药源性肝损伤的新型生物标志物研究进展
药物性肝损伤与非编码RNA的研究进展
・综述・药物性肝损伤与非编码RNA的研究进展卢西雅王菲杨长青【摘要】药物性肝损伤(DILI)是一种机体对药物、其代谢产物或其他外源性化合物的不良反应，是影响企业进行药物开发的重要因素。
近年来,DILI的发病率呈上升趋势，是急性肝衰竭的常见病因。
非编码RNA(ncRNA)在DNA转录后不进行翻译，仅在RNA水平发挥作用，是重要的基因调节因子，与多种疾病的发生发展密切相关。
多种ncRNA在DILI发病过程中发挥重要作用，有望成为DILI特异性诊断生物标志物或治疗靶向分子。
该文就DILI与ncRNA的相关研究进展进行综述。
【关键词】药物性肝损伤；非编码RNA；微RNADOI：10.3969#.issn.1673534X.2019.05.001肝脏是药物代谢的主要场所，大部分药物在肝脏中代谢，最终转化为无活性的代谢产物排出体外，部分药物或其代谢产物具有肝脏毒性，可造成肝脏损伤，即药物性肝损伤(DILI)。
中国各地医疗水平发展不均，部分地区存在用药不当的情况，DILI发病率呈现逐年升高的趋势。
DILI的发病机制尚不明确,如何对DILI进行早期诊断、有效控制病情进展、减少肝衰竭的发生以及优化病情监测成为了国内外研究者讨论的热点。
非编码RNA (ncRNA)参与基本的细胞生理过程，在DILI中发挥着重要的作用。
本文就DILI与ncRNA的相关研究进展作一综述。
1DILI有多种药物可引起DILI,包括抗生素类药物(抗结核病药物、大环内酯类、四环素类、磺胺类、抗真菌类等)、非甾体抗炎药、抗精神病药、抗抑郁症药、镇静催眠药、抗肿瘤药、抗心律失常药、降脂药、部分口服降糖药及中草药等。
超过1000种药物与肝损伤相关，有300余种已被证实与肝损伤明确相关M o其中，以抗生素类药物引起的DILI较为常见，在西方国家青霉素类抗生素所致DILI较多见，亚洲则多因抗结核病药物联合用药所致23*。
在印度，抗结核病药物是DILI最常见的致病因素，在中国是第二常见的致病因素45。
细胞因子在药物性肝损伤中的研究现状及应用价值 张雨
物诱导肝毒性的主要致敏细胞因子。目前已知的ＴＮＦα 在ＤＩＬＩ 因子家族，主要由激活的Ｔｈ（主要为Ｔｈ２２）、自然杀伤细胞、初
中发挥作用的信号通路包括ｃ － ｊｕｎ － Ｎ 末端激酶［８］、Ｙｅｓ 相关 始免疫细胞等多种细胞分泌，通过与ＩＬ － ２２Ｒ１ 及ＩＬ － ２２Ｒ２ 两
蛋白［９］等。研究认为过高的ＴＮＦα 参与ＤＩＬＩ 的致病过程。张 个亚基组成的跨膜受体复合物发挥作用［１９］。与大多数细胞因
ＴＮＦα 发挥保护作用。可能由于ＴＮＦα 多态性等原因，导致 表达显著，提示ＩＬ －２２ 通过促进肝细胞增殖介导肝脏保护功能
ＴＮＦα 在ＡＰＡＰ 所致肝损伤中具有加重或减轻肝损害的作用，需 并具有治疗ＤＩＬＩ 的潜力。２０１５ 年Ｌａｉ 等［２２］的研究中，ＤＩＬＩ 患
要进一步研究证实。另有一项临床研究［１２］报道，抗结核药物所 者Ｔｈ２２ 及相关细胞因子水平显著升高，肝内ＩＬ － ２２ 水平显著
于人口研究估计ＤＩＬＩ 的年发生率分别约为１３． ９／１０ 万［１］、 胞因子在ＤＩＬＩ 中的研究现状及应用价值进行综述，以期为
１９ １ ／１０ 万［２］；我国的一项回顾性研究［３］通过分析２５ ９２７ 例 ＤＩＬＩ 早期诊断及判断预后提供有价值的参考信息。
ＤＩＬＩ 患者，估计一般人口的年发病率约为２３． ８ ／１０ 万，但此分 １ 细胞因子参与ＤＩＬＩ 的发生、发展
表达水平显著增高，给予小鼠ＩＬ －１７ 抗体可减轻肝损伤［１５］；给 挥作用。先前的研究［２３］认为ＩＰ － １０ 在半抗原诱导ＤＩＬＩ 中发
关键词：化学性与药物性肝损伤； 细胞因子类； 生物学标记， 药理学 中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ ０８ － １８８３ － ０４
MicroRNAs作为药物性肝损伤生物标记物研究进展
作者单位:421001湖南省衡阳市南华大学附属第二医院健康管理中心第一作者:桂芬芬,女,32岁,医学学士,主治医师㊂主要从事肝脏疾病的超声诊断和临床研究㊂E-mail:507813040@ 通讯作者:周杰斌,E-mail:nhdxzjb@ ㊃综述㊃MicroRNAs作为药物性肝损伤生物标记物研究进展桂芬芬综述,周杰斌审校㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀药物性肝损伤(DILI)是全球卫生健康领域的重要挑战和阻碍新药研发的主要障碍之一㊂DILI缺乏特异性的诊断手段和治疗措施,目前主要依赖早期诊断和对症治疗㊂本文综述了近年来MicroRNAs作为DILI生物标记物研究取得的重要进展,以期加深对DILI诊断标记物的认识㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀药物性肝损伤;微小RNAs;生物标记物;诊断㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.05.040㊀㊀Micro RNAs as biomarkers in patients with drug-induced liver injury㊀Gui Fenfen,Zhou Jiebin.Department of Health Management Center,Second Affiliated Hospital,University of South China,Hengyang421001,Hunan Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Drug-induced liver injury(DILI)is an important challenge to deal with.DILI lacks specific diagnostic parameters and treatment measures,and mainly depends on early diagnosis and supporting treatment.In this article,we reviewed the important achievements on microRNAs study as biomarkers for DILI diagnosis in recent years.