过纠正肠道生态失衡以恢复正常胆汁酸水平，可能是阻止肝细胞癌进展的有效方法之一。

本文总结了胆汁酸受体影响肝细胞癌的相关机制以及最新治疗靶点，旨在为早期防治肝癌提供参考依据。

关键词：癌，肝细胞；胃肠道微生物组；胆汁酸类和盐类基金项目：湖南省卫生健康委科研计划项目（20200163， 202103081037）Gut-liver axis： Intestinal microbial homeostasis and hepatocellular carcinomaZHOU Quan a，b，CAI Chunlin b，LI Jinqiang a. （a. Department of Infectious Diseases，b. Department of Hospital Infection Management， The First Hospital of Changsha， Changsha 410000， China）Corresponding authors： CAI Chunlin，*****************（ORCID： 0000-0001-6550-4187）； LI Jinqiang， leejy2020@163. com （ORCID： 0000-0001-9913-1622）Abstract：Intestinal microbiota plays an important role in maintaining liver metabolic homeostasis and affects the development and progression of hepatocellular carcinoma by participating in bile acid metabolism. Gut-liver axis plays an important role in the pathogenesis of liver diseases， and it might be one of the effective methods to prevent the progression of hepatocellular carcinoma by correcting intestinal ecological imbalance to restore normal bile acid level. This article summarizes the mechanism of bile acid receptor affecting hepatocellular carcinoma and the latest therapeutic targets， in order to provide a reference for the early prevention and treatment of hepatocellular carcinoma.Key words：Carcinoma， Hepatocellular； Gastrointestinal Microbiome； Bile Acids and SaltsResearch funding：Scientific Research Program of Hunan Provincial Health Commission （20200163， 202103081037）肝细胞癌（HCC）由肝细胞异常转化引起，是临床最常见的肝恶性肿瘤，在原发性肝癌中占比达70%～90%［1］，是全球第六大最常见癌症和第四大癌症死亡原因，2018年有超过84万例新发病例，超过78万人死亡［2］。

非酒精性脂肪性肝病与肠道微生态的研究进展

ＩＬ．６）和纤溶酶原激活抑制因子（ＰＡＩ１）【９Ｈｅｎａｏ．的释放，即以病原体相关分子模式（ＰａｔｈｏｇｅｎＡｓｓｏｃｉａｔｅｄ６（
ｊｉａ等研究表明，炎性体基因缺失与肠道微生物组态的ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰａｔｔｅｒｎｓ，ＰＡＭＰｓ）进入血液循环。肠道微生物占Ｍｅ
统之间的相互作用在肝脏疾病的发生发展中起着重要的具有至关重要的作用。作用，近年来这一观念重新引起学者们的兴趣。肠道菌１．２非酒精性脂肪性肝病与肠道菌群不论在成人还是儿童
１肠肝轴在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用
肠道功能与肝脏疾病之间有密切的关系，肠道菌群的１．２．１肠道微生物与能量代谢Ｂａｃｋｈｅｄ等［的一系列实验证实改变在ＮＡＦＬＤ的发病中起着重要的作用…。要想更好的理肠道微生物参与从食物中获取能量、脂肪沉积等过程，这解肠肝轴，必须先了解肠道微生态。在过去的几十年里，研究者采用１６Ｓ核糖体ＲＮＡ分子技术研究，发现肠道菌群由说明微生物在代谢性疾病中可能发挥一定作用。将正常小鼠盲肠中提取的微生物给予无菌小鼠２周后发现无菌小４＇５】。
１．２．２高脂饮食与肠道微生态一项来自比利时的研究证
肠道屏障功能障碍包括肠道微生态、肠上皮细胞、免实高脂饮食可以改变肠道菌群的组成。饲喂高脂肪饮食与疫系统的损害，这三者均在ＮＡＦＬＤ的发生发展中起着重要标准高碳水化合物的小鼠相比肠道内双歧杆菌的水平和直

科研CellMetabolism：肠道微生物来源的标志物可用于肝硬化的诊断

科研CellMetabolism：肠道微生物来源的标志物可用于肝硬化的诊断编译：莫沉，编辑：小菌菌、江舜尧。

原创微文，欢迎转发转载。

导读研究表明，肠道菌群失调与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfatty liver disease, NAFLD)进展为晚期纤维化和肝硬化密切相关。

为了进一步确定上述关联在临床上的诊断能力，研究比较了163名来自对照和患病家庭成员的粪便微生物组，包括非NAFLD患者、NAFLD合并肝硬化患者及其一级亲属。

通过对宏基因组和非靶向代谢组使用随机森林机器学习算法和差异丰度分析，确定了用于检测肝硬化有效的独立的宏基因组和代谢组标志物(诊断准确率[AUC]: 0.91)。

结合年龄和血清蛋白水平的宏基因组特征，可准确区分在生理上和遗传上不同的队列中的肝硬化。

血清天冬氨酸氨基转移酶水平在肝硬化患者中升高，使得肝硬化与早期纤维化的区分成为可能。

上述发现表明，肠道微生物中的核心物种可能作为肝硬化的一种具有普适性的无创式诊断标准。

该研究对在高危个体中对晚期纤维化或肝硬化进行基于粪便的诊断测试奠定了基础，这对目前该领域来说是一个重要的进步，因为由于血清标记物的准确性有限以及磁共振成像等影像学技术的可获得性和检测成本的限制，使得肝硬化的早期诊断仍然面临挑战性。

快速、廉价的方法对于肝硬化患者的诊断十分重要。

该研究发现的这种通用的肠道微生物组衍生的标志物，可以准确地识别肝硬化，这对改善疾病诊断具有巨大的潜力，特别是在医疗资源有限的情况下。

此外，对致病和有益肠道微生物种类的进一步筛查和鉴定也有助于开发针对NAFLD的新的治疗策略。

论文ID原名：A Universal Gut-Microbiome-Derived Signature Predicts Cirrhosis译名：肠道微生物来源的标志物预测肝硬化期刊：Cell Metabolism影响因子：21.567发表时间：2020.6通讯作者：Ronald M. Evans, Rohit Loomba通讯作者单位：加州大学圣地亚哥分校医学系，索尔克生物研究所实验设计这项研究中，研究人员纳入了163个来自健康和NAFLD肝硬化患者及其家庭成员的粪便样本来筛查出能指示肝脏疾病的微生物相关的标志物，分别采用MetaPhlAn2宏基因组分析和HUMAnN2代谢网络分析对粪便样本进测序，来确定微生物群落组成及代谢途径丰度的变化。

肠道菌群失调与肝衰竭的关系及中医治疗研究进展

（总）广西中医药2019年8月第42卷第4期肠道菌群失调与肝衰竭的关系及中医治疗研究进展刘茵（广西中医药大学第一附属医院，广西南宁530023）关键词肠道菌群；肝衰竭；中医药；综述中图分类号：R575.3文献标识码：A文章编号：1003-0719（2019）04-0076-03基金项目：国家自然科学基金项目（编号：81560752）作者简介：刘茵（1978—），女，回族，医学硕士，副主任医师，主要从事肝病的中医药诊治研究肝衰竭发病机制复杂，至今仍未完全阐明，但以肠道来源内毒素（LPS ）激活Kupffer 细胞（KC ）为特征的肠源性内毒素血症（IETM ）则早为学术界所认可［1］。

肠道屏障损伤是造成细菌移位（BT ）及继发性IETM 的关键促使因素，而肠道菌群紊乱又与肠道屏障损伤关系密切。

肠道是人体最大的消化器官和排泄器官，寄生着100万亿个以上的细菌，这些肠道菌群构成了肠道微生态系统［2］。

每个人的肠道中至少有4×1013个定殖的微生物细胞，超过1000万个微生物基因［3-5］。

肠道中的共生或原生细菌在疾病的发生中具有重要作用，肠道微生物群系由微生物及其遗传物质构成［6］。

肠道和肝脏通过门静脉与体循环进行紧密的双向连接通信。

肝脏将胆汁酸和许多生物活性介质释放到胆道和体循环中与肠通信。

在肠道中，宿主和微生物对内源性及外源性的生物学代谢底物进行代谢加工，其产物通过门静脉转移到肝脏并影响肝功能［7］。

肝损伤可能由各种原因引起，包括病毒感染，毒性损伤及代谢疾病等。

肠道微生物群的变化可能诱发或加重肝损伤［8］。

这些微生物可能在肝病发病机制中发挥重要作用，现在人们普遍认为，肝损伤是由特殊分子和宿主免疫系统通过库普弗细胞介导的肝脏炎症之间广泛相互作用的结果，这些特殊分子包括乙醛、LPS 等。

1中医学对肝病与肠道关系的认识中医对肝病的认识与研究有着系统的理论基础和大量文献，不仅仅局限于见“肝病”而治肝。

肝移植与肠道微生态

合理使用抗菌药物
减少不必要的抗菌药物使用，黏膜修复和肠道菌群生长。
益生菌和益生元的使用
补充益生菌和益生元有助于恢复肠道菌群的平衡。
免疫调节治疗
在医生的指导下进行免疫调节治疗，以减轻免疫抑制剂的副作用。
04 肠道微生态在肝移植中的研究进展
需要进一步深入研究肠道微生态与肝移植之间的关系，包括微生物组成、代谢产物、免疫
调节等方面的研究。
需要探索肠道微生态失衡的原因和机制，为预防和治疗
提供理论依据。
需要加强临床研究，验证肠道微生态干预措施在肝移植中的
疗效和安全性。
肠道微生态在肝移植中的临床应用前景
通过调节肠道微生态，可能有助于改善肝移植患者的预后和生活
肠道微生态对维持人体健康起着重要作用，包括维持肠道屏障功能、促进营养物质吸收、调节免疫反应等。
肠道微生态对肝移植的影响
肠道微生态在肝移植过程中起着重要作用。在肝移植后，肠道微生态的改变可能影响免疫反应和感染风险，进而影响移植肝脏的功能和患者的生存率。
肠道微生态失衡可能导致肠道通透性增加，使细菌和内毒素进入血液，引发全身性感染和炎症反应。这可能对移植肝脏造成损害，影响患者的预后。
未来研究需要进一步探讨肠道微生态与肝移植之间的相互作用机制，为临床治疗提供更多有效手段。
对未来研究的建议和展望
01
深入研究肠道微生态与免疫系统的相互作用机制，以揭示其在肝移植中的具体作用。
02
探索通过调节肠道微生态来改善肝移植后免疫反应和肝功能恢复的有效方法。
03
开展临床试验，验证肠道微生态调节在预防肝移植后感染和排斥反应中的效果。
肠道微生态与肝移植后的免疫反应
肠道微生态对肝移植后的免疫反应具有重要影响。肠道微生物群可以调节 T淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫细胞的功能，影响移植排斥反应的发生和发展。

人体肠道微生态生命早期微生物对健康的意义

（11）、2015年，Dachuan Zhang等研究表明，肠道菌群通过TLR及MyD88信号通路介导中性粒细胞的衰老；如果清除肠道菌群会导致循环中的衰老中性粒细胞显着减少，并增加了炎症相关的器官损伤

（12）、2014年，Manon DSchulz等在K-ras小鼠身上证明，高脂饮食可以促进小肠肿瘤发生且与肥胖无关。（13）、2014年，Nan Qin等构建了肝硬化患者肠道菌群基因组，找到了66个代表细菌物种的MGS，其中28个在患者组中富集，38个在健康组中富集，并根据各基因标记物定义了肝硬化病人区别指数
5 抗肿瘤作用

双歧杆菌是肠道菌群中的主力军，具有显着的抗癌作用，能够直接或间接清除致癌物质，使致癌物质失活: 抑制肠道内腐败菌产生的致癌酶；降低肠道pH值，促进肠道蠕动，缩短致癌物质与肠道接触时间，促进致癌物质的排放。

（1）、与减肥后反弹有关:2016年，Christoph A Thaiss等发现给予节食减重的小鼠高脂饮食后，促进了更快的体重反弹和代谢失常；将此类鼠的菌群移植到无菌小鼠并给予高脂饮食时，与移植正常菌群的小鼠相比体重增加更快。（2）、2016年，Martina Sassone-Crosi等研究发现有益菌EcN可以分泌具有抗菌活性的蛋白 microcin，该蛋白可以抑制炎症肠道中肠杆菌的扩增，使炎症程度减轻

（14）、2012年，Junjie Qin等利用宏基因组相关研究的方法，最终确定了可用于二型糖尿病分类的23个肠道生物标记物（15）、2011年，Andrew LKau等利用宏基因组学和无菌动物，阐释了饮食、营养、肠道菌群和宿主免疫系统之间的关系，说明肠道菌群与人类健康息息相关。