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Drug-induced liver injury;MicroRNAs;Biomarkers;Diagnosis㊀㊀肝脏是人体最大的消化器官,是三大物质的代谢中枢,在肝脏内进行着氧化㊁还原㊁水解㊁合成等一系列生化反应;肝脏也是药物及各类生化毒素转换和解毒的中心,经常暴露于各种毒性物质之中,因而肝脏是药物不良反应的主要靶器官㊂目前,在人类研发的10000余种药品中,有1100多种药物被报道有潜在的肝脏毒性,药物性肝损伤(DILI)是药物研发面临的主要障碍及药物撤市最重要的原因㊂由于人们健康保健意识的不断增强,各类处方及非处方药物的使用日益增多, DILI也正成为全球卫生领域越来越严峻的挑战㊂长期以来DILI的早期诊断及预测都是临床用药及新药研发面临的棘手难题,美国FDA批准了四种经典的肝损伤标记物ALT㊁AST㊁ALP及TBiL用于识别III期临床试验中严重的DILI病例[1-3]㊂然而这些标记物在灵敏度及特异度方面都存在各种不足,即使一直以来被视为肝脏损伤金指标的ALT[4]也有许多缺陷,应用价值广受争议㊂ALT并非肝脏损伤特异性的标记物,ALT在心肌㊁肾脏及肌肉等多种组织中都有不同程度的表达[5],即使在没有观察到肝组织损伤的情况下ALT也有可能会升高,并且对预后判断没有价值[6],如肌肉损伤甚至是静脉营养都可以引起血清ALT升高,从而导致对肝损伤的误判[7,8]㊂此外,ALT对肝损伤的诊断也不够灵敏,仅在严重甚至不可逆的组织损伤情况下才升高[4]㊂故迫切需要更加灵敏和更有特异性的新型标记物㊂本文综述了近年来MicroRNAs在DILI生物标记物领域取得的重要进展,以期加深对DILI生物标记物的认识㊂1㊀MicroRNAs概述基因的表达与调控是疾病发生的重要因素之一,miRNAs 作为一种小型非编码RNA,在翻译水平调控着基因表达,它们与传统的RNA分子不同,miRNAs并不直接编码蛋白质,而是参与体内重要生物过程的调节,包括生长发育㊁内环境稳定及衰老等[5-8]㊂在RNA诱导的沉默复合体(RISC)中, miRNAs通过互补序列与mRNA相结合,进而通过物理阻碍作用或诱导mRNA降解等途径阻止mRNA翻译成为蛋白质,从而在翻译水平上起到负性调节作用[9,10]㊂在miRNAs的早期研究中,研究人员发现其在线虫发育的过渡阶段中起重要调节作用,随后在对更高级别的真核生物的研究中确认了它们的存在,并确定了它们在正常生理过程中的调节作用[11]㊂目前在哺乳动物的细胞中已经发现了数千种miRNA,因其在作为疾病状态标记物以及毒理学研究中组织损伤的特异性标记物方面的良好潜能,从而引发了大量的科学研究,并成为药物研发领域一组重要的分子标志物[12,13]㊂由于miRNA高度稳定,通过分析血浆㊁尿液㊁唾液㊁脑脊液等体液中的miRNA 从而开发相应疾病的诊断试验一直是相关研究领域的热点[14]㊂一些miRNAs在特定的器官中表现出显著的组织富集现象,比如miR-218[15]在脑组织中高度富集,miR-1[16]则在心肌组织中富集并参与心脏的多种病理生理过程,而miR -122则几乎只存在肝脏中,miR-122可以作为肝细胞损伤的特异性标记物[17]㊂更为重要的是,miRNAs在不同物种之间也存在高度保守的现象[18],从而使得来自动物实验的数据可能得以外推到人类,因此在DILI动物模型及临床检测中都有成为特异性标记物的巨大潜力,下面将重点讨论miR-122及miR-192在作为DILI标记物方面的潜能㊂2㊀MicroRNAs参与DILI的发病机制miRNAs在DILI发病机制中的作用十分复杂,迄今尚未完全阐明,大量研究表明miRNAs可能参与了DILI的某些病理过程,一项研究发现在用二恶英处理小鼠后,在检测到肝损伤之前,数种肝内miRNAs的表达即发生了改变,表明这些miRNAs可能参与了肝脏毒性反应的始动过程,特别是miR-101a的降低,与此同时部分促炎介质的表达也有所增加,推测miR-101a的降低可能通过促进Cox2的产生从而介导了肝脏损伤[19]㊂也有研究发现当大鼠暴露于对乙酰氨基酚或四氯化碳等肝脏毒性物质中,会导致各种miRNAs表达的改变,由于miR-298和miR-370在调控氧化应激相关基因的表达方面具有重要的作用,研究人员推测miR-298和miR-370等分子的表达减低与对乙酰氨基酚的肝脏毒性作用密切相关[20]㊂一些研究还发现,miR-199a-5p能通过降低内质网应激信号蛋白的翻译表达来减轻胆汁酸诱导的肝细胞损伤,具有一定的肝脏保护作用[21]㊂综上所述,miRNAs可能在药物及化学毒素所致的肝脏毒性机制中扮演着重要的角色,其中有些miRNAs可能具有有益的保护作用,而另一些则可能参与了药物肝脏毒性的始动㊁炎症反应扩大等的环节,在DILI 的发生㊁发展中发挥着重要的作用㊂3㊀MicroRNAs作为DILI分子标记物的潜力MicroRNAs最初主要因其在作为癌症检测的分子标记物方面的潜力而得到广泛的研究[22],随后对miRNAs的研究表明,miRNAs还在感染性疾病㊁糖尿病㊁心血管疾病等多种疾病的病理机制中起重要作用[23-25]㊂miRNAs逐渐成为了近年来研究的热点,大量研究证实了miRNAs在病毒性肝炎㊁自身免疫性肝炎㊁脂肪性肝炎和肝癌等肝脏疾病中的作用及作为肝损伤标记物的潜力[26-28],其中在DILI领域的研究也取得了重要的进展,尤其是miR-122及miR-192因其在研究中展示的良好应用前景而受到广泛的关注㊂首个关于循环miRNAs作为DILI标志物的研究于2009年发表,研究人员发现在小鼠模型中有25个miRNAs分子的水平明显增加,另外有19个miRNAs在血浆中明显减少,而在健康小鼠的中则没有发生变化,然而并非所有改变的miRNAs都可以作为DILI 的潜在标记物;研究人员进一步探讨了其中的8个miRNAs,其中有3个miRNAs的降幅超过5倍,5个miRNAs的增幅超过8倍;并且它们与血清ALT活性有着高度的相关性,在增加的5个miRNAs中,其中miR-122和miR-192的增幅分别为474和80倍,基于以上研究发现,提出这两种miRNAs可作为DILI的新型生物标志物[29]㊂3.1miRNA-122㊀miR-122是肝脏中含量最为丰富的miR-NAs,约占肝脏中全部miRNA的70%,miR-122在不同物种中高度保守,并且几乎只在肝脏中表达,因而具有良好的肝脏特异性[30,31],近年来已有大量的基础和临床研究证实了miRNA-122在作为DILI标记物方面的潜力㊂Park HK在研究对乙酰氨基酚所致的DILI小鼠模型中相关miRNA分子的变化时,发现miR-122是肝细胞损伤早期的敏感生物标志物,在ALT㊁AST以及胆红素尚未升高之前就能检测到其明显的升高;而miR-155和miR-21则升高并不明显,其意义可能在于表征肝脏的炎症活动及肝细胞再生等不同的肝脏生理状态[32]㊂研究表明miR-122对对乙酰氨基酚的肝脏毒性十分灵敏,即使是低于肝脏毒性剂量的药物暴露也能在早期明显增加小鼠血清中miR-122的水平[29]㊂在小鼠模型中的这些发现很快得到了临床研究的证实,使用高通量测序的方法研究了过量对乙酰氨基酚所致的DILI患者血清中的循环miRNA谱,发现了36个新的miRNA,包括miR-122㊁miR-483和miR-23a等,这些miRNA分子在对乙酰氨基酚过量患者的血清中富集,这组miRNA表征着肝脏特定的生物学过程并与对乙酰氨基酚的肝毒性相关[33]㊂另一项研究[34]探讨了miR -122作为DILI生物标志物的潜力,研究人员发现在53例对乙酰氨基酚过量的DILI患者中血清miR-122较对照组显著升高,更为重要的发现是在住院后的3~7天当miR-122逐渐恢复至基线水平后,此时ALT水平仍未恢复正常,这表明miR-122的半衰期较短,从而使得miR-122比其他生物标记物能更准确地反映肝脏的病理生理状态㊂一个十分有趣的病例研究报道了一个非常早期的DILI病例,该患者miR-122水平升高,然而没有任何其他肝损伤的临床及实验室证据,两天后患者因发现转氨酶升高及凝血功能异常而返回医院就诊[35],这些证据都表明miR-122水平是早期诊断DILI的有效标记物㊂除却miR-122的上述优点外,miR-122的水平还与血清ALT存在一定的相关性,这可能在一定程度上反映了肝脏损伤的严重程度,与之前在小鼠模型中的研究结果相符[29];然而,尽管miR-122水平与ALT存在一定的相关性,但却与凝血酶原时间及总胆红素水平无明显关系[34,36],这似乎从另一个角度证明了miR-122对早期肝脏损伤诊断的灵敏性㊂此外,还有研究表明miR-122具有良好的肝脏特异性,当临床上出现与剧烈运动㊁多肌炎及肌肉损伤相关的非特异性转氨酶升高时,血清中的miR-122水平仍然保持正常,能很好的区分肝脏损伤及其他原因所致的转氨酶异常,这表明miR-122比ALT㊁AST等传统的标记物拥有更好的组织特异性[7]㊂除了对乙酰氨基酚之外,miR-122还是克拉霉素[34]㊁中草药[37]等其他药物相关肝损伤的敏感标记物㊂3.2miRNA-192㊀miRNA-192主要因其具有成为各种肿瘤标志物方面的潜能而在全世界范围内得到广泛关注,高通量测序技术的发展极大地促进了生物标志物的研究;随着对miRNA-192研究的不断深入,目前已有大量文献表明其还是DILI良好的标记物㊂有研究表明同miRNA-122一样,miRNA -192也在肝脏组织中富集并在DILI的动物模型中显著增高,血清miRNA-192的水平也与ALT水平及肝组织学表现存在明显的相关性,在受到微量肝毒性药物的损伤后miRNA -192在早期即有明显的变化,这比传统的肝损伤标记物ALT 等更为灵敏[29];在该DILI的小鼠模型中,当给予小鼠150mg/ kg剂量的对乙酰氨基酚后,在最初的1h小时ALT水平没有发生任何变化,而此时血清中miRNA-192的水平已经有了明显的升高,继续观察到给药后3小时血清中ALT水平才有了小幅增高,而此时血清miRNA-192的已经显著增高[29]㊂这在随后的临床研究中得到了证实,Krauskopf J et al使用高通量测序的方法研究了对乙酰氨基酚过量患者血清中miRNAs 谱的分布,发现了36个高水平表达的miRNAs,其中就有miR-122㊁miR-192㊁miR-194㊁miR-210和miR-483等5个肝脏特异性的miRNAs,它们与经典肝损伤标记物存在良好的相关性,进一步的研究发现在使用N-乙酰半胱氨酸治疗后,这些miRNAs分子的水平都有不同水平的下降[33]㊂检测DILI患者血清miRNA-192水平,他们发现与对照组相比miRNA-192在DILI患者中的水平显著增加了,两组血清中miRNA-192的中位数分别是6.9和0.44,存在显著的差异,是一种非常有潜力的DILI标记物[34]㊂虽然miRNA-192在动物模型及临床研究中都显示了良好的应用价值,然而这些研究都仅涉及对乙酰氨基酚所致的固有型肝损伤,而在特异质型肝损伤中,情况可能有所不同,由于特异质型肝损伤难以通过动物模型及药物临床试验进行预测并且呈非剂量依耐性,因而发展特异质型肝损伤标记物显得尤为迫切[38,39];有研究表明,尽管在固有型肝损伤中,miRNA-192具有与miRNA-122等同的诊断价值,但在特异质型肝损伤中,仅能检测到miRNA-122的增加,这表明miRNA-122在特异质型肝损伤中诊断价值优于miRNA-192[34]㊂研究发现miR-192可能作为敏感度和特异性俱佳的非侵入性的生物标志物,用于中草药物相关肝损害的诊断[37],似乎表明miR-192的诊断价值在不同病因的特异质型肝损中存在差异㊂此外,还有许多研究探讨了外泌体miRNA作为肝损伤生物标志物的潜能[40-42]㊂有研究分析了酒精性肝炎小鼠模型中的外泌体miRNA谱,与对照组相比,实验组中有9个miRNA表达异常,研究者进一步使用ROC曲线分析了这9个miRNA的诊断价值,结果发现miR-192的诊断价值最高,其ROC曲线下面积高达0.967,显示出优异的诊断价值[43]㊂除了单个的miRNA标记物外,血清miRNA谱在DILI的诊断上可能比单个miRNA具有更大的应用价值,Yamaura使用化学或特殊饲养法建立的大鼠模型检测了急性肝损伤(肝细胞损伤或胆汁淤积)和慢性肝损伤(脂肪变性和肝纤维化)中血浆miRNAs的水平,他们的研究表明血浆miRNA的表达谱与肝损伤类型相关[44],最近的研究也表明miRNA谱还可以用于判别不同病因所致的急性肝损伤[45]㊂这些都说明,miRNAs可能是早期诊断DILI的一种灵敏标的记物,并可能参与部分DILI的发病机制㊂4 小结和展望近年来,随着对miRNAs研究的不断深入,已经发现许多有价值的标记物,miRNA-122及miRNA-192是其中最有潜力的两个,尤其是miRNA-122不仅比传统的标记物拥有更好的灵敏度和特异度,甚至在肝脏损伤的超急性期就有显著的增高,是最有可能转换为临床应用的标记物㊂虽然miRNAs 在大量DILI的研究中显示出了良好的应用价值,然而真正将其转换为临床应用仍然面临许多挑战:如缺乏简便可靠的实验室检测方法㊁miRNAs对不同类型的DILI没有特异性,并且有待于大样本量研究的进一步确认[46-48]㊂总之,miRNA-122及miRNA-192在DILI领域展示出良好的应用前景,但仍需要进行更多的研究以推动其转化为临床应用㊂ʌ参考文献ɔ[1]Xu HM,Chen Y,Xu J,et al.Drug-induced liver injury in hospi-talized patients with notably elevated alanine aminotransferase.World J Gastroenterol,2012,18(41):5972-5978.[2]Tran T,Lee WM.DILI:New insights into diagnosis and manage-ment.Curr Hepat Rep,2013,12(1):53-58.[3]Tarantino G,Di MMN,Capone D.Drug-induced liver injury:is itsomehow foreseeable.World J Gastroenterol,2009,15(23): 2817-2833.[4]Ozer J,Ratner M,Shaw M,et al.The current state of serum bio-markers of hepatotoxicity.Toxicology,2008,245(3):194-205.[5]Lindblom P,Rafter I,Copley C,et al.Isoforms of alanine amin-otransferases in human tissues and serum--differential tissue expres-sion using novel 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[48]Wang Y,Tang N,Hui T,et al.Identification of endogenous refer-ence genes for RT-qPCR analysis of plasma microRNAs levels in rats with acetaminophen-induced hepatotoxicity.J Appl Toxicol, 2013,33(11):1330-1336.(收稿:2021-09-01)(本文编辑:朱传龙)。