肠道微生物在肝硬化及相关并发症中的研究进展

对肠－肝轴认知的深入，发现ＧＭ、肠道屏障和肝脏免疫之间优势菌群，肠道微生态保持平衡。
互相作用，共同维持宿主微生态平衡。一旦这种平衡被打术语“肠－肝轴”的概念是由Ｍａｒｓｈａｌ等于［３］１９９８年提
破，细菌及其产物可易位到肠外空间，如内毒素进入门静脉出，意指源于同一胚层的肠道与肝脏在结构及功能上存在的密
作者简介：临鲁床冰研洁究（１。９９１－），女，主要从事中医药防治肝病的基础与通信作者：孙明瑜，电子信箱：ｍｙｓｕｎ２４８＠ｈｏｔｍａｉｌ．。ｃｏｍ
切联系［４］。来自肠系膜静脉的门静脉供血构成肝总血流量的
收基ｄｏｉ稿金：１日项０．期目３９：：６２上第肝９０／１海四胆ｊ８．ｉ市批病ｓ－ｓ０ｎ科中重６．１委医点－００１专（学１９基；项科－修础５项、２回慢）５目优６日性．（２才期肝１０５１（：病Ｄ８２２Ｚ．００虚１１１１９１８７损０．）－００重；１３０国０７７点４－家）研０；中９国究。医家室药中和管医上理药海局管市中理中局医医临床重点实验室资助。
：ＡｂｓｔｒａｃｔＬｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓｉｓａｎｅｎｄ－ｓｔａｇｅｆｉｂｒｏｔｉｃｄｉｓｅａｓｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｖａｒｉｏｕｓｆａｃｔｏｒｓ．Ｍａｎｙｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔ
（），ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａＧＭａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｓｕｃｈａｓｐｏｒｔａｌｈｙｐｅｒｔｅｎ，，，，，ｓｉｏｎｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｂａｃｔｅｒｉａｌｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎｉｍｐａｉｒｅｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂａｒｒｉｅｒｃｏｍ，ｐｒｏｍｉｓｅｄｌｉｖｅｒｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｂａｃｔｅｒｉａｌｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｐｌａｙａｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｒｏｌｅ，ｏｆＧＭｉｎｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓａｎｄｐｒｏｂｌｅｍｓｉｎＧＭａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗ

肠道微生态与肝、肾疾病的相互影响

道。本文通过复习国内、外的文献，进行归纳总结，并加以综述，初步从理论上论证腹膜透析与肠道微生态之关联性研究的可行性，并由此推论应用肠道微生态制剂可能有效降低此类患者腹膜炎的发生率。
（浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心实验室杭州３１ｏｏｏｏ）
【摘要】目前已有较多对肝脏疾病的肠道微生态变化的研究成果，并且微生态制剂广泛应用于临床，但在终末
期肾病患者的肠道微生态变化的研究方面则较少，至于这类患者中行腹膜透析者的肠道微生态状况则未见报
【关键词】肠道微生态；慢性肝炎；终末期肾病；腹膜透析；肠道微生态制剂
【中图分类号】Ｒ５７５【文献标志码】Ｂｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２ — ８４６７．２０１３．０３．０２５
ＦｕｄａｎＭｅｄＳｃｉ２（）１３ｎｉＶｌ￣ｙ，．，４。’… 。（、３）ａｎＵｎｉｖＪ
复
里ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
报 ‘医学版
３７５
肠道微生态与肝、肾疾病的相互影响
李琦（综述）寿张飞（审校）
Ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆｇｕｔｍｉｃｒｏｆｌｏｒａｗｉｔｈｌｉｖｅｒａｎｄｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ

肠道微生物在自身免疫性肝炎发病机制中的作用

肠道微生物在自身免疫性肝炎发病机制中的作用摘要：人类机体最复杂、最密集的微生态系统——肠道菌群，其微生物数量为体内细胞总数的10倍，最高可达1014株。

一旦肠道微生物过度生长，不仅可导致肠道菌群发生变化，而且会引发自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis ，AIH）。

在AIH发病率日益增高且发病机制还不甚明确的当下，通过对肠道微生物在AIH发病机制中的作用作一综述，能够为明晰AIH发病机制以及肠道微生物其中的作用提供支持，为临床提出有效的AIH治疗方案提供依据。

关键词：自身免疫性肝炎；肠道微生物；发病机制前言：自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis ，AIH）是当前临床中多见于女性且高发于40岁以上人群的缺乏特异性、典型性临床表现的常见自身免疫性肝病之一[1]。

AIH是在遗传、环境、免疫耐受等诸多因素的共同作用下引发的[2]。

肠道微生物除具有维生素合成、辅助消化、病原体肠道定值抵抗等作用外，还具有潜在致病性，是多种自身免疫性肝病发生、发展的共同途径，因此近年来伴随对肠道微生物潜在致病性认识的加深，对其在AIH发病机制作用中的研究也取得了一定的成果，现作如下综述。

1 AIH概述在自身免疫性肝病疾病中，以AIH最为常见[3]。

AIH指的是目前临床中常见的由异常免疫反应介导的严重的炎症性、进行性肝病，其以反复肝功能异常、腹痛、乏力，以及不同程度的血清转氨酶、胆碱酯酶升高等为主要表现。

对于未接受治疗的AIH患者，40%左右在确诊6个月内可致死，而经免疫抑制剂治疗的患者，尽管80%以上的患者可获得一定的缓解，但20年总生存率不到健康人群的二分之一。

尽管近年来关于AIH的发病机制还尚不明确，但分子模拟机制能够为肝脏自身抗原和微生物抗原间的免疫反应提供相对较为合理的解释。

最新证据显示，在全身免疫应答反应中，肠道微生物可通过促肝内炎症小体形成等参与其中。

而肠道微生物在遗传、疾病以及抗生素等因素的影响下会发生改变，以通过逃避或克服细菌的耐受性，以起到维持、增强机体适应性和先天性免疫应答。

肠道微生态与肝脏疾病

胃肠病学２０１３年第１８卷第５期
・
特约文稿
・
肠道微生态与肝脏疾病
白文元刘娜白研
河北医科大学第二医院消化内科（０５医科大学第三医院肿瘤科。
而达到延长肝病患者生存期，并改善其预后。关键词微生态；胃肠道；肝脏疾病；改善；预后
ＴｈｅＧｕｔＭｉｃｒｏｌｆｏｒａａｎｄＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅＢＡＩＷｅｎｙｕａｎ，ＬＩＵＮａ，ＢＡＩＹａｈ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｆｏＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｉｉｆａｚｈｕａｎｇ（０５００００）；ＤｅｐａｒｔｅｎｍｔｆｏＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＨｅｂｅｉＰｒｏｖｉｎｃｅＰｅｏｐｌｅ ’ ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈｊｉｉａｚｈｕａｎｇ；ＤｅｐａｒｔｅｎｍｔｆＯｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＴｈｉｒｄＨｏｓｐｉｔａｌｆＨｏｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌｅ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ
ｄｉｓｅａｓｅｃｏｕｌｄｄｒａｗｏｕｒａｔｔｅｎｔｉｏｎｔｏｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｇｕｔｍｉｃｒｏｌｆｏｒａａｎｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ｇｕｉｄｉｎｇｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｆｏｒｐｒｏｌｏｎｇｉｎｇｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．

肠道微生态与酒精性肝病

酒精性肝病（ALD）的发病机制目前仍不清楚，酒精的脂溶性及毒性可直接破坏肠黏膜屏障，导致宿主肠道通透性增加，失调的肠源性微生物群及其代谢产物通过被破坏的细胞间连接直接进入门脉系统，可能是发生ALD的基础和重要原因[1，2]。

肝病程度越重（如肝硬化）患者比健康人血液有更高水平的细菌数量及其代谢产物，高水平的细菌移位引起的感染极大地增加了酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）患者的病死率[3]。

本文就肠道微生态失衡与ALD的研究现状作一简要介绍。

1ALD患者肠道微生态的变化一个多样的肠道细菌群落有利于宿主的消化、分泌、吸收和新陈代谢，菌群与宿主形成共生关系。

无论是在实验动物模型或是ALD患者，慢性酒精摄入后肠道（无论结肠或空回肠）均存在细菌数量增加和微生态失衡[4]，包括肠道菌群的量变（小肠细菌过度生长）和质变。

在小鼠酒精灌胃后近端小肠中需氧菌和厌氧菌的数量增加最为明显，导致小肠抗菌蛋白-再生胰岛衍生蛋白（regenerating islet-derived protein3 beta，Ｒeg3b）和Ｒeg3g表达显著减少[5]。

酒精还可导致胃肠蠕动减少、胃内pH值增加，进一步促进小肠细菌的过度生长[6]，后者可导致长链饱和脂肪酸合成减少，小肠内拟杆菌门和厚壁菌门的数量明显降低，革兰阴性菌如变形菌门和革兰阳性菌如放线菌门数量明显增加，导致内毒素血症[5，6]。

通过常见的细菌16s rRNA区域序列分析发现，在ALC患者的粪便中表现出普雷沃氏菌科数量相比乙型肝炎肝硬化患者或健康人群明显增加，即肠道优势菌被抑制，少数致病菌菌种过度繁殖，肠道生理功能受损。

厚壁菌门下的瘤胃球菌科和梭菌目家族的XIV未定门属的潜在致病类细菌群肠杆菌科和拟杆菌科的减少，更容易进展为肝硬化，给予ALC患者鼠李糖乳杆菌4周，能明显减少革兰阴性肠杆菌科水平，降低血清TNFα水平[7]。

任何形式的饮酒均可造成肠道微生态失衡，似乎中度饮酒更易造成ALC患者小肠细菌过度生长，而且与ALC的严重程度密切相关[4]。

肠道微生态变化与非酒精性脂肪性肝病研究进展

病如肥胖、心血管疾病等的进程 … 。近年大量研究证实肠道微生态的失衡亦参与了ＮＡＦＬＤ的发生发展并发挥重要作用。本
组。Ａｌｅｊａｎｄｒｏ等嗵过ＮＡＦＬＤ的口盲传输时间测定，认为ＮＡＦＬＤ患者同时存在的ＳＩＢＯ导致小肠转运功能异常。Ｗｕ［ｇｌ等将８０只大鼠随机分成ＮＡＳＨ组、对照组和庆大霉素组，研究发现ＮＡＳＨ组模型大鼠较庆大霉素组存在明显小肠运动功能抑制（Ｐ＜Ｏ．０１），另外摄食高脂饲料造成ＮＡＦＬＤ大鼠体内大肠
量几乎是人体自身细胞的１０倍，其编码的基因数量至少是
人体自身基因的１００倍ｌ。根据细菌１６ｓＲＮＡ序列分类发现肠道菌群的种类超过８００种，９８％可归入以下四门：厚壁菌门（６４％），拟杆菌门（２３％），变形菌门（８％）和放线菌门
文将从肠道微生态的角度就ＮＡＦＬＤ的发病机制进行归纳和
分析整理。
一
、
ＮＡＦＬＤ患者肠道菌群的变化
在人体，肠道菌群是一个复杂的微生态系统。正常成年
人肠道内的肠道菌群约含５００～１０００种不同的类要】由定植于肠道的大量固有菌群、肠道上皮细胞及肠道局部粘膜免疫系统组成了肠道微生态系统。“ 肝一肠轴 ” 概念