肝损伤新型生物标记物HMGB1与创伤相关的研究现状
肝损伤新型生物标记物HMGB1与创伤相关的研究现状发布时间：2021-07-07T15:43:12.000Z 来源：《医师在线》2021年1月1期作者：杨璐邵文武盛延良[导读]杨璐1 邵文武1通讯作者盛延良3（1佳木斯大学基础医学院2：佳木斯大学司法鉴定中心；黑龙江佳木斯154000）摘要在肝损伤新型标志物中，有一类称为肝细胞释放细胞因子标志物。
当肝细胞坏死或凋亡时均能释放胞内分子至胞外，在肝损伤的早期诊断和疾病严重性评估中显示出潜在的应用价值。
典型代表高迁移率族蛋白B1(HMGB1)通过与受体结合诱导机体固有免疫启动炎症反应，是一种重要的炎性介质和促炎细胞因子。
有研究显示作为晚期炎症介质在创伤后早期就被释放，不同程度参与创伤后的炎症反应，并介导多器官的继发性二次损伤。
关键词 HMGB1 创伤损伤相关分子模式0引言高迁移族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)是一种普遍存在于真核细胞核内高度保守的非组蛋白染色体蛋白，又称两性蛋白，是迄今为止所发现的能在细胞外诱导细胞因子和活化炎症细胞的核内蛋白。
HMGB1作为一种炎症因子和内源性损伤相关分子模式被其受体识别而促进肝脏炎症、损伤和纤维化发生信号，并参与肝脏肿瘤发生，为药物性肝损伤、肝衰竭、肝癌等多种肝脏疾病的诊断和治疗提供了重要线索，成为肝脏损伤新型生物新标志。
随着严重创伤患者的死亡人数明显上升，创伤后机体相继启动一系列复杂的细胞生物学效应。
有研究表明HMGB1在机体遭受创伤、移植、手术应激时起着重要的作用。
本文就HMGB1在不同类型创伤中的研究进展进行综述。
1 HMGB1简介1973年，最早由Goodwin等[1]在小牛胸腺染色质蛋白中提取分离出两组蛋白，一组蛋白因其相对分子量小(25kD-30kD)，在聚丙烯酰胺凝胶电泳中迁移速度快而得名，即HMG蛋白。
HMGB1是HMGB家族中唯一可分泌到细胞外并具有细胞因子活性的蛋白。
药物性肝损伤因果关系评估量表：RECAM将取代RUCAM
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生物标志物研究进展与应用趋势
生物标志物研究进展与应用趋势一、内容概要随着科学技术的不断发展，生物标志物研究已经成为医学、生物学和环境科学等领域的重要研究方向。
生物标志物是指在生物体内存在的、可以测量的物质，其浓度或活性与生物体的生理或病理状态密切相关。
本文将对近年来生物标志物研究的进展进行概述，并探讨其在未来的应用趋势。
首先本文将介绍生物标志物的基本概念、分类和检测方法。
生物标志物可以根据其在生物体内的存在形式分为蛋白质、核酸、多肽等；根据其在生物体内的功能可分为信号分子、酶、受体等。
目前常用的检测方法包括免疫分析法、荧光光谱法、质谱法等。
其次本文将重点关注生物标志物在疾病诊断和治疗中的应用，例如在癌症领域，肿瘤标志物如癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)和前列腺特异性抗原(PSA)等已被广泛应用于疾病的早期筛查、诊断和预后评估。
此外生物标志物还在心血管疾病、神经系统疾病、糖尿病等领域的研究中取得了重要进展。
本文将展望生物标志物研究的未来发展趋势，随着高通量技术的发展，基因测序技术的普及，生物标志物研究将更加注重个体差异和病因机制的探究。
此外新型传感器和纳米技术的应用将为生物标志物的检测提供更高效、准确的方法。
同时生物标志物与其他领域的交叉融合，如药物筛选、基因编辑等，将为生物标志物研究带来新的突破和发展机遇。
A. 生物标志物的定义和分类蛋白质类生物标志物：蛋白质是生物体内最重要的功能性大分子，许多生物过程都与蛋白质的合成、降解和调控密切相关。
因此蛋白质类生物标志物在疾病诊断、治疗和监测方面具有广泛的应用前景。
例如肿瘤标志物(如癌胚抗原、甲胎蛋白等)和炎症标志物(如白细胞计数、C反应蛋白等)都是常见的蛋白质类生物标志物。
核酸类生物标志物：核酸是生物体内携带遗传信息的载体，其含量和结构变化可以反映生物体的生理和病理状态。
近年来随着高通量测序技术的发展，越来越多的核酸类生物标志物被发现并应用于疾病诊断和治疗。
例如基因突变、DNA甲基化水平和组蛋白修饰等都可以作为疾病生物标志物。
五味子有效成分治疗药物性肝损伤的研究进展
文章编号：１６７３ ２９９５（２０２１）０３ ０２１２ ０４·综 述·五味子有效成分治疗药物性肝损伤的研究进展宋丽丽１，２，宋鑫迪２，王国庆１，李正 ２ （１．北华大学医学技术学院，吉林吉林 １３２０１３；２．吉林医药学院检验学院，吉林吉林 １３２０１３）摘 要：五味子为一味传统的中药材，是木兰科植物五味子成熟干燥的果实，有效成分主要为木脂素、多糖、芳香油及三萜类化合物。
其药理作用丰富，具有保肝、兴奋呼吸中枢、抗肿瘤、镇咳祛痰、抗氧化、提高免疫力等作用，有较大的开发和利用价值。
本文针对其有效成分在药物性肝损伤治疗中的应用及机制进行总结阐述。
关 键 词：五味子；药物性肝损伤；ＣＹＰ４５０中图分类号：Ｒ２８４ 文献标志码：Ａ 五味子为木兰科植物五味子Ｓｃｈｉｓａｎｄｒａｃｈｉｎｅｎｓｉｓ（Ｔｕｒｃｚ．）Ｂａｉｌｌ．的干燥成熟果实，始载于《神农本草经》，被列为上品。
五味子含有多种成分，主要有木脂素类、挥发油类、三萜类、黄酮类、多糖类等，可用于治疗阴阳两虚的肝肾不足［１］。
其药理研究表明，五味子具有多种生物活性，包括保肝、抗炎、抗癌、抗病毒、抗氧化和解毒等［２］。
联苯环辛二烯木脂素是五味子主要活性化合物，联苯双酯（ｄｉｍｅｔｈｙｌｄｉｃａｒｂｏｘｙ ｌａｔｅｂｉｐｈｅｎｙｌ，ＤＤＢ）和双环醇是五味子丙素的合成类似物，五味子丙素是五味子果实中最有效的抗肝损伤化合物［２］。
药物性肝损伤（ｄｒｕｇ ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ，ＤＩＬＩ）为在没有其他可确定原因的情况下，由于异种生物、草药或药物导致的肝损伤、肝功能障碍或肝血清学异常。
ＤＩＬＩ的主要致病因素是细胞器应激或肝细胞死亡以及由药物或药物代谢物在肝脏中积累而引起的炎症［３］。
根据生物标志物及其血清水平，可分为肝细胞ＤＩＬＩ、胆汁淤积性ＤＩＬＩ或混合ＤＩＬＩ。
药物引起的胆管损伤是胆汁淤积性ＤＩＬＩ的一个子类别。
１ 五味子有效成分治疗药物性肝损伤１．１ 对抗结核药物性肝损伤的功效肝损伤是接受抗结核药物治疗的患者中最常见的并发症之一［４］。
生物标志物在药物性肝损伤的应用进展
安徽医科大学学报Acta Uniwrsitatit Medicinalit Anhui205)Apr；56(4)-663•网络出版时间：205）-3-1914：25网络出版地址：https：//kh uePkcms/d/PC34.1405.R.04710316.022.43）.6tmi ◊综述^生物标志物在药物性肝损伤的应用进展章越综述聂源，朱萱审校摘要药物性肝损伤（DILI）是伴随着药物或者膳食补充剂使用而出现的常见不良反应，仍然是药物开发人员、监管部门及临床医生严重关切的问题。
生物标志物检测是临床前肝毒性评价及药物性肝损伤患者诊断的重要技术手段，传统的生物标志物因特异性及灵敏性等因素的欠缺限制了其在早期评价中的应用，因此，迫切地需要寻找新型生物标志物。
该文综述了近年来DIP）生物标志物研究的最新进展，以更好地为临床DILI的预测及早期诊断提供参考。
关键词药物性肝损伤;生物标志物;肝脏毒性中图分类号R575文献标志码A文章编号004-1492（242、）04-4663-04 Coi：14.O445/d cndh iss/1400-1455.045）.04.437药物性肝损伤（duaLnduced liver inju/,DILI）发生在使用中草药、膳食补充剂、化学药物及有潜在肝毒性药物的人群中，并能造成多种临床及病理表现，目前缺乏特异的诊断手段4］。
最近一项覆盖中国大陆的多中心回顾性研究⑵显示，每年每O万人中约有93.8例发生DD）,相比于西方国家更高。
DD）是导致患者需进行肝移植甚至死亡的重要因素,最近一项研究4］表明,约5-6%的DILI患者在9年内会死亡。
目前，传统的生物标志物在肝脏特异性及灵敏性方面存在局限性，为了准确评价临床前药物肝毒性及早期预测DILI,急需探索高特异性及灵敏性的生物标志物，该文总结了近年来DILI生物标志物方面的研究进展，旨在对DILI的早期诊断及预测提供参考。
1传统的生物标志物近半世纪以来，传统的生物标志物一直在临床上用于DILI的检测，如丙氨酸转移酶（ALT）、谷草2025-06-29接收基金项目：国家自然科学基金（编号：81969119/作者单位:南昌大学第一附属医院消化内科，南昌33046作者简介:章越，男,硕士研究生；朱萱，男，教授，主任医师，博士生导师，责任作者，Email：jyyOzx@ 转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素（TBD）等。
药物性肝损伤生物标志物
药物性肝损伤生物标志物作者：宋培放潘秋莎杨凌来源：《世界中医药》2020年第23期摘要生物标志物是源于机体器官、组织、细胞、亚细胞器中的标志性和（或）功能性分子，可以标记器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变。
药物性肝损伤（DILI）一般会临床表型几乎涉及所有急慢性肝脏疾病，其发生发展过程的动态监控一直是基础和应用药理学研究领域面临的巨大挑战。
除了传统的ALT，ASP，AST等指标外，目前许多新型生物分子作为生物标志物被报道，组学技术的发展也为DILI检测提供了更多的生物标志物分子，本文综述了导致肝损伤的药物类型，并对肝损伤的生物标志物进行综述，为DILI的研究提供选择和指导。
关键词生物标志物;药物性肝损伤;急慢性肝病;药物分类;组学Biomarkers of Drug-induced Liver InjurySONG Peifang，PAN Qiusha，YANG Ling（Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China）Abstract Biomarkers are markers or/and functional molecules derived from organs，tissues，cells，and subcellular organelles，which can mark changes in the structure or function of organs，tissues，cells，and subcellular organs.Drug-induced liver injury（DILI）generally involves clinical phenotypes of almost all acute and chronic liver diseases，and dynamic monitoring of its occurrence and development has always been a huge challenge in the field of basic and applied pharmacology.In addition to the traditional ALT，ASP，AST and other indicators，many new biomolecules have been reported as biomarkers.The development of omics technology also provides more biomarker molecules for DILI detection.This paper reviews the drug types that cause liver damage and biomarkers of liver injury，to provide selection and guidance for DILI research.Keywords Biomarker; Drug-induced liver injury（DILI）; Acute and chronic liver disease; Drug classification; Omics中圖分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.004目前临床肝损伤检测主要包括：1）血液生化指标，包括转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素、乳酸脱氢酶、白蛋白等;2）肝组织局部影像学（如有无肝静脉损伤、胆管阻塞、肝包膜撕裂等）及组织病理学检查等[1]。
特异质型药物性肝损伤病因评估及生物标志物的研究进展