肠-微生物群-肝轴与代谢相关脂肪性肝病的研究进展

㊃综述㊃基金项目:甘肃省级自然科学基金赞助项目基于肠道菌群探究膳食结构对非酒精性脂肪性肝病风险分级的影响(21J R 7R A 629)通信作者:魏小果,E m a i l :1322273042@q q.c o m 肠-微生物群-肝轴与代谢相关脂肪性肝病的研究进展杨小雄1,杨帆2,魏小果2(1.甘肃中医药大学第一临床医学院,甘肃兰州730000;2.甘肃省人民医院干部消化科,甘肃兰州730000) 摘要:代谢相关脂肪性肝病(m e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y li v e rd i s e a s e ,MA F L D )的特征是肝细胞发生脂肪变性的同时合并任何一种代谢性疾病,如超重或肥胖㊁2型糖尿病㊁代谢功能障碍等㊂MA F L D 患病率随着肥胖㊁2型糖尿病等代谢性疾病的流行而增加㊂肠-肝轴于1998年被首次提出,被认为是维持肝脏代谢和肠道内环境稳态的关键,最近的研究发现它在MA F L D 的致病过程中起到重要作用㊂此外,肠道微生物群作为一个虚拟的器官 ,对维持肠-肝轴的稳态也具有重要的意义㊂因此,我们将从肠-微生物群-肝轴这一角度出发,探讨三者间的相互作用与MA F L D 的相关性,从而为MA F L D 的预防控制㊁早期诊断及治疗等提供一定的参考价值㊂关键词:代谢相关脂肪性肝病;肠-微生物群-肝轴;胃肠道微生物组;治疗中图分类号:R 575.5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)06-0559-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.06.015 非酒精性脂肪性肝病(n o n -a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e ,N A F L D )是指除外酒精和其他明确肝损害因素的,以肝脏脂肪变性为特征的病理综合征,其疾病谱包括非酒精性肝脂肪变㊁非酒精性脂肪性肝炎㊁肝硬化和肝细胞癌㊂目前关于N A F L D 患者过量饮酒的定义尚不明确,2020年经亚太肝病学会研究决定将N A F L D 重命名为代谢相关脂肪性肝病(m e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y li v e r d i s e a s e ,MA F L D )[1]㊂关于MA F L D 发病机制尚不明确,目前比较认可的是多重打击学说,即胰岛素抵抗㊁线粒体功能障碍㊁氧化应激㊁肠道菌群失调等多种因素共同作用于遗传易感者㊂主要表现为当机体能量摄入和消耗间出现不平衡时,会使各组织产生胰岛素抵抗和肠道微生物群的改变,进而加速肝脏中的脂肪堆积,导致肝细胞损伤㊁肝脏炎症㊁纤维化和癌变等㊂据统计,MA F L D 的患病率已累及全球约25%的人口[2]㊂研究发现,肠-肝轴紊乱㊁肠道微生物群失调与MA F L D 发病密切相关,包括肠黏膜屏障破坏㊁肠道细菌移位㊁胆汁酸(b i l e a c i d s ,B A s)代谢紊乱㊁肝脏炎性反应等[3]㊂因此,本文基于肠-肝轴,对肠-微生物群-肝轴在MA F L D 患者的发病机制及疾病防治中的重要作用展开综述㊂1 肠-微生物群-肝轴基本概念肠-肝轴是指肠道和肝脏之间的一条经胆管㊁门静脉和体循环进行双向交流的通路㊂肝脏可将B A s 和许多生物活性介质通过门静脉释放体循环中,或通过胆道与肠道相通[4]㊂同时肠道将消化吸收的营养物质㊁肠道细菌及其产物㊁内毒素和炎性介质等多种肠源性因子通过门静脉系统转移到肝脏㊂近年来,随着对肠道微生物群的不断深入研究发现,肠道微生物群作为一个新的概念,被当作一个虚拟的代谢器官 ,与肠-肝轴有着密切的联系,二者共同参与机体的多项病理生理过程,其结构和功能的稳定对维持肠道和肝脏的正常功能至关重要[5]㊂肠-微生物群-肝轴失衡引起MA F L D ,主要表现为微生物群落之间的不平衡㊁肠道与宿主之间共生关系的破坏,以及肠道通透性增加和肝脏炎症的发生等[6]㊂因此,在肠道㊁微生物群和肝脏之间建立稳定的联系是很有必要的,维持肠道内稳态及肝脏代谢的平衡,可防止肠道通透性的增加㊁微生物及其产物的易位,从而延缓MA F L D 的进展㊂2 肠-微生物群-肝轴与M A F L D 的相关性肝损害2.1 肠-微生物群-肝轴与肠道屏障功能的变化肠道屏障主要包括物理屏障㊁生化屏障和免疫屏障,是机体外环境和宿主内部环境之间的界面[4]㊂而肠道微生物群在维持上皮屏障完整性方面具有重要意义,肠道屏障中的一种或多种成分的分解会破坏其完整性,导致肠道通透性增加㊂促使肠道通透性增加的主要驱动因素包括肠道炎症和微生物群失调[7],这与高脂肪饮食㊁长期饮酒㊁长期使用抗生素[8],以及免疫介导的炎症性疾病[9],如MA F L D ㊁炎症性肠病等有关㊂在MA F L D 中,肠道微生物群失调和肠道通透性增加导致微生物及其产物易位,主要包括由细胞壁成分脂多糖和细菌D N A 等组成的㊃955㊃‘临床荟萃“ 2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2023,V o l 38,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.病原体相关分子模式,它们通过门静脉系统转移到肝脏后,可特异性与肝K u p f f e r细胞和星状细胞上的模式识别受体相结合从而诱导局部炎症,最终导致肝脏炎症和损伤,同时促进肝脏纤维化的发生[10]㊂因此,由微生物群代谢产物介导的炎症细胞因子的表达以及肝脏炎症反应与MA F L D的发生发展密切相关[11],所以维持肠道屏障的完整性,减少微生物群及其代谢产物易位对于MA F L D的诊治具有重要的意义㊂2.2肠道微生物群代谢产物的变化2.2.1胆碱和胆碱相关代谢物胆碱主要从饮食中获得,肝脏也可少量产生㊂临床研究已证实,胆碱是人体所必需的营养素,它的缺乏是导致机体发生MA F L D的主要原因,因为胆碱在维持肝功能的同时参与机体的新陈代谢[12]㊂其中磷脂酰胆碱通过促进极低密度脂蛋白(v e r y l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n, V L D L)从肝脏中排泄和胆盐的溶解㊁分泌,从而减少甘油三酯在肝脏中积累及肝脏脂肪变性的发生[13-15]㊂研究表明,异常V L D L介导的甘油三酯分泌是MA F L D发生的主要机制[16]㊂因此,肝细胞中V L D L排泄的减少可降低体内的胆碱水平从而导致MA F L D的发生[17]㊂另外,胆碱在肠道细菌相关酶的作用下转化为三甲胺,经门静脉循环到达肝脏后转化为氧化三甲胺,大量氧化三甲胺的产生导致机体产生的磷脂酰胆碱水平降低,加剧甘油三酯在肝脏中的累积,导致MA F L D等肝损伤相关性疾病的发生[18]㊂2.2.2 B A s B A s是以肝细胞中的胆固醇为原料合成的两亲性类固醇分子,经肠道细菌相关酶代谢,对于维持肠道微生物群稳态㊁脂质代谢㊁胰岛素敏感性和机体固有免疫至关重要,在肠-微生物群-肝轴的调节中发挥了重要的作用㊂当B A s通过十二指肠到达小肠时,可结合胆道中的其他成分促进甘油三脂㊁胆固醇和脂溶性维生素等的乳化和吸收,大约95%的B A s在回肠末端被重吸收并运回肝脏,其余5%被肠道微生物群分解形成次级B A s,经被动运输进入门静脉循环最后到达肝脏,肝脏回收B A s并将其分泌到胆道,完成B A s的肝肠循环 [19]㊂B A s除了具有维持肠上皮屏障完整性从而防止肠道细菌过度生长的抗菌特性,还可与相应受体结合,如法尼醇X受体(f a r n e s o i dXr e c e p t o r,F X R)和G蛋白偶联受体(g-p r o t e i n-c o u p l e d r e c e p t o r,G P C R),作为信号分子来调节糖脂代谢和能量稳态[20]㊂B A s与肠细胞中表达的F X R结合,促进成纤维细胞生长因子19的转录,成纤维细胞生长因子19通过门静脉到达肝脏,抑制肝细胞中胆固醇转化为B A s的限速酶(胆固醇7α羟化酶)的表达,从而导致肝细胞内胆固醇和血清低密度脂蛋白水平升高,形成调节B A s产生的反馈系统[21-22]㊂当B A s代谢紊乱则无法抑制肠道细菌的过度生长,从而加重肝脏的炎症免疫反应,最终导致肝脏的脂肪变性向炎症和纤维化方向进展㊂虽然B A s激活受体被视为治疗代谢紊乱性疾病的潜在治疗靶点,但具体机制尚不清楚[23]㊂肠道微生物群与肠-肝轴通过复杂的相互作用及严格的调控机制维持B A s代谢的平衡,但二者在体内如何相互影响及其在MA F L D致病过程中的具体机制尚不明确,可能与F X R的激活有关,仍需进一步探索㊂2.2.3短链脂肪酸(s h o r t-c h a i nf a t t y a c i d,S C F A) S C F A是饮食与肠道微生物群间相互作用的产物,是宿主的主要能量来源,可通过调节肠上皮细胞的增殖㊁分化以及内分泌等功能,从而影响肠道运动,加强肠道屏障功能和宿主代谢㊂目前关于肠道微生物群与MA F L D之间的研究多涉及肠道产生的S C F A的变化,最常见的如丙酸盐和丁酸盐[24]㊂丙酸盐可与G P C R43结合,维持机体的免疫防御系统[25]㊂丁酸盐具有双重作用,又称丁酸盐悖论 ,它既可诱导结肠细胞增殖,影响结肠上皮再生,从而调节肠道屏障的完整性,也可通过调节肠内神经元直接影响肠道运动[26-27]㊂最新研究发现,循环中S C F A 的增加与脂肪细胞脂解增加和脂肪生成的减少有关[28],如单独使用丙酸盐可减少肝脏脂肪的增加[29]㊂S C F A通过与游离脂肪酸受体2结合从而抑制胰岛素刺激脂肪细胞的脂质积累,导致脂肪细胞的敏感性增高,从而减少脂肪细胞的炎症浸润[30]㊂S C F A也可特异性结合在脂肪组织和肝脏中表达G P C R,如G P C R41和G P C R43,从而抑制脂肪细胞中的胰岛素信号传导,减少脂肪组织中的脂肪堆积并促进其他组织中的糖脂代谢[31]㊂S C F A通过作用于肠道,促进肠L细胞分泌更多的胰高血糖素样肽-1,从而诱导胰腺β细胞分泌胰岛素,改善胰岛素抵抗及全身葡萄糖代谢,降低肝脏脂质堆积的风险,并改善全身慢性炎症[32]㊂另外,S C F A除了可上调紧密连接蛋白的表达,还可加速紧密连接的形成,从而阻止细菌或其细胞壁成分的易位,降低肥胖和胰岛素抵抗相关的代谢性疾病的炎症级联反应[33]㊂综上,肠道微生物群失调促使肠道S C F A含量进一步减少,从而加速代谢相关性疾病的进展㊂然而有研究发现,大量S C F A的产生加速机体从食物残渣中吸收更多的能量,导致肥胖的发生[34]㊂关于大量S C F A的产生对于MA F L D的预后是否有益,目前㊃065㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.尚无定论㊂2.2.4乙醇乙醇在肠道表达的酒精代谢酶如醇脱氢酶㊁醛脱氢酶等的作用下,代谢为乙醛及乙酸盐,肝脏可通过调节乙醇代谢途径影响机体乙醇的循环水平[35]㊂大多数MA F L D患者伴有内源性乙醇及其代谢物如乙醛和乙酸盐循环水平的增加,这些代谢物独立地与肝损伤性疾病有关[36]㊂其中乙醛除了与肠道屏障的破坏及微生物产物易位有关,还与下调肠道中抗菌肽的表达有关[37],从而引发全身炎症和适应性宿主免疫反应,加速代谢相关性疾病的进展[38]㊂乙酸在MA F L D中具有刺激和抑制食欲的双重作用,但二者如何在体内保持动态平衡及参与代谢性疾病的相关机制,我们目前尚不清楚㊂通过无菌小鼠的实验发现,乙醇代谢相关基因在肝脏中的表达增加,从而使肝脏脂肪变性加剧㊂因此推测肠道微生物群及其代谢产物乙醇等在MA F L D中的扮演重要角色[39]㊂3M A F L D基于肠-微生物群-肝轴的治疗3.1铁代谢及铁死亡抑制剂铁死亡是指铁过度积累和脂质过氧化,其特征是铁依赖性脂质过氧化引起的细胞程序性死亡的一种新形式㊂研究表明,铁超载在MA F L D患者中普遍存在,铁诱导的脂质过氧化是MA F L D的主要诱因之一[40]㊂在MA F L D 中,肝细胞中蓄积的大量脂质诱导肝细胞中的铁以细胞外囊泡的形式排出,然后进入邻近的肝星形细胞,最终使肝细胞缺铁和肝星状细胞铁超载㊂缺铁的肝细胞沿缺氧诱导因子-2α(h y p o x i ai n d u c i b l e f a c t o r s-2α,H I F-2α)-A T F4信号传导,增强肝细胞脂肪生成和胰岛素抵抗㊂在肝星形细胞中,铁超载引起活性氧水平升高和氧化应激,从而促进铁死亡和肝纤维化的进程[41]㊂D a s等[42]通过小鼠实验发现,肠道微生物群可通过抑制H I F-2α的表达来限制铁的吸收㊂因为铁的吸收主要受H I F-2α的调节[43]㊂此外,肠道微生物群也可以通过抑制H I F2α-A T F4信号传导减轻肝细胞脂肪生成和胰岛素抵抗㊂而铁超载会改变肠道微生物群多样性,使其抑制H I F2α的能力减弱㊂到目前为止,铁死亡在MA F L D中的作用尚未完全阐明㊂T o n g等[44]通过研究铁死亡抑制剂利普他汀-1在MA F L D小鼠模型中的治疗效果,发现利普他汀-1可降低MA F L D小鼠模型的肝脂肪变性㊁线粒体参与的氧化应激,减轻肝损伤和纤维化的程度㊂一些以铁死亡为靶标的药物,如索拉非尼㊁柳氮磺吡啶等也被广泛报道,这使得铁死亡可能成为治疗MA F L D的关键靶点[45]㊂这些证据表明,铁死亡在MA F L D的病理进展中起关键作用,抑制铁死亡可能有助于维持肠-微生物群-肝轴的稳定以及延缓MA F L D的进展㊂3.2微生态制剂肠道微生物群失衡和肠源性内毒素可改变肠道通透性,进而使肠源性内毒素通过肝肠循环吸收入血,最终导致肝脏炎症和MA F L D㊂益生菌㊁益生元及合生元等相互作用,共同参与肠道微生物群稳态的调节,为MA F L D提供了一个可能的治疗靶点㊂目前最常用的是传统益生菌,包括双歧杆菌属和乳酸杆菌属㊂周响等[46]通过临床研究发现,与对照组相比,加用益生菌辅助治疗2个月的MA F L D人群肝功能和炎症因子水平明显改善,肝脂肪变程度下降㊂这与钟明月等[47]的研究结果相一致,外源性补充益生菌可能起到辅助治疗MA F L D 的作用㊂荟萃分析发现,益生菌与谷丙转氨酶㊁谷草转氨酶和谷氨酰转肽酶水平的降低密切相关,这表明益生菌补充剂可能通过调节肠道微生物群的组成和代谢对肝功能起保护作用[48]㊂在最近的小鼠实验中发现,人工益生菌如表达人A D H1B的益生菌,可减少肠道对酒精的吸收,减轻酒精引起的肝损害[49]㊂有关小鼠血清的非靶向代谢组学分析表明,罗伊乳杆菌作为一种肠道益生菌,可以显著增加肠道微生物衍生的代谢产物,如吲哚及其衍生物,从而调节c GM P/c AM P信号轴的作用途径,在减轻肝脏炎症㊁调节机体免疫和抑制肥胖方面发挥的重要作用[49]㊂此外,益生菌还可以通过产生S C F A来改善MA F L D[50]㊂最新研究发现,一类名为N G P s新型益生菌在治疗MA F L D方面显示出巨大的治疗潜力,但还需要大量的临床实验去证实[51]㊂3.3抗T细胞介导的免疫炎症反应目前,除了胰岛素抵抗㊁氧化应激和脂肪毒性等常见致病因素外,免疫细胞,特别是T细胞介导的免疫反应在MA F L D中的作用越来越受到重视㊂MA F L D和T 细胞介导的免疫反应之间的这种相互作用也与肝-肠免疫串扰和肠道微生物群失衡有关㊂临床试验表明,益生菌可减轻肠道C D8+T细胞对肝脏的影响,进而改善轻度㊁中度㊁重度MA F L D患者的肝脂肪变性[52]㊂动物实验中,益生菌表面的脂质抗原促进了小鼠肝脏自然杀伤细胞的增殖,进而改善小鼠肝脏脂质积累和胰岛素抵抗[53]㊂综上,说明通过T细胞介导的免疫反应调控肠道微生物群是治疗MA F L D 的潜在靶点㊂4小结与展望肠道微生物群参与机体多种生命活动,如肠道屏障的形成㊁糖脂代谢及全身抗炎免疫的调节㊂它不仅向邻近的器官和组织发出信号,而且向机体远㊃165㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.处的器官和组织发出信号,并干扰例如脑-肠轴㊁肝-肠轴以及宿主的免疫系统㊂宿主和肠道微生物群之间的共同代谢产物,如胆碱㊁B A s㊁S C F A㊁乙醇等的肝肠循环参与许多肠-肝轴疾病的发病机制,最典型的如MA F L D㊂因此,应用抗生素选择性地消耗不同的微生物群或使用铁死亡抑制剂㊁微生态制剂,甚至粪菌移植来调节肠道微生物群将可能成为预防和治疗MA F L D的潜在新靶点㊂肠道微生物群作为导致MA F L D患者肠道和肝脏损害的核心因素,试图通过肠-微生物群-肝轴的这样一个较为全面的概念,使我们对肠道微生物群在MA F L D患者肝损害致病过程中的重要作用有了新的认识,并为理解MA F L D的发病机制和防治措施提供新思路㊂参考文献:[1] E s l a m M,N e w s o m eP N,S a r i nS Ke t a l.An e wd e f i n i t i o n f o rm e t a b o l i c d y s f u n c t i o n-a s s o c i a t e d f a t t y l i v e r d i s e a s e:A ni n t e r n a t i o n a le x p e r t c o n s e n s u s s t a t e m e n t[J].J H e p a t o l,2020,73(1):202-209.[2]薛芮,范建高.代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介[J].临床肝胆病杂志,2020,36(6):1224-1227. [3] N e e l i sE,d eK o n i n g B,R i n g s E,e t a l.T h e g u tm i c r o b i o m e i np a t i e n t s w i t h i n t e s t i n a l f a i l u r e:C u r r e n t e v i d e n c e a n di m p l i c a t i o n s f o r c l i n i c a l p r a c t i c e[J].J P E NJP a r e n t e rE n t e r a lN u t r,2019,43(2):194-205.[4] M uQ,K i r b y J,R e i l l y C M,e ta l.L e a k yg u ta sad a n g e rs i g n a l f o r a u t o i mm u n e d i s e a s e s[J].F r o n t I mm u n o l,2017,8: 598.[5] W a n g R,T a n g R,L i B,e t a l.G u t m i c r o b i o m e,l i v e ri mm u n o l o g y,a n d l i v e r d i s e a s e s[J].C e l lM o l I mm u n o l,2021,18(1):4-17.[6] A r a bJ P,M a r t i n-M a t e o s R M,S h a h V H.G u t-l i v e r a x i s,c i r r h o s i sa nd p o r t a lh y pe r t e n s i o n:T h ec h i c k e na n dt h ee g g[J].H e p a t o l I n t,2018,12(S u p p l1):24-33.[7] C h o p y k D M,G r a k o u i A.C o n t r i b u t i o n o f t h e i n t e s t i n a lm i c r o b i o m e a n d g u t b a r r i e r t o h e p a t i c d i s o r d e r s[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,2020,159(3):849-863.[8] Y o o n MY,Y o o n S S.D i s r u p t i o n o ft h e g u te c o s y s t e m b ya n t ib i o t ic s[J].Y o n s e iM ed J,2018,59(1):4-12.[9] F o r b e s J D,V a n D o m s e l a a r G,B e r n s t e i n C N.T h e g u tm i c r o b i o t ai ni mm u n e-m e d i a t e di n f l a mm a t o r y d i s e a s e s[J].F r o n tM i c r o b i o l,2016,7:1081.[10] H u a n g C,Z h o u Y,C h e n g J,e t a l.P a t t e r n r e c o g n i t i o nr e c e p t o r s i n t h e d e v e l o p m e n t o f n o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s ea n d p r o g r e s s i o n t o h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a:A n e m e r g i n gt h e r a p e u t i c s t r a t e g y[J].F r o n t E n d o c r i n o l,2023,14: 1145392.[11] T o r r eP,M o t t a B M,S c i o r i o R,e ta l.I n f l a mm a t i o n a n df i b r og e n e s i s i n MA F L D:R o l eo f th eh e p a ti c i mm u n es y s t e m[J].F r o n tM e d(L a u s a n n e),2021,8:781567. [12] K a n s a k a r U,T r i m a r c o V,M o n e P,e t a l.C h o l i n es u p p l e m e n t s:A nu p d a t e[J].F r o n tE n d o c r i n o l(L a u s a n n e),2023,14:1148166.[13] Z h a n g L,X i o n g L,F a nL,e t a l.V a s c u l a r l i p i d o m i c s a n a l y s i sr e v e a l e s i n c r e a s e d l e v e l s o f p h o s p h o c h o l i n e a n d l y s o p h o s p h o c h o l i n e i na t h e r o s c l e r o t i c m i c e[J].N u t r M e t a b(L o n d),2023,20(1):1.