特异质型药物性肝损伤病因评估及生物标志物的研究进展孙颖;谢欢;王春红;邹正升【摘要】The onset of idiosyncratic drug-induced liver injury (iDILI) is rare. The diagnosis for iDILI mainly depends on exclusive diagnosis of the suspected iDILI cases. It's easy to be misdiagnosed or missed in clinical practice. Recent researches focusing on the causality assessment and the diagnostic biomarkers in iDILI have got some progressions. In this article, we summarize recent advances in the causality assessment and the potential diagnostic biomarkers of iDILI, which will provide evidence for the diagnosis of iDILI in the future.%特异质型药物性肝损伤是少数特异性体质人群发生的药物性肝损伤.对于疑似特异质型药物性肝损伤的诊断,目前主要依靠排他性诊断,临床中易被误诊或漏诊.近年来对于特异质型药物性肝损伤的病因评估及生物标志物的研究取得了一定的进展.本文主要针对目前特异质型药物性肝损伤的病因评估方法及具有应用前景的诊断生物标志物的研究进展进行总结,为今后特异质型药物性肝损伤诊断提供思路.【期刊名称】《传染病信息》【年(卷),期】2017(030)004【总页数】6页(P203-208)【关键词】特异质型药物性肝损伤;病因;生物标志物【作者】孙颖;谢欢;王春红;邹正升【作者单位】100039 北京,解放军第三〇二医院非感染性肝病诊疗与研究中心;100039 北京,解放军第三〇二医院非感染性肝病诊疗与研究中心;053000,衡水市第三人民医院肝三科;100039 北京,解放军第三〇二医院非感染性肝病诊疗与研究中心【正文语种】中文【中图分类】R595.3药物性肝损伤（drug induced liver injury,DILI）是最常见和最严重的药物不良反应之一，部分患者甚至出现肝衰竭而危及生命。
药物性肝损伤新型生物标志物的研究进展
药物性肝损伤新型生物标志物的研究进展
邵珍;邓中平
【期刊名称】《药学服务与研究》
【年(卷),期】2017(17)5
【摘要】药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)作为新药研发关注的重点,是药物临床前安全性评价和临床研究的难点,也是国内外肝病研究的热点。
传统的肝损伤指标因灵敏性和特异性等因素,限制了其在DILI早期评价中的应用。
因此,寻找及验证新的DILI生物标志物已成为近年来新药研究及临床诊断关注的焦点。
本文从血清酶学、细胞因子、基因组学、蛋白质组学、代谢组学等方面,对当前具有代表性的新型DILI生物标志物进行综述,以期为DILI的预测和诊断,以及药物安全性评价提供参考。
【总页数】5页(P321-325)
【关键词】药物性肝损伤;新型生物标志物;肝脏毒性;综述
【作者】邵珍;邓中平
【作者单位】上海中医药大学药物安全评价研究中心
【正文语种】中文
【中图分类】R595.3
【相关文献】
1.特异质型药物性肝损伤病因评估及生物标志物的研究进展 [J], 孙颖;谢欢;王春红;邹正升
2.药物性肝损伤相关生物学标志物的研究进展 [J], 郭佩;卢旺;杨文轩;胡玉琳
3.药物性肝损伤及其生物标志物的研究进展 [J], 霍记平;李新刚;赵志刚
4.药物性肝损伤生物标志物研究进展 [J], 刘小茜;吴文晓;耿兴超;李波
5.药物性肝损伤潜在的新型生物标志物:细胞外囊泡 [J], 金银鹏; 王皙; 傅青春因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
药物性肝损伤的生物标志物及其评价的研究进展_高绪聪_张宗鹏
。
复杂， 使其实际应用困难重重。 １ ． ２ ． ６ 基因组学生物标志物 随着基因技术的发展， 基因谱逐渐被引入 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 研究， 尝 试从基因角度解释 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 的发病机制、 预测 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 的发生及严 Ｉ Ｌ Ｉ 基因组学标志物有： 重程度。目前研究较成熟的 Ｄ ① 人 Ｉ Ｌ Ｉ ： 已发现 人类白细胞抗原 Ｂ 类白细胞抗原多态性与 Ｄ ５ ７ ０ １ 是氟氯西林 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 的主要危险因子， Ａ Ｔ ６ Ｇ Ａ Ｌ １则是个体
药物性肝损伤（ ｄ ｒ ｕ ｇ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ ，Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ ） 是指应用 治疗剂量的药物时， 机体受药物或其代谢产物产生的毒性作 Ｉ Ｌ Ｉ 可表现为已知 用， 或发生过敏反应所引起的肝脏损害。Ｄ ０ ％ 为急性肝损伤， ３ ％ 任何类型的急、 慢性肝脏疾病， 其中 ９ ～ １ ０ ％的急性 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 可延展为慢性， 表现为长期肝功能异常、
药物性肝损伤是伴随药物使用而出现的主要不良反应是肝疾病的主要组成部分目前血清天冬氨酸转氨酶丙氨酸转氨酶碱性磷酸酶和总胆红素等传统标志物在药物性肝损伤的预测和诊断中的地位尚无可取代但近年发现的血清药物蛋白加合物嗜酸性粒细胞乳酸脱氢酶谷氨酰胺脱氢酶及基因组学生物标志物等多种新的生物标志物对弥补传统生物标志物检测敏感性和特异性的作用也不可忽视
目前 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 预测和诊断主要依靠生化标志物的联合应用， 如血清丙氨酸氨基转移酶（ ａ ｌ ａ ｎ ｉ ｎ ｅｔ ｒ ａ ｎ ｓ ａ ｍ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ，Ａ Ｌ Ｔ ） 、 血清 天冬氨酸氨基转移酶（ ａ ｓ ｐ ａ ｒ ｔ ａ ｔ ｅａ ｍ ｉ ｎ ｏｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｅ ｒ ａ ｓ ｅ ，Ａ Ｓ Ｔ ） 、 碱性 磷酸酶（ ａ ｌ ｋ ａ ｌ ｉ ｎ ｅ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ａ ｓ ｅ ， Ａ Ｌ Ｐ ） 和总胆红素（ ｔ ｏ ｔ ａ ｌ ｂ ｉ ｌ ｉ ｒ ｕ ｂ ｉ ｎ ，
肝毒性生物标志物的研究进展
肝毒性生物标志物研究进展耿兴超1，沈连忠1，李波1，王军志2作者简介：耿兴超，男，助理研究员， Tel：（010）67876252，E-mail：******************.cn作者单位：1.中国药品生物制品检定所，国家药物安全评价监测中心，北京，1001762. 中国药品生物制品检定所，北京，100050通讯作者：王军志，男，研究员，博士生导师基金项目：国家科技部“十一五”重大新药创制课题《药物安全评价技术平台》（2008ZX09305-002）摘要：目的综述近年来肝毒性生物标志物的研究现状和最新进展。
方法通过查阅与肝毒性生物标志物相关的国内外文献报道和美国FDA相关指导原则，对传统的和新发现的肝毒性标志物的研究现状和最新进展进行总结和分析。
结果与结论：近年来，肝毒性生物标志物的研究已取得了很大的进步，许多新的肝毒性生物标志物在灵敏度和特异性方面都超过了传统肝毒性生物标志物ALT和AST等，但是目前肝毒性生物标志物的研究中仍存在许多问题，还需要开展更多的研究和验证工作。