[14] L i Z,A g e l l o n L B,V a n c e D E.P h o s p h a t i d y l c h o l i n eh o m e o s t a s i sa n dl i v e rf a i l u r e[J].J B i o lC h e m,2005,280(45):37798-37802.[15] M e h e d i n tMG,Z e i s e lS H.C h o l i n e'sr o l e i n m a i n t a i n i n g l i v e rf u n c t i o n:N e w e v i d e n c ef o re p ig e n e t i c m e ch a ni s m s[J].C u r rO p i nC l i nN u t rM e t a bC a r e,2013,16(3):339-345. [16] L i n H,W a n g L,L i u Z,e t a l.H e p a t i c M D M2c a u s e sm e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y l i v e r d i s e a s e b y b l o c k i n g t r i g l y c e r i d e-V L D Ls e c r e t i o nv i aa p o Bd e g r a d a t i o n[J].A d vS c i(W e i n h), 2022,9(20):e2200742.[17] H e e r e nJ,S c h e j a L.M e t a b o l i c-a s s o c i a t e df a t t y l i v e rd i s e a s ea n dl i p o p r o t e i n m e t ab o l i s m[J].M o l M e t a b,2021,50:101238.[18] L i X,H o n g J,W a n g Y,e t a l.T r i m e t h y l a m i n e-n-o x i d ep a t h w a y:A p o t e n t i a l t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o fMA F L D[J].F r o n tM o l B i o s c i,2021,8:733507.[19] C háv e z-T a l a v e r aO,T a i l l e u x A,L e f e b v r eP,e t a l.B i l ea c i dc o n t r o lo f m e t a b o l i s m a n di n f l a mm a t i o ni n o b e s i t y,t y p e2d i a be t e s,d y s l i p i d e m i a,a n d n o n a l c o h o l i cf a t t y l i v e r d i s e a s e[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,2017,152(7):1679-1694.[20] C h i a n g J Y L,F e r r e l l J M.B i l ea c i dr e c e p t o r sF X Ra n dT G R5s i g n a l i n g i n f a t t y l i v e r d i s e a s e s a n d t h e r a p y[J].A mJP h y s i o lG a s t r o i n t e s tL i v e rP h y s i o l,2020,318(3):G554-573.[21] C a i J,R i m a lB,J i a n g C,e ta l.B i l ea c i d m e t a b o l i s m a n ds i g n a l i n g,t h e m i c r o b i o t a,a n d m e t a b o l i c d i s e a s e[J].P h a r m a c o lT h e r,2022,237:108238.[22] P a t e r n o s t r oR,T r a u n e rM.C u r r e n t t r e a t m e n t o f n o n-a l c o h o l i cf a t t y l i v e r d i s e a s e[J].J I n t e r n M e d,2022,292(2):190-204.[23] M a n t o v a n iA,D a l b e n iA.T r e a t m e n t s f o rN A F L D:S t a t eo fA r t[J].I n t JM o l S c i,2021,22(5):2350.[24]I l yésT,S i l a g h iC N,C r췍c i u n AM.D i e t-r e l a t e dc h a n g e so fs h o r t-c h a i nf a t t y a c i d si n b l o o d a n d f e c e si n o b e s i t y a n dm e t a b o l i c s y n d r o m e[J].B i o l o g y,2022,11(11):1556. [25] C a n i P D.H u m a n g u t m i c r o b i o m e:H o p e s,t h r e a t s a n dp r o m i s e s[J].G u t,2018,67(9):1716-1725. [26] L iM,R a j a n i C,Z h e n g X,e t a l.T h em i c r o b i a lm e t a b o l o m e i nm e t a b o l i c-a s s o c i a t e df a t t y l i v e rd i s e a s e[J].J G a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,2022,37(1):15-23.[27] C h r i s t i a n s e nC B,G a b eM B N,S v e n d s e nB,e t a l.T h e i m p a c to f s h o r t-c h a i nf a t t y a c i d so n G L P-1a n dP Y Ys e c r e t i o nf r o mt h e i s o l a t e d p e r f u s e d r a t c o l o n[J].A mJP h y s i o lG a s t r o i n t e s tL i v e rP h y s i o l,2018,315(1):G53-65.[28] M a y K S,d e nH a r t i g hL J.M o d u l a t i o n o f a d i p o c y t em e t a b o l i s mb y m ic r o b i a l s h o r t-c h a i nf a t t y a c id s[J].N u t r ie n t s,2021,13(10):3666.[29] C h a m b e r s E S,V i a r d o t A,P s i c h a s A,e t a l.E f f e c t s o ft a r g e t e dd e l i v e r y o f p r o p i o n a t e t o t h eh u m a nc o l o no na p p e t i t e r e g u l a t i o n,b o d y w e i g h t m a i n t e n a n c e a n d a d i p o s i t y i n㊃265㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.o v e r w e i g h t a d u l t s[J].G u t,2015,64(11):1744-1754. [30] A lM a h r i S,M a l i kS S,A l I b r a h i m M,e t a l.F r e e f a t t y a c i dr e c e p t o r s(F F A R s)i n a d i p o s e:P h y s i o l o g i c a l r o l e a n d t h e r a p e u t i c o u t l o o k[J].C e l l s,2022,11(4):750.[31] N a k a j i m aA,N a k a t a n i A,H a s e g a w a S,e t a l.T h e s h o r t c h a i nf a t t y a c i dr e c e p t o r G P R43r eg u l a t e si n f l a mm a t o r y s i g n a l si na d i p o s e t i s s u eM2-t y p em a c r o p h a g e s[J].P L o SO n e,2017,12(7):e0179696.[32] C o p p o l aS,A v a g l i a n oC,C a l i g n a n oA,e ta l.T h e p r o t e c t i v er o l eo fb u t y r a t ea g a i n s to b e s i t y a n d o b e s i t y-r e l a t e d d i s e a s e s[J].M o l e c u l e s,2021,26(3):682.[33] B e l c h e v aA,I r r a z a b a lT,R o b e r t s o nS J,e t a l.G u tm i c r o b i a lm e t a b o l i s m d r i v e s t r a n s f o r m a t i o n o f M S H2-d e f i c i e n t c o l o ne p i t h e l i a l c e l l s[J].C e l l,2014,158(2):288-299.[34] N e y L M,W i p p l i n g e r M,G r o s s m a n n M,e ta l.S h o r tc h a i nf a t t y a c i d s:K e y r eg u l a t o r so f th e l o c a l a n ds y s t e mi c i mm u n er e s p o n s e i ni n f l a mm a t o r y d i s e a s e sa n di n f e c t i o n s[J].O p e nB i o l,2023,13(3):230014.[35] C h e n P,M i y a m o t o Y,M a z a g o v a M,e t a l.M i c r o b i o t ap r o t e c t s m i c ea g a i n s ta c u t ea l c o h o l-i n d u c e dl i v e ri n j u r y[J].A l c o h o l C l i nE x p R e s,2015,39(12):2313-2323.[36] O hJ H,L e eJ H,C h o M S,e ta l.C h a r a c t e r i z a t i o n o f g u tm i c r o b i o m e i nK o r e a n p a t i e n t sw i t hm e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y l i v e r d i s e a s e[J].N u t r i e n t s,2021,13(3):1013.[37] K o n g L,C h e nJ,J iX,e ta l.A l c o h o l i cf a t t y l i v e rd i s e a s ei n h i b i t e d t h e c o-e x p r e s s i o n o f F m o5a n dP P A Rαt o a c t i v a t e t h eN F-κBs i g n a l i n g p a t h w a y,t h e r e b y r e d u c i n g l i v e ri n j u r y v i ai n d u c i n gg u t m i c r o b i o t ad i s t u r b a n c e[J].J E x p C l i n C a n c e rR e s.,2021,40(1):18.[38] D a v i sB T4t h,V o i g tR M,S h a i k h M,e ta l.C R E B p r o t e i nm e d i a t e sa l c o h o l-i n d u c e d c i r c a d i a n d i s r u p t i o n a n d i n t e s t i n a l p e r m e a b i l i t y[J].A l c o h o l C l i nE x p R e s,2017,41(12):2007-2014.[39] K i m D H,J e o n g D,K a n g I B,e t a l.D u a l f u n c t i o n o fl a c t o b a c i l l u s k e f i r i D H5i n p r e v e n t i n g h i g h-f a t-d i e t-i n d u c e do b e s i t y:D i r e c tr e d u c t i o n o fc h o l e s t e r o la n d u p r e g u l a t i o n o f P P A R-αi na d i p o s e t i s s u e[J].M o lN u t rF o o dR e s,2017,61(11).[40] W uJ,W a n g Y,J i a n g R,e t a l.F e r r o p t o s i s i n l i v e rd i s e a s e:n e wi n s i g h t s i n t od i s e a s em e c h a n i s m s[J].C e l lD e a t hD i s c o v, 2021,7(1):276.[41] G a o H,J i n Z,B a n d y o p a d h y a y G,e t a l.A b e r r a n ti r o nd i s t r i b u t i o n v i a he p a t o c y t e-s t e l l a t e c e l l a x i s d r i v e s l i v e rl i p o g e n e s i s a n d f i b r o s i s[J].C e l lM e t a b,2022,34(8):1201-1213.[42] D a sN K,S c h w a r t zA J,B a r t h e l G,e t a l.M i c r o b i a lm e t a b o l i t es i g n a l i n g i sr e q u i r e df o rs y s t e m i ci r o nh o m e o s t a s i s[J].C e l lM e t a b,2020,31(1):115-130.[43] L i uS,G a oZ,H e W,e ta l.T h e g u tm i c r o b i o t a m e t a b o l i t eg l y c o c h e n o d e o x y c h o l a t e a c t i v a t e s T F R-A C S L4-m e d i a t e df e r r o p t o s i st o p r o m o t e t h e d e v e l o p m e n t o f e n v i r o n m e n t a lt o x i n-l i n k e d MA F L D[J].F r e eR a d i cB i o lM e d,2022,193(P t1):213-226.[44] T o n g J,L a n X T,Z h a n g Z,e t a l.F e r r o p t o s i si n h i b i t o rl i p r o x s t a t i n-1a l l e v i a t e s m e t a b o l i cd y s f u n c t i o n-a s s o c i a t e df a t t y l i v e r d i s e a s e i nm i c e:P o t e n t i a l i n v o l v e m e n t o f P A N o p t o s i s[J].A c t aP h a r m a c o l S i n,2023,44(5):1014-1028.[45] Y a n g Y,C h e n J,G a oQ,e t a l.S t u d y o n t h e a t t e n u a t e d e f f e c to f g i n k g o l i d e B o n f e r r o p t o s i s i n h i g h f a t d i e t i n d u c e dn o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e rd i s e a s e[J].T o x i c o l o g y,2020,445: 152599.[46]周响,韩宇.益生菌辅助治疗代谢相关脂肪性肝病的临床观察[J].中国微生态学杂志,2023,35(1):78-83. [47]钟明月,刘春妍,颜妍,等.乳双歧杆菌V9对高脂饮食诱导的N A F L D大鼠的改善作用[J].生物技术通报,2022,38(3): 181-187.[48] L o m a nB R,H e r nán d e z-S a a v e d r a D,A n R,e ta l.P r e b i o t i ca n d p r ob i o t ic t r e a t m e n to fn o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e rd i se a s e:As y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s[J].N u t rR e v,2018,76(11):822-839.[49]J i a n g X,Y a n C,Z h a n g H,e ta l.O r a l p r o b i o t i ce x p r e s s i n gh u m a ne t h a n o ld e h y d r o g e n a s ea t t e n u a t e sd a m a g ec a u s e d b ya c u t ea l c o h o lc o n s u m p t i o ni n m i c e[J].M i c r ob i o l S p ec t r,2023,11(3):e0429422.[50] Z h iC,H u a n g J,W a n g J,e ta l.C o n n e c t i o n b e t w e e n g u tm i c r o b i o m e a n dt h ed e v e l o p m e n to fo b e s i t y[J].E u rJC l i nM i c r o b i o l I n f e c tD i s,2019,38(11):1987-1998. [51] A nU p d a t e o n t h eE f f i c a c y a n dF u n c t i o n a l i t y o f p r o b i o t i c s f o rt h e t r e a t m e n t o f n o n-a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e[J].E n g i n e e r i n g,2021,7(5):679-86.[52] E i c k m e i e r I,S e i d e l D,G rün J R,e t a l.I n f l u e n c e o f C D8Tc e l lp r i m i n g i n l i v e r a n d g u t o n t h e e n t e r o h e p a t i c c i r c u l a t i o n[J].JH e p a t o l,2014,60(6):1143-1150.[53] Z h e n g S,Y a n g W,Y a oD,e t a l.Ac o m p a r a t i v e s t u d y o n r o l e so fn a t u r a l k i l l e r T c e l l si n t w o d i e t-i n d u c e d n o n-a l c o h o l i c s t e a t o h e p a t i t i s-r e l a t e d f i b r o s i s i nm i c e[J].A n nM e d,2022,54(1):2233-2245.收稿日期:2023-05-18编辑:张卫国㊃365㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

中医药调节慢性肝病肠道微生态的文献分析及临床研究

中医药调节慢性肝病肠道微生态的文献分析及临床研究中医药调节慢性肝病肠道微生态的文献分析及临床研究慢性肝病是一种导致肝脏逐渐受损的疾病，常见的病因包括长期酗酒、病毒感染、肥胖等。

近年来，越来越多的研究发现，慢性肝病与肠道微生态紊乱之间存在着密切的关系。

中医药作为一种传统医学体系，已经积累了丰富的治疗慢性肝病的经验，而且越来越多的临床研究也证实了中医药在调节慢性肝病肠道微生态方面的疗效。

本文将对相关文献进行分析并总结临床研究的结果。

肠道微生态是指肠道内存在的大量微生物群落，包括细菌、真菌、病毒等。

它们与宿主有着复杂而密切的相互作用关系。

当肠道微生态失衡时，会导致肠道黏膜的炎症反应增加，细菌产生的毒素易透过肠道黏膜进入血液循环，引发全身炎症反应，加重肝脏的负担。

因此，调节肠道微生态成为治疗慢性肝病的重要策略之一。

中医药在治疗慢性肝病中有着独特的优势，如辨证论治、中药复方等。

各类中药可以通过调节肠道微生态来改善慢性肝病的治疗效果。

例如，黄连、黄芪等中药具有抗炎抗菌作用，可以减少肠道内有害菌的数量，提高有益菌的比例。

屎白网脱活化液是中医药制剂，具有改善肠道屏障功能、抑制肠道炎症反应的作用等。

已有一些临床研究对中医药调节慢性肝病肠道微生态的疗效进行了探讨。

例如，某研究通过对60名慢性肝病患者进行观察发现，经传统中医治疗后，患者的肠道屏障功能得到改善，肠道内的有害菌比例下降，有益菌比例增加。

另外的一项研究也发现，中医药联合益生菌治疗可以减轻慢性肝病患者的肠道黏膜炎症反应，提高肝功能。

总体而言，中医药调节慢性肝病肠道微生态的疗效已经得到了一定的证实。

然而，目前相关研究还存在一些局限性，例如样本数量较少、研究方法不一等。

因此，我们仍然需要进一步的研究来验证中医药在调节慢性肝病肠道微生态方面的疗效。

综上所述，中医药在调节慢性肝病肠道微生态方面具有一定的潜力和优势。

进一步的研究有望为慢性肝病的治疗提供新的思路和方法。

肠道微生态系统与肝病

因应用抗生素不当导致药物性肝损，因此认为选择性肠道脱污染应严格限制用于易发生细菌感染的高危患者。２２微生态调节剂主要包括益生菌、生元和合生无。．益
益生菌通过调整肠道菌群，制肠道细菌过度生长，进肠抑促上皮细胞黏蛋白分泌及潘氏细胞ｓＡ的分泌，善肠黏膜ｌｇ改
山东医药２１０１年第５卷第３ｌ５期
・
专题笔谈・
肠道微生态系统与常见消化系统疾病
缺氧环境，防止致病菌的存活和繁殖。
肠道微生态系统与肠道黏膜屏障
朱强刘华光。
２２免疫屏障．
肠道黏膜中含有大量的淋巴细胞，这些淋
障。原籍菌产生的代谢产物可抑制外籍菌的定植和繁殖。
双歧杆菌等可以诱发肠道淋巴组织和免疫功能来保护黏膜。
２３物理屏障肠道上皮细胞可以产生黏液，．聚集在细胞
表面，形成一层隔离层，以保护肠道黏膜免受致病菌的破可
坏。原籍菌可以刺激肠上皮细胞产生黏液，阻止致病菌及其
免疫细胞，定肠道黏膜屏障。稳
体胃肠道中有大量细菌，包括革兰氏隐性杆菌、球菌及厌氧
菌，他们相互依存，相互制约，同构成微生态平衡。若打破共这种平衡，则会引起多种疾病。
１肠道微生态系统
正常肠道中的寄居菌、少量侵入菌以及消化道的分泌