关键词：肝毒性；生物标志物；临床研究；临床前研究；临床检验；基因组学The Development and Current State of Biomarkers of Hepatotoxicity GENG Xing-chao1, SHEN Lian-zhong1, LI Bo1, WANG Jun-zhi2(1. National Center for Safety Evaluation of Drugs, National Institute for Control of Pharmaceutical and Biological Products, Beijing, 100176; 2. National Institute for Control of Pharmaceutical and Biological Products, Beijing, 10050)Abstract: Purpose: To review the development and current states of the biomarkers for hepatotoxicity studies in recent years. Method:According to the recently reporting or references on hepatotoxicity biomarkers and some guidelines from USA FDA, this review summarizes the current practice and future perspectives for hepatotoxicity biomarkers. Result and Conclusion: Novel approaches for hepatotoxicity biomarkers have been actively investigated recently, and numerous novel animal-based biomarkers for hepatotoxicity have been explored, which are individual or a panel of proteins, nucleic acids or metabolites with better specificity and sensitivity. However, there are still some issues in biomarkers developments, including biomarker qualification, validation and translation from preclinical studies to clinical test, which need further research in the future.Keywords: Hepatotoxicity; Biomarkers; Clinical study; Preclinical study; Clinical Pathology; Genomics前言药物引起的肝脏毒性是导致新药研发失败或上市后从市场撤出的主要原因之一，据统计大约有1/3的药物因为肝脏毒性从市场撤出。
药物性肝损伤的生物标志物及其评价的研究进展
药物性肝损伤的生物标志物及其评价的研究进展高绪聪;柴振海;张宗鹏【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2012(26)5【摘要】Drug-induced liver injury (DILI) is the main serious reaction during drug use and the major component of liver disease. Traditional biomarkers, such as alanine transaminase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, total bilirubin, have been irreplaceable in drug-induced liver injury prediction and diagnosis, but in recent years some new biomarkers, such as serum drug-protein adducts, eosinophils, lactate dehydrogenase, gluta-mine dehydrogenase and genomic biomarkers, have been found to be able to make up for the detection sensitivity and specificity of traditional biological markers. This paper summarizes the traditional biomarkers and newly discovered liver injury biomarkers combined with DILI evaluation in order to better forecast and diagnose liver damage while reducing drug harm.%药物性肝损伤是伴随药物使用而出现的主要不良反应,是肝疾病的主要组成部分,目前血清天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素等传统标志物在药物性肝损伤的预测和诊断中的地位尚无可取代,但近年发现的血清药物-蛋白加合物、嗜酸性粒细胞、乳酸脱氢酶、谷氨酰胺脱氢酶及基因组学生物标志物等多种新的生物标志物对弥补传统生物标志物检测敏感性和特异性的作用也不可忽视.本文结合药物性肝损伤评价现状对传统生物标志物和近年发现的新的肝损伤生物标志物进行概述,为更好地预测和诊断肝损伤、减轻药物性危害提供可能的帮助.【总页数】5页(P692-696)【作者】高绪聪;柴振海;张宗鹏【作者单位】天津药物研究院新药安全评价研究中心,天津300193;天津药物研究院新药安全评价研究中心,天津300193;天津药物研究院新药安全评价研究中心,天津300193【正文语种】中文【中图分类】R99【相关文献】1.特异质型药物性肝损伤病因评估及生物标志物的研究进展 [J], 孙颖;谢欢;王春红;邹正升2.药物性肝损伤的潜在机制、病理特点及生物标志物 [J], 耿文静; 刘晖; 丁惠国3.药物性肝损伤生物标志物 [J], 宋培放;潘秋莎;杨凌4.生物标志物在药物性肝损伤的应用进展 [J], 章越5.药物性肝损伤新型生物标志物的研究进展 [J], 邵珍;邓中平因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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药物种类以及抗菌药物残留检测的关键检测技术及其发展趋势。