原发性肝癌与肠道微生物菌群的研究进展

原发性肝癌与肠道微生物菌群的研究进展摘要：肠道菌群与肝癌的关系一直是研究的热点。

肠道菌群数量和种类的改变不仅能对肠道菌群平衡、肠道炎症和黏膜屏障功能起一定的调节作用，还能显著改善肝脏的硬化状况，对肝癌的发生进行预防。

本文综述了原发性肝癌患者肠道菌群的研究现状，为原发性肝癌的早期临床诊疗提供依据。

关键词：原发性肝癌；肠道菌群；微生物环境一、原发性肝癌原发性肝癌（Primary Hepatocellular Carcinoma PHC）是起源于肝脏干细胞或者肝胆管粘膜的上皮细胞的肿瘤。

PHC患者的总病死率有可能超过或达约每小时9亿人次/每秒约为10多万人，其平均死亡总发病率和平均总肿瘤病死率在当前世界恶性肿瘤发病率统计中的排名为第六位和第四位[1]。

PHC也是我们国家常见到的恶性肿瘤之一，其在疾病发生早期临床症状大多还不明显，起源病期相对更为隐匿，多数患者进行体检时发现，可能都已转化发展为恶性疾病并进入中和晚期。

PHC恶性程度高、浸润和转移性强，病死率高，对人类生命健康造成极大危害。

PHC的病因尚未完全明确，目前认为是与多因素多途径相关。

现有的研究显示原发性肝炎、脂肪肝性疾病、肝纤维化等引起的慢性肝性疾病是PHC的主要危险因素。

根据临床PHC病变的临床不同及发展的阶段和临床诊断上可以进行各种个体化诊断治疗，早期确诊PHC患者常考虑采用个体化手术检查和治疗手术方法，包括全肝切除术治疗和全肝移植术，可达到部分治愈。

中及晚期传染性肝病PHC患者的抗病毒治疗使用的主要方法包括有包括肝动脉栓塞切除或手术结扎、化疗、放射消融治疗、生物活性靶向治疗、免疫调节药物化疗及现代中药靶向化疗综合应用治疗、中医西药结合个体化治疗新方案等。

以一线靶向药物为主的药物应用等以长期保守与支持结合治疗原则为主，靶线肿瘤的生物治疗中常见被采用治疗的一线多靶点药物类型通常也是多肽酶靶点、多种雄激酶活性释放抑制剂，有索拉菲尼单抗、仑伐替米尼、和瑞戈非尼二抗、和卡博替尼多抗、和雷莫芦单双抗等。

微生态学在健康和疾病中的作用

微生态学在健康和疾病中的作用我们身体内有成千上万种微生物，包括细菌、病毒和真菌等，形成了我们人体内的微生态环境。

这些微生物不仅是我们身体的一部分，而且它们在人体内扮演着至关重要的角色。

微生态学就是研究人体内微生物群落及其与人体健康和疾病关系的学科。

在健康和疾病中，微生态学的影响非常大。

本文将从微生态学对人体的影响、微生态学在健康中的作用以及微生态学在疾病中的作用等三方面进行介绍。

微生态学对人体的影响微生态学对人体的影响主要有两个方面：一是对身体免疫系统的影响，二是对身体代谢的影响。

对于身体免疫系统，微生物能够刺激细胞对抗病毒、感染或癌症等潜在威胁的反应，并且在保持正常免疫功能方面发挥关键作用。

此外，菌株的多样性和微生物群落的稳定性有助于身体激活不同的免疫反应，因此对于保持身体免疫功能的平衡至关重要。

对于身体代谢，科学家们已经发现，细菌群落与代谢是相互关联的。

细菌群落的异质性影响能量摄入和代谢驱动作为重要参数的几个灵长类动物模型。

从代谢角度来看，菌群可以影响人类能量摄入、能量消耗、脂肪的堆积、体重等方面，因此在身体代谢平衡方面也发挥了关键作用。

微生态学在健康中的作用微生态学在人体健康中的作用主要表现在以下几个方面。

一是药物代谢。

一些微生物可以影响肝脏里药物的呈现形式，从而改变其药效。

具体来说，它们可以影响药物吸收和效率，将药物转化为有益或有害代谢物，或者产生类似神经前体的物质。

例如，低纤维素餐会减缓酒精通过胃部的被消化吸收的速度；草酸型盐可以通过与钙离子结合而减少一些药物对人体的吸收，而一些盐可以通过基因表达方式影响药物代谢。

二是恢复或稳定肠道菌群。

肠道菌群的变化可能会导致一系列的疾病，包括乳糖不耐受、克罗恩病和 HIV。

而通过摄入开发的肠道菌群治疗工具，可以恢复或稳定菌群，从而减少和预防这些疾病。

临床实践中，它们可以通过摄入益生菌、益生元和其他微生物来达到这一目的。

三是改善肠道激素的释放。

肠道内细菌能够受到食物的刺激而释放出不同种类的细菌代谢物，通过调节肠道内的化学物质来影响食欲、饱食感、血糖水平和血压等生理变化。

肠道菌群改变与肝纤维化相互作用的研究进展

***************世界华人消化杂志 2014年9月18日; 22(26): 3937-3940ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online)文献综述 REVIEW肠道菌群改变与肝纤维化相互作用的研究进展王蓉, 宋明宇, 李学文, 杜鹏, 杨玲®■背景资料人体肠道中含有大量微生物, 其中99%为细菌, 其中的有益菌群具有帮助人体吸收水分, 排除有害物质, 帮助合成多种维生素, 避免病原菌对人体危害等功能. 肠道菌群处于健康的平衡状态时, 致病菌或者条件致病菌以很少的数目存在, 他们产生的有毒代谢物不足以对宿主的健康产生危害. 肠道菌群平衡被打破时, 人体就会出现腹泻、便秘、消化不良等症状, 甚至影响肝脏正常生理功能, 对人体健康产生巨大影响. 相应的当肝脏发生病变, 可以诱发或加重肠道菌群的症状.王蓉, 李学文, 杜鹏, 长江航运总医院消化内科湖北省武汉市 430000宋明宇, 华中科技大学同济医学院附属同济医院骨科湖北省武汉市 430000杨玲, 华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科湖北省武汉市 430022王蓉, 住院医师, 主要从事慢性肝病与胃肠疾病的研究.作者贡献分布: 本综述由王蓉完成; 宋明宇与李学文检索文献; 杨玲与杜鹏审校.通讯作者: 杨玲, 教授, 主任医师, 430022, 湖北省武汉市解放大道1277号, 华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科. ****************收稿日期: 2014-06-23 修回日期: 2014-07-12接受日期: 2014-08-07 在线出版日期: 2014-09-18Alterations in intestinal flora and hepatic fibrosisRong Wang, Ming-Yu Song, Xue-Wen Li, Peng Du, Ling YangRong Wang, Xue-Wen Li, Peng Du, Department of Gas-troenterology, General Hospital of the Yangtse River Ship-ping, Wuhan 430000, Hubei Province, ChinaMing-Yu Song, Department of Orthopedics, Tongji Hos-pital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430000, Hubei Province, ChinaLing Yang, Department of Gastroenterology, Union Hos-pital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, Hubei Province, ChinaCorrespondence to: Ling Yang, Professor, Chief Physi-cian, Department of Gastroenterology, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, 1277 Jiefang Avenue, Wuhan 430022, Hu-beiProvince,**********************Received: 2014-06-23 Revised: 2014-07-12Accepted: 2014-08-07 Published online: 2014-09-18AbstractThe normal intestinal flora plays an importantrole in the maintenance of human health. When the internal and external environment of the body changes and there exists intestinal flora imbalance, a variety of diseases may develop, especially liver diseases. The existence of hepatic fibrosis can cause or aggravate intestinal flora imbalance. The status of the body's intestinal flora is closely related to liver fibrosis, and they can influence each other. This review mainly discusses the relationship between alterationsin intestinal flora and hepatic fibrosis to prov ide new clues to the therapy of this disease in clini-cal practice.© 2014 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.Key Words: Intestinal flora; Hepatic fibrosis; Re-search progressWang R, Song MY, Li XW, Du P, Yang L. Alterations in intestinal flora and hepatic fibrosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(26): 3937-3940 URL: /1009-3079/22/3937.asp DOI: /10.11569/wcjd.v22.i26.3937摘要正常的肠道菌群对维持人体的健康起着重要的作用. 当机体内外环境发生变化, 产生肠道菌群失调时, 会引起或加重机体多种疾病, 特别是肝脏疾病. 相反, 肝纤维化发生时也可以引起或加重肠道菌群失调. 机体肠道菌群的状况与肝纤维化进程关系密切、相互影响. 本文主要探讨二者的关系, 为临床提供新的治疗思路.© 2014年版权归百世登出版集团有限公司所有.关键词: 肠道菌群; 肝纤维化; 研究进展核心提示: 机体发生肠道菌群失调时能够直接或间接的影响肝脏功能. 而人体处于肝纤维化疾病状态时也可以引起或加剧肠道菌群失调的程度. 改善肠道菌群失调可能打破这一恶性循环, 这为临床上治疗或改善肝纤维化提供了新的可能.王蓉, 宋明宇, 李学文, 杜鹏, 杨玲. 肠道菌群改变与肝纤维化相互作用的研究进展. 世界华人消化杂志 2014; 22(26): 3937-3940URL: /1009-3079/22/3937.asp DOI: /10.11569/wcjd.v22.i26.39370 引言正常成年人肠道中有大量不同类型的细菌, 他们在人体的生理及病理过程中起着不可忽视的■同行评议者庄林, 主任医师, 昆明市第三人民医院肝病科3938 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 世界华人消化杂志 2014年9月18日第22卷第26期■研发前沿本领域重点研究宿主与微生物在代谢、信号通路、免疫-炎症之间的相互作用. 研究肝脏与肠道在生理上的相互作用,希望通过改善肠道菌群状态来对抗或改变肝脏疾病. 作用. 肠道菌群失调与否与肝纤维化的发生发展关系密切[1], 肝纤维化的发生也可以加重肠道菌群失调的程度, 应用药物或者肠道益生菌治疗或改善肠道菌群失调, 对阻止肝纤维化的进展有重要的作用[2]. 现在综述肠道菌群与肝纤维化过程相互作用的研究进展, 希望找到治疗肝纤维化的新途径.1 人体肠道菌群的概况人体肠道菌群是一个巨大的生态系统, 其密度从空肠到回肠末段逐渐递增. Eckburg等[3]研究发现,肠道微生物基本上分属厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形菌门(Proteobacte-ria)、放线菌门(Actinobacteria)、疣微菌门(Ver-rucomicrobia)、梭杆菌门(Fusobacteria)6大门, 其中拟杆菌门和厚壁菌门为主要优势菌群. Qin等[4]研究发现, 人体内至少存在着1000-1150种细菌,肠道元基因组约有330万个. 如此数量众多的肠道菌群参与免疫调节、解毒、抗衰老、合成维生素、增强药物代谢与食物吸收等过程, 影响人体多种生理病理代谢过程. 正常情况下肠道菌群与人体、外界环境等建立了一个动态的生态平衡, 一旦这个平衡被打破, 造成菌群失调, 会对人体的健康产生重要影响[5].2 菌群失调对肝脏纤维化过程的不良影响2.1 肠道菌群失调肠道菌群失调是指肠道正常微生态的失调, 包括比例失调、定位转移等[6].比例失调主要是指肠道内的优势菌大部分被抑制, 而少数菌种过度繁殖, 两者比例失衡造成肠道菌群种属和数量的失调[7]. 定位转移指肠道菌群和肠道菌群产物如内毒素的易位[8]. 又分为纵向转移、横向转移两种. 纵向转移指正常菌群从原定位向肠黏膜深处转移, 常常是在有菌群比例失调的基础上发生. 横向转移指肠道的正常菌群由原定位向周围转移, 例如大肠菌群向小肠转移.2.2 菌群失调对肝脏的直接不良影响人体肠道内的血液通过门脉系统, 不断流入肝脏, 因此肠道与肝脏之间存在密切关系. 正常情况下, 在肠道的屏障功能和肝脏的解毒功能共同作用下,能有效地阻止有害肠道菌群和其有害产物如内毒素进入血液循环[9]. 肠道菌群失调时, 其正常的解毒、合成维生素、增强药物代谢与食物吸收等功能减弱, 这将引发或加重肝脏损害过程,直接导致肝纤维化的发生[10]. Hopf等[11]研究发现, 粗糙型大肠杆菌与胆汁性肝硬化的发生有关. 另外, 肠道菌群失调将导致肠道屏障功能受损, 肠道细菌及其各种代谢物等移位进入肠外器官, 过度激活机体免疫系统, 引起异常免疫反应, 导致肝细胞凋亡坏死[12,13].2.3 菌群失调对肝脏的间接不良影响肠道菌群中有大量的革兰氏阴性菌, 因此可以说肠道是人体的内毒素池. 正常情况下少量内毒素经门静脉进入肝脏, 绝大部分被肝脏内的免疫活性细胞如肝枯否细胞、肝树突状细胞等及肝非实质细胞如肝星状细胞等清除[14]. 有动物实验[15]证明, 大约40%-50%的静脉注射的脂多糖(lipo-polysaccharide, LPS)是由肝脏快速清除. 而且一定量的、低水平的内毒素可维持和提高机体的免疫功能, 促进针对肠道细菌抗体的产生, 可以增强机体对霍乱弧菌、志贺菌属等致病毒素的抵抗力[16].当肠道菌群失调时, 肠道内内毒素产生增多, 特别是当肠道受损后, 肠黏膜细胞之间紧密连接下降, 通透性增高使肠黏膜的屏障功能减弱造成肠道内毒素易位进入门脉系统[10]. 从门脉系统吸收的内毒素, 可以通过侧枝循环, 绕过肝脏, 成为体循环内毒素血症[17].肠源性内毒素血症在肝脏疾病的发生、发展、维持、恶化中起着重要作用. 多项研究[18,19]表明, 在动物肝脏内有内毒素的条件下, CCl4、D-氨基半乳糖可引起严重的肝损害, 口服乳果糖降低体循环内毒素水平后, 可防治肝坏死,内毒素可使血液中谷草转氨酶(aspartate ami-notransferase, AST)、血清谷丙转氨酶(alanineaminotransferase, ALT)水平升高, 加剧肝硬化大鼠肝纤维化的进程. 内毒素可以引起肝细胞对K+的通透性增高, 使线粒体肿胀进而引起线粒体损害, 导致三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)生成障碍, 引起肝细胞的肿胀或坏死[20]. 除此之外更重要的是小剂量的内毒素可激活肝内枯否细胞和单核细胞, 释放炎症诱导因子-肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-6、白三烯、血小板活化因子、血栓素等, 内毒素及TNF-α均可诱发肝脏局部性的施旺氏反应, 引起肝脏微循环障碍, 导致肝细胞损害[21]. 并且促炎性细胞因子的增加使抗炎因子及护肝细胞因子减少, 促使肝脏接收更多的肠源性内毒素, 使得肝脏内氧化应激增强, 引起肝纤维化及脂质过氧化[22,23]. 而大剂量的内毒素可以直接诱导肝枯否细胞凋亡, 导■相关报道Yeon Seok Seo等综述了“肝-肠轴”在肝脏纤维化和肝门静脉高压的重要作用. 理解“肝-肠轴”和相关的信号通路为预防治疗肝纤维化和门静脉高压提供新的治疗靶点. 蒋伟伟等综述了肠道菌群与酒精性肝病、肝炎、肝硬化等多种肝脏疾病的相互作用. 指出肠道菌群与肝脏之间有重要的联系.王蓉, 等. 肠道菌群改变与肝纤维化相互作用的研究进展 3939致胶原酶合成水平下降, 这可能是肝纤维化进展期间胶原沉积加重, 降解减少的重要原因[24].3 肝纤维化可以引起或加剧肠道菌群失调的程度肝脏的纤维化病变可以引起或加重肠道菌群失调的程度. 吴旭等[25]研究发现, 肝硬化患者肠道粪便中双歧杆菌、类杆菌、真杆菌-直肠梭菌、肠球菌、大肠杆菌和梭状芽胞杆菌等细菌数量及构成比发生改变, 但是肠道菌群的这种变化与肝硬化的病因及疾病严重程度之间无明显相关性. 赵海英等[26]也研究发现, 肝硬化患者存在肠道菌群失调, 主要表现在双歧杆菌的减少.肝脏合成排入肠道的胆汁是调节肠道菌群的重要因素, 正常情况下, 大部分的结合胆汁酸在回肠末端吸收, 只有少量进入结肠, 被细菌分解, 发挥调节结肠菌群生态平衡的作用[27]. 当存在肝纤维化时, 胆汁分泌异常, 发生细菌在小肠近端过度生长现象. 而这些过度生长的细菌中厌氧菌、普通类杆菌和需氧菌肠球菌、表皮葡萄球菌均有分解结合胆汁酸的能力[28]. 另外, Shindo等[28]研究发现, 肝纤维化时胃液及空肠部分明显偏碱, 这与细菌的过度生长有关. 严重的肝纤维化时, 小肠的血液灌流减少, 导致肠道缺血蠕动减弱, 这些变化导致病菌易于繁殖, 导致肠道菌群失调的发生[29]. 而且此时肠系膜上皮细胞缺血、坏死等, 肠道的屏障功能受损, 通透性增高, 对细菌及内毒素的屏障作用减弱, 大量细菌及内毒素进入组织内. 有研究[30]证实, 存在肝纤维化的患者, 其胃肠道传输功能减弱, 并且这种减弱可以通过抗生素治疗得以改善; 另外, 此时的肝脏功能减弱、肝枯否细胞功能受到抑制, 肝脏对内毒素的清除能力减弱, 这两方面因素综合作用使得肝纤维化时, 内毒素血症的发生率大大提高, 而内毒素血症反过来又可以加重肝脏损害, 造成一个恶性循环[31]. 近年的动物试验和临床研究结果也证实肝脏病变发生时, 会出现肠道菌群失调和循环中内毒素升高的现象[32,33].4 改善肠道菌群失调延缓或终止肝纤维化的进程肠道菌群失调时对肝脏有直接或间接的不良影响, 诱发或加重肝纤维化的进程, 而肝纤维化发生时, 也可以导致肠道菌群失调的发生和内毒素血症, 这二者相互诱导相互促进, 构成了一个恶性循环. 因此在合理的病因治疗、较好的抗纤维化治疗和合理的保肝对症与支持治疗的前提下, 应用各种手段改善或治疗肠道菌群失调的状态, 可能终止或改善肝脏纤维化的进程[34].对肠道菌群失调调节的主要手段有微生态制剂调节和中药调节. 微生态制剂是利用微生物及代谢产物制成的制剂. 目前主要有两种微生态制剂: 优势种群制剂也就是通常所说的益生菌,常用的有双歧杆菌和乳酸杆菌制剂; 促进优势菌群生长的制剂, 通过促进体内的益生菌生长繁殖发挥作用[6]. Imani Fooladi等[35]综述了大量的临床和实验研究结果, 发现应用益生菌可以降低肠道内病菌的繁殖, 降低促炎症介质的释放, 减少细菌微生物的脲酶活性, 降低粪便pH值减少氨吸附. 益生菌疗法可以作为一种安全、廉价、非侵入性的方法, 减少肝脏疾病过程中的病理生理症状, 改善肝脏疾病的发展过程. 国内大量研究[26-36]也表明了益生菌对肝纤维化过程具有一定的防治作用. 应用以含党参、茯苓、白术为主的中药合剂进行健脾、补气, 能够有效保护肠黏膜, 促进组织修复, 促进组织修复, 调节肠道菌群, 降低内毒素水平, 具有较好的应用前景[37-39].总之, 应用益生菌、中药等疗法, 改善或治疗肠道菌群, 打破肠道菌群失调与肝纤维化的恶性循环, 可能作为治疗肝脏纤维化的一种新途径.5 参考文献1 Seo YS, Shah VH. The role of gut-liver axis in thepathogenesis of liver cirrhosis and portal hyper-tension. Clin Mol Hepatol2012; 18: 337-346 [PMID:23323248 DOI: 10.3350/cmh.2012.18.4.337]2 蒋伟伟, 刘玉兰. 肠道菌群与常见肝脏病. 中华肝脏病杂志 2013; 21: 5-63 Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E,Dethlefsen L, Sargent M, Gill SR, Nelson KE, Rel-man DA. Diversity of the human intestinal mi-crobial flora. Science2005; 308: 1635-1638 [PMID:15831718 DOI: 10.1126/science.1110591]4 Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS,Manichanh C, Nielsen T, Pons N, Levenez F, Yama-da T, Mende DR, Li J, Xu J, Li S, Li D, Cao J, Wang B,Liang H, Zheng H, Xie Y, Tap J, Lepage P, BertalanM, Batto JM, Hansen T, Le Paslier D, Linneberg A,Nielsen HB, Pelletier E, Renault P, Sicheritz-PontenT, Turner K, Zhu H, Yu C, Li S, Jian M, Zhou Y, LiY, Zhang X, Li S, Qin N, Yang H, Wang J, BrunakS, Doré J, Guarner F, Kristiansen K, Pedersen O,Parkhill J, Weissenbach J, Bork P, Ehrlich SD,Wang J. A human gut microbial gene catalogueestablished by metagenomic sequencing. Nature2010; 464: 59-65 [PMID: 20203603 DOI: 10.1038/na-ture08821]5 翟齐啸, 田丰伟, 王刚, 陈卫. 肠道微生物与人体健康的研究进展. 食品科学 2013: 337-3416 尹军霞, 林德荣. 肠道菌群与疾病. 生物学通报2004;39: 26-287 朱宁川, 陈岩. 肝病肠道菌群失调与肠源性内毒素血症. 中国微生态学杂志 2004; 16: 64-65■创新盘点本综述从肠道菌群失调对肝纤维化的不良影响及肝纤维化发生后加重肠道菌群的状况两方面阐述了肠道菌群状态与肝纤维化进程联系密切, 进而提出改善肠道菌群失调可延缓或终止肝纤维化的进程这一概念, 对指导临床治疗肝纤维化有重要意义.■应用要点本文阐述了肠道菌群与肝脏之间的相互关系, 为治疗或改善肝纤维化进程提供了一条新的思路.3940 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 世界华人消化杂志 2014年9月18日第22卷第26期8 Wiest R, Garcia-Tsao G. Bacterial translocation (BT)in cirrhosis. Hepatology2005; 41: 422-433 [PMID:15723320 DOI: 10.1002/hep.20632]9 Szabo G, Bala S, Petrasek J, Gattu A. Gut-liver axisand sensing microbes. Dig Dis2010; 28: 737-744[PMID: 21525758 DOI: 10.1159/000324281]10 马士恒, 刘金星. 肠道菌群及内毒素在慢性肝病中的作用. 河北职工医学院学报 2001; 18: 62-6411 Hopf U, Möller B, Stemerowicz R, Lobeck H, Rodl-off A, Freudenberg M, Galanos C, Huhn D. Relationbetween Escherichia coli R(rough)-forms in gut,lipid A in liver, and primary biliary cirrhosis. Lancet1989; 2: 1419-1422 [PMID: 2574361 DOI: 10.1016/S0140-6736(89)92034-5]12 秦庆福, 李洪福. 慢性肝病与肠道菌群的研究进展. 中国微生态学杂志 2012; 24: 476-47713 Seki E, Brenner DA. Toll-like receptors and adap-tor molecules in liver disease: update. Hepatology2008; 48: 322-335 [PMID: 18506843 DOI: 10.1002/hep.22306]14 Crispe IN. The liver as a lymphoid organ. Annu RevImmunol2009; 27: 147-163 [PMID: 19302037 DOI:10.1146/annurev.immunol.021908.132629]15 Dolganiuc A, Norkina O, Kodys K, Catalano D, Ba-kis G, Marshall C, Mandrekar P, Szabo G. Viral andhost factors induce macrophage activation and lossof toll-like receptor tolerance in chronic HCV infec-tion. Gastroenterology2007; 133: 1627-1636 [PMID:17916356 DOI: 10.1053/j.gastro.2007.08.003]16 Keraan M, Meyers OL, Engelbrecht GH, Hickman R,Saunders SJ, Terblanche J. Increased serum immu-noglobulin levels following portacaval shunt in thenormal rat. Gut1974; 15: 468-472 [PMID: 4136811DOI: 10.1136/gut.15.6.468]17 Guarner C, Soriano G, Such J, Teixidó M, Ramis I,Bulbena O, Roselló J, Guarner F, Gelpi E, Balanzó J.Systemic prostacyclin in cirrhotic patients. Relation-ship with portal hypertension and changes afterintestinal decontamination. Gastroenterology1992;102: 303-309 [PMID: 1727763]18 Liaudet L, Rosselet A, Schaller MD, Markert M,Perret C, Feihl F. Nonselective versus selectiveinhibition of inducible nitric oxide synthase in ex-perimental endotoxic shock. J Infect Dis1998; 177:127-132 [PMID: 9419179 DOI: 10.1086/513813]19 Guarner F, Wallace JL, MacNaughton WK, IbbotsonGC, Arroyo V, Rodés J. Endotoxin-induced ascitesformation in the rat: partial mediation by platelet-activating factor. Hepatology 1989; 10: 788-794 [PMID:2807157 DOI: 10.1002/hep.1840100507]20 刘建仓, 陆松敏, 郭素清, 李著. 家兔内毒素血症时肝肾心肺线粒体磷脂酶A_2及其膜流动性的改变. 中国病理生理杂志 1997; 13: 80-8421 赵龙凤, 李红, 韩德五. 肠源性内毒素血症与肝病. 世界华人消化杂志 2000; 8: 1145-114922 López E, López I, Ferreira A, Sequí J. Clini-cal and technical phosphoproteomic research.Proteome Sci2011; 9: 27 [PMID: 21635771 DOI:10.1186/1477-5956-9-27]23 Nibbe RK, Chance MR. Approaches to biomark-ers in human colorectal cancer: looking back, togo forward. Biomark Med2009; 3: 385-396 [PMID:20161020 DOI: 10.2217/bmm.09.33]24 刘近春, 张新日, 韩德五, 李艳娇, 刘清华. NO在肝纤维化形成中对肝脏微循环的影响. 中国微循环 2004; 8:295-29725 吴旭, 吴云峰, 毛朝亮, 吴中明. 肝硬化患者肠道微生态的变化. 世界华人消化杂志 2012; 20: 2491-249526 赵海英, 王惠吉, 吕治, 许淑珍. 肝硬化患者肠道菌群的研究. 中华消化杂志 2003; 23: 19-2127 樊建设, 唐由凯. 论肝脏与肠道微生态系统的关系. 中国微生态学杂志 1996; 8: 48-4928 Shindo K, Machida M, Miyakawa K, FukumuraM. A syndrome of cirrhosis, achlorhydria, smallintestinal bacterial overgrowth, and fat malabsorp-tion. Am J Gastroenterol 1993; 88: 2084-2091 [PMID:8249977]29 Gunnarsdottir SA, Sadik R, Shev S, Simrén M,Sjövall H, Stotzer PO, Abrahamsson H, Olsson R,Björnsson ES. Small intestinal motility disturbancesand bacterial overgrowth in patients with liver cir-rhosis and portal hypertension. Am J Gastroenterol2003; 98: 1362-1370 [PMID: 12818282 DOI: 10.1111/j.1572-0241.2003.07475.x]30 Van Thiel DH, Fagiuoli S, Wright HI, Chien MC,Gavaler JS. Gastrointestinal transit in cirrhoticpatients: effect of hepatic encephalopathy andits treatment. Hepatology1994; 19: 67-71 [PMID:8276369 DOI: 10.1002/hep.1840190112]31 葛声, 马可. 肠道菌群与肝硬化. 营养健康新观察2009; (2): 16-1932 李兰娟, 肖党生, 吴仲文, 杨青, 傅素珍, 陈春雷. 急性肝衰竭大鼠肠道菌群和内毒素的动态研究. 中华肝脏病杂志 2004; 12: 44-4633 李兰娟, 吴仲文, 马伟杭, 俞云松, 陈亚岗. 慢性重型肝炎患者肠道菌群的变化. 中华传染病杂志2001; 19:24-2634 Garcovich M, Zocco MA, Roccarina D, Ponziani FR,Gasbarrini A. Prevention and treatment of hepaticencephalopathy: focusing on gut microbiota. WorldJ Gastroenterol 2012; 18: 6693-6700 [PMID: 23239905DOI: 10.3748/wjg.v18.i46.6693]35 Imani Fooladi AA, Mahmoodzadeh Hosseini H,Nourani MR, Khani S, Alavian SM. Probiotic as anovel treatment strategy against liver disease. HepatMon 2013; 13: e7521 [PMID: 23610585 DOI: 10.5812/hepatmon.7521]36 李飞, 刘杰, 党光珍, 崔云龙. 益生菌防治消化系统疾病的应用研究进展. 科学技术与工程2010; 10:6941-694837 刘蓉, 唐方. 中药保护肠屏障功能研究概况. 上海中医药杂志 2004; 38: 57-5938 鄢伟伦, 王帅帅, 任霞. 白术对小鼠肠道菌群调节作用的实验研究. 山东中医杂志 2011; 30: 417-41939 宋克玉, 江振友, 严群超, 陈琛, 施珊珊. 党参及茯苓对小鼠肠道菌群调节作用的实验研究. 中国临床药理学杂志 2011; 27: 142-145编辑田滢电编闫晋利■同行评价本文有一定科学性、创新性和可读性, 对指导相关的临床工作和相关的科研工作有一定意义. 本文能反映我国或国际胃肠病学在该领域的临床和基础研究的水平.。