当前细菌耐药性给食品安全和公众健康带 来的危害已成为国内外关注的热点。世界卫生组织已把细菌耐药性问题列为了本世纪最重要的公共安全事 件之一。动物源细菌耐药性问题有可能成为继兽药残留之后动物源性食品贸易又一种技术壁垒。我国在有些 地区存在的“ 耐药菌↑ 用药量 ／ 种类↑ 耐药菌↑ 恶性循环仍在继续， 已成为动物源细菌耐药性较严重的国 ↑ ↑ ↑” 家， 一些病原菌临床分离株可耐受 １ ５～ ２ ０种以上抗菌药物， 动物感染性疾病的防治越来越困难。结合本实验 室近年来在动物源性食品药物残留和耐药菌的流行病学调查和耐药机制研究方面的工作， 提出如下对策和建 议： （ １ ）动物源性食品安全需从养殖源头、 运输、 屠宰、 加工和贮藏等各环节全程监控和管理， 其中健康养殖和 日常监测至关重要； （ ２ ） 动物健康和养殖业发展仍离不开抗菌药物， 但合理、 谨慎使用是关键， 目前亟需制定全 球兽用抗菌药物使用规则； （ ３ ）人体细菌感染相当一部分来源于动物， 食源性耐药病菌可在动物间传播， 也可 能在动物 食品 ／ 环境 人体之间传播， 应引起高度重视； （ ４ ）鼓励利用新技术研发抗菌药物替代物， 减少兽用抗 菌药物使用； （ ５ ）第三、 第四代头孢类和氟喹诺酮类是医学临床抗感染至关重要的抗菌药物， 需严格监控其耐 药性动态； （ ６ ）建立兽用抗菌药物使用和动物病原菌耐药性动态数据库， 提供合理给药方案。
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药源性肝损伤的新型生物标ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ物研究进展
马 瞡，汤纳平 （ 国家上海新药安全评价研究中心，上海 ２ ０ １ ２ ０ ３ ） 摘要：肝脏是人体的主要代谢器官， 也是药物代谢的主要场所， 因此， 在药源性不良反应中， 药源性肝损 伤（ Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ ） 是最常见不良反应之一。尽管目前难以准确统计人群中药源性肝损伤的发生率， 但研究显示， Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 是临床上导致急性肝衰竭的主要原因， 也是药物开发失败和批准上市后使用受限或撤市的主要原因。为了 Ｉ Ｌ Ｉ 新的生物标志物 解决这一挑战性且常引起争议的问题， 科学家们已作出了很多的努力， 尤其是在确定 Ｄ 方面， 随着近年来生物技术的快速发展， 很多新的技术方法如基因组学、 蛋白质组学、 代谢组学等， 已广泛用 Ｉ Ｌ Ｉ 生物标志。基于芯片技术的基因表达谱研究已广泛用于 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 新生物标志物的发 于发现和评价新的 Ｄ 现。通过采用相似作用机制或可诱导肝损伤的药物， 筛选出一系列与 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 相关的特异表达的基因， 尽管这 些基因可反应 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 的严重程度或预测 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 的发生， 并可解释 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 的作用机制， 但通常通过芯片技术筛选出 的基因数较多， 从众多候选基因的筛选到系统验证， 再到应用尚需时日。微 Ｒ Ｎ Ａ芯片技术的应用发现外周 血循环中的 ｍｉ Ｒ １ ２ ２无论是特异性还是敏感性都优于传统的生物标志物。另外一些高新技术如全基因组 关联分析技术（ Ｇ ＷＡ Ｓ ） 和高度并行化新一代测序技术（ Ｎ ｅ ｘ ｔ Ｇ ｅ ｎ ） 也为 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 新生物标志物的发现提供了基 础， 如研究发现 Ｈ Ｌ Ａ Ｂ ７ ０ １基因型与氟氯西林诱导的肝损伤以及慢代谢性 Ｎ Ａ Ｔ ２ （ Ｎ 乙酰转移酶 ２ ） 与抗 ５ 结核药物诱导的肝损伤密切相关。而且美国 Ｆ Ｄ Ａ已经着手对这两者作为 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 潜在的基因组生物标志物进 Ｉ Ｌ Ｉ 新生物标志物中的应用也取得了突破性进展， 如在动物研 行探索性研究。近年来， 蛋白质组学技术在 Ｄ 究中发现血 清 维 生 素 Ｄ 结 合 蛋 白 （ Ｂ Ｄ Ｐ ） 、 对氧磷酶（ Ｐ Ｏ Ｎ） 、 视黄醇结合蛋白（ Ｒ Ｂ Ｐ ） 、 苹果酸脱氢酶 （ ＭＤ Ｈ ） 、 Ｆ 蛋白（ Ｈ Ｐ Ｐ Ｄ ） 以及嘌呤核苷磷酸化酶（ Ｐ Ｎ Ｐ ） 可作为潜在 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 生物标志物； 人体研究中发现血清 Ｏ ｂ ｓ ｃ ｕ ｒ ｉ ｎ（ ｉ ｓ ｏ ｆ ｏ ｒ ｍ１ ） 、 多聚免疫球蛋白受体（ ｐ Ｉ ｇ Ｒ ） 、 丝氨酸 ／ 苏氨酸蛋白激酶（ Ｓ Ｔ Ｐ Ｋ１ ０ ） 、 载脂蛋白 Ａ Ⅱ （ Ａ Ｐ Ｏ Ａ ２ ） 、 转甲状腺素蛋白、 巨噬细胞集落刺激因子 １受 体 （ ＭＣ Ｓ Ｆ １ Ｒ） 、 补体 Ｃ ７ 、 维生素 Ｄ结合蛋白 Ｂ Ｄ Ｐ ） 、 维生素 Ｄ结合蛋白前体（ Ｂ Ｄ Ｐ Ｐ ） 、 ｋ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｎ １ ８以及 Ｈ ＭＧ Ｂ １与 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 密切相关。动物尿液蛋白质组 （ 学研究还发现尿液细胞色素 Ｃ（ Ｃ ｙ ｔ Ｃ ） 、 超氧化物歧化酶 １ （ Ｓ Ｏ Ｄ １ ） 、 碳酸酐酶 ３ （ Ｃ Ａ ３ ） 以及钙调蛋白 （ Ｃ ａ Ｍ） 也可能成为 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 非创伤性生物标志物。代谢组学研究发现可能成为 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ 的新生物标志物主要有血 清视晶酸（ ｏ ｐ ｈ ｔ ｈ ａ ｌ ｍｉ ｃａ ｃ ｉ ｄ ） 、 尿液中的 ８ ′ 羟基 ２ ′ 脱氧鸟苷（ ８ Ｏ Ｈ ｄ Ｇ） 和辛酰肉碱 （ ｏ ｃ ｔ ａ ｎ ｏ ｙ ｌ ｃ ａ ｒ ｎ ｉ ｔ ｉ ｎ ｅ ） 以 Ｉ Ｌ Ｉ 新生物标志物， 但是有些标志物 及血浆和尿液中的胆汁酸等。尽管高新技术的应用发现了许多潜在的 Ｄ 的研究尚处于动物实验阶段， 有些尚待更全面系统的联合验证才能用于临床前和临床研究中。另外， 研究和 开发更加快捷、 方便、 准确的检测方法也是当前亟待解决的问题。