肠肝循环与慢性肝脏疾病关系的研究进展

ＺＨＡＮＧ
Ｑｉｎｇｑｉａｇ，ＬＵＬｕｎｇｅｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＦｉｒｓｔ
Ｓｈａｎｇｈａｉ（２０００８０）
一
１．肠道屏障功能受损：完整的肠道屏障可防止大量细
菌易位，仅极少数细菌可到达肝脏。然而，非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、
肝硬化等多种肝脏疾病可引起肠道屏障功能受损，导致细菌
，
ＡｂｓｔｒａｃｔＲｅｃｅｎｔｌｙ，ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｄｙｓｂａｃｔｅｒｉｏｓｉｓａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｈａｓｒｅｃｅｉｖｅｄｍｕｃｈａｔｔｅｎｔｉｏｎ．Ｔｈｅｉｍｂａｌａｎｃｅｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｌｆｏｒａｍｉｃｒｏｅｅｏｌｏｇｙ，ｓｕｃｈａｓｏｖｅｒｇｒｏｗｔｈｏｆｇｒａｍｎｅｇａｔｉｖｅｂａｃｔｅｉｒａ，ｌｅａｄｓｔｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ，ａｎｄｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｔｕｄｙｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ．ＫｅｙｗｏｒｄｓＥｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｅＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ；ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ；ＢａｃｔｅｒｉａｌＴｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ；Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

氧（ＲＯＳ），进而引起肝脏炎症反应，因此首次提出肠道
起重要作用，我们现对肠道微生态与肝脏疾病的关系
作一综述。
一
、
肠道菌群影响肝脏疾病的机制
１．肠道菌群移位肠道菌群移位的三大关键机制是菌群过度增殖、肠道通透性增加和免疫功能下降。
因组同源分析得出ＮＡＳＨ患者肠道菌群的糖类、脂肪
胃酸、胆汁酸等抑菌物质分泌减少相关引。另外，肠道及肝脏免疫功能的异常也会导致菌群过度增殖。非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）、酒精性肝病、自身免疫性肝病及肝硬化患者均有肠黏膜上皮细胞紧密连接的破坏以及肠黏膜通透性的增加。Ｃａｒｉｅｌｌｏ等Ｊ
史晨辰刘玉兰
［关键词］肠道微生态；肝脏疾病
肠道容纳了ｌ０ ¨的细菌，组成肠道微生态。肠道与肝脏的解剖关系密切，流经肠道的血液经门脉系统
２．肠源性毒素的肝损伤肠道菌群移位进入循环系统后，细菌结构中的内毒素、ＤＮＡ及肽聚糖均可被不同种类的Ｔｏｌ１样受体（ＴＬＲ）
报道肠黏膜通透『生增加的独立危险因素包括饮酒、糖尿
病、门静脉高压及年龄，其中酒精对肠黏膜屏障的影响最为明显，酒精及其代谢产物乙醛可直接影响肠黏膜上皮紧密连接功能。Ｂａｌａ等报道健康人急性大量
饮酒会导致血液中脂多糖（ＬＰＳ）及肠道菌群来源的编
力下降，单核细胞人类白细胞抗原．ＤＲ（ＨＩＡ．ＤＲ）表达
下降，释放炎症因子功能下降，黏膜及黏膜相关淋巴组织淋巴细胞减少１－２，５］。另外，Ｙａｎ等报道饮酒也可
以抑制肠道上皮细胞及潘氏细胞分泌抗菌蛋白Ｒｅｇ３ｂ
及组分变化，从而影响其对免疫及代谢的作用ｕ。
码细菌核糖体１６Ｓ亚基的ＤＮＡ（１６ＳｒＤＮＡ）增加。长期内毒素血症的刺激会导致免疫功能障碍，表
现为门脉系统中性粒细胞氧化爆发能力增强，吞噬能
菌的主要代谢产物，可为黏膜上皮细胞提供能量，并进入肝脏或其它器官进一步代谢，同时还具有免疫调节作用，抑制肠道炎症反应。菌群失调导致ＳＣＦＡｓ数量
和Ｒｅｇ。免疫功能的障碍可进一步导致肠道菌群过
度增殖，促进肠道菌群移位。
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－９０５７．２０１６．１０．００２
汇人肝脏，门脉血流占肝脏血供的７５％。因此，肠道
菌群对肝脏的物质代谢、免疫反应均可产生显著的影响，有多项研究证实肠道菌群在肝脏疾病发生发展中
识别，引起级联反应，影响宿主免疫系统。其中，ＴＬＲ－４的激活诱导促炎细胞因子释放，促进肝脏星形细胞的激活和纤维化，同时可引起全身炎症反应综合征，导致多器官损伤Ｊ。近来，Ｚｈｕ等报道非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）患者与肥胖患者相比，粪便中可以合成乙醇的埃希菌属是唯一有显著差异的菌类，同时ＮＡＳＩ－Ｉ患者血清乙醇含量较肥胖患者显著升高，乙醇代谢可生成活性
菌群过度增殖在酒精性肝病和自发性细菌性腹膜炎中最为普遍，其与肠道蠕动减慢导致粪便瘀滞以及
菌群合成内源性乙醇是一种新的肝脏疾病的发病机制。３．肠道菌群对物质代谢的影响肠道菌群与多种物质的吸收、利用、合成及转化密切相关。Ｑｉｎ等通过元基因组分析得出，肝硬化患者肠道菌群代谢功能与正常对照人群存在明显差异，其合成氨和－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）明显升高，而氨和ＧＡＢＡ的升高是肝性脑病的致病机制。Ｂｏｕｒｓｉｅｒ等。。通过基
・
６５６・
临床内科杂志２０１６年１０月第３３卷第ｌ０期
ＪＣｌｉｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０ｌ６，Ｖ０１．３３，Ｎｏ．１０
・
综述与讲座・
肠道微生态与肝脏疾病
及氨基酸代谢功能有显著改变，提示肠道菌群对患者能量代谢存在影响Βιβλιοθήκη 既往有研究提示，肠道菌群紊乱
会直接增加短链脂肪酸（ＳＣＦＡｓ）、游离脂肪酸及糖类的吸收，通过碳水化合物反应元件结合蛋白（ＣｈＲＥＢＰ）／固醇调节元件结合蛋白（ＳＲＥＢＰ）促进脂肪合成，为ＮＡＦＬＤ的发生提供基础 ¨ 。其中，ＳＣＦＡｓ是肠道厌氧
肠道菌群与胆汁酸代谢的相互影响也受到很多关
注。胆汁酸通过其核受体法尼酯衍生物ｘ受体（ＦＸＲ），
抑制肝脏糖异生、糖原分解以及脂肪合成，反馈抑制胆汁酸合成及向肝细胞内转运，同时也可通过抑制核因子（ＮＦ）．ＫＢ通路从而抑制炎症反应，起到保护作用。不同种类胆汁酸对ＦＸＲ激动作用不同，有研究结果提示，无菌饲养或抗生素处理的小鼠与常规饲养的小鼠相比，

肠道微生态与肝脏疾病

肠-肝轴：肠道微生物稳态与肝细胞癌

非酒精性脂肪性肝病与肠道微生态的研究进展

科研CellMetabolism：肠道微生物来源的标志物可用于肝硬化的诊断

肠道菌群失调与肝衰竭的关系及中医治疗研究进展

肝移植与肠道微生态

人体肠道微生态 生命早期微生物对健康的意义

肠道微生物在肝硬化及相关并发症中的研究进展

肠道微生态与肝、肾疾病的相互影响

肠道微生物在自身免疫性肝炎发病机制中的作用

肠道微生态与肝脏疾病

肠道微生态与酒精性肝病

肠道微生态变化与非酒精性脂肪性肝病研究进展

肠-微生物群-肝轴与代谢相关脂肪性肝病的研究进展

中医药调节慢性肝病肠道微生态的文献分析及临床研究

肠道微生态系统与肝病

原发性肝癌与肠道微生物菌群的研究进展

微生态学在健康和疾病中的作用

肠道菌群改变与肝纤维化相互作用的研究进展

肠肝循环与慢性肝脏疾病关系的研究进展

人体肠道微生态生命早期微生物对健康的意义