10种手性药物对映体毛细管电泳拆分方法及机理探讨
毛细管电泳手性拆分美托洛尔、阿普洛尔和卡替洛尔对映体
毛细管电泳手性拆分美托洛尔、阿普洛尔和卡替洛尔对映体利健文【摘要】提出了毛细管电泳手性拆分β-受体阻滞剂美托洛尔、阿普洛尔、卡替洛尔的方法.考察手性拆分剂的种类及浓度、缓冲溶液的浓度及pH对手性拆分的影响.在95 mmol·L~(-1) Tris-H_3PO_4缓冲溶液中添加15 mmol·L~(-1)羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和5 g·L~(-1)羧甲基-β-环糊精(CM-β-CD),美托洛尔对映体和阿普洛尔对映体分别在pH 3.2和pH 3.8获得基线分离,卡替洛尔对映体在同一分离条件下在pH 3.8获得较好分离,分离度达1.0.【期刊名称】《理化检验-化学分册》【年(卷),期】2010(046)002【总页数】3页(P175-177)【关键词】毛细管电泳;手性分离;美托洛尔;阿普洛尔;卡替洛尔【作者】利健文【作者单位】华南理工大学,化学与化工学院,广州,510640;广东食品药品职业学院,管理系,广州,510520【正文语种】中文【中图分类】O657.7β-受体阻滞剂是临床广泛应用治疗高血压和心绞痛的一类重要药物,大多数β-受体阻滞剂以外消旋体形式存在。
为了能够安全准确地用药,快速高效地拆分药物对映体的要求日益变得迫切。
目前对β-受体阻滞剂药物的手性拆分方法主要有手性固定相(CSP)高效液相色谱法(HPLC)[1---2]、手性流动相(CMP)高效液相色谱法(HPLC)[3]、毛细管电色谱(CEC)手性分离法[4]、气相色谱(GC)手性分离法[5]、毛细管电泳(CE)[68]等。
HPLC分离对映体药物,虽然应用较为广泛,分离效率高,但也存在一定的局限性,如分析过程中需要大量的有机溶剂,手性柱的价格昂贵,操作成本高。
GC一般需要对待测物进行衍生,操作比较繁琐,且使用的衍生试剂一般具有毒性,制约了该方法的应用。
CE由于其高的分离效率已广泛应用于手性拆分。
毛细管电泳色谱在手性药物拆分中的应用
毛细管电泳色谱在手性药物拆分中的应用毛细管电泳色谱（CE）作为一种高效，高灵敏度，高分辨率，快速，经济的分离技术，在分析和拆分手性药物方面拥有极大的潜力。
手性药物通常由左右对映异构体组成，其中只有一种异构体具有治疗价值，另一种异构体可能会对人体产生负面影响。
因此，拆分出具有治疗效果的单一手性异构体对于药物的研究和开发至关重要。
毛细管电泳色谱是通过基于电场的毛细管胶体电泳技术进行分离，同时结合对分子电荷和大小的分析实现拆分的。
对于手性药物的拆分而言，毛细管电泳色谱避免了传统的手性色谱技术所需的手性色谱柱、手性试剂等昂贵的试剂和设备成本。
此外，毛细管电泳色谱还可以在光学比旋、荧光检测和质谱检测等多种检测方法下进行分析，同时可用于在线监测反应进程，这些特点使其成为一种非常有前景的手性药物拆分技术。
在毛细管电泳色谱中，选择合适的胶体和电解液对于药物分离至关重要。
对于药物分析，它们通常是带电离子。
因此，电解质的浓度和pH值的调整为药物分离中电荷作用至关重要。
此外，对手性药物的分离和拆分，还需要使用手性配体，如大环糖或丙氨酸等手性药物分离剂，以进行拆分操作。
手性配体能够与药物形成配合物，并使药物具有差异化的亲和力，从而实现手性药物的有效分离。
通过毛细管电泳色谱实现的手性药物分离与拆分，使得我们能够更好地了解药物对人体的影响，并确保临床治疗中使用的药物具有最大的疗效和安全性。
此外，这项技术还可以用于药品质量控制和新药的研发，对于药品的制造工艺控制及质量保证具有重要意义。
总之，毛细管电泳色谱作为一种高效，经济，便捷的手性药物拆分技术，使分析化学家能够更好地探索手性药物的分子结构、性质、制造工艺以及临床应用。
它在药学、环境科学、生物技术和食品科学等领域也得到了广泛应用。
毛细管电泳手性拆分研究
毛细管电泳手性拆分研究1、相关定义1.1、毛细管电泳的定义及特点电泳是电解质中带电粒子在电场作用下,以不同的速度向电荷相反方向迁移的现象。
传统电泳会在电解质离子流中产生自热,引起径向粘度和速度的梯度,从而导致区带展宽、降低效率。
毛细管电泳是在散热效率极高的、空芯的、微小内径(10~200 μm) 的毛细管内进行的大、小分子高效分离技术。
毛细管电泳的主要特点:①高效率:理论塔板数高,柱子长,且进样端和检测端都无死体积,因此高柱效。
②高灵敏度:毛细管电泳分离后,用激光诱导荧光检测法(LIF)和安培型电化学检测法(EC),均可检测至10-19 mol/L,甚至可达10-21 mol/L,即可达几十个至几个分子及单细胞检测,故HPCE-LIF 称为分子光谱的”指纹识别”法。
③高速度:使用细内径(25~75 μm) 的毛细管,它具有电阻高,能使用高的电场(100~500 V/cm)。
高电场的应用提高了分离效率,缩短了分离时间,通常只需几十秒至几十分钟内就可完成分离。
芯片式CE 则更快,能以秒计算。
④易实现高自动化:CE 是目前自动化程度最高的分离分析方法之一。
⑤所需的进样少(可少到 1 μL,消耗体积在1~50 nL)。
容积也小(如:一根75 μm×100 cm 管子的容积仅为4.4 μL;50 μm × 50 cm 管子其容积还不足1 μL)。
⑥运行成本少(只需少量的流动相和低廉的毛细管)。
由于CE 的消耗少且一机多用,其运行成本可以下降到极低的水平。
⑦应用范围广,几乎可以分离除挥发性和难溶物之外的各种物质。
1.2、食用色素的概念、特点及作用1 食用色素的概念食用色素,是色素的一种,即能被人适量食用的可使食物在一定程度上改变原有颜色的食品添加剂。
食用色素按来源可分为天然色素和人工合成色素。
天然色素主要是指由动、植物组织中提取的色素,包括微生物色素、动物色素及无机色素。
绝大部分来自植物组织,特别是水果和蔬菜。
手性药物的高效毛细管电泳拆分方法
手性药物的高效毛细管电泳拆分方法收稿:1997年1月,收修改稿:1997年4月3国家自然科学基金资助课题手性药物的高效毛细管电泳拆分方法3许旭林炳承(中国科学院大连化学物理研究所大连116023)吴如金(中国药科大学药物分析教研室南京210009)摘要手性药物的高效毛细管电泳拆分方法的研究近年来发展很快。
本文以平衡理论为基础对现有的研究成果进行了综述,探讨了各种实验条件对拆分结果的影响,以及各类手性拆分剂的选择与应用。
关键词毛细管电泳手性分离手性药物Ch ira l Separa tion of D rugs by Cap illary ElectrophoresisX u X u L in B ing cheng(D alian In stitu te of Chem ical Physics ,Ch inese A cadem y of Sciences ,D alian 116023,Ch ina )W u R uj in(T each ing and R esearch Secti on ,Ch ina Pharm aceu tical U n iversity ,N an jing 210009,Ch ina )Abstract T he cu rren t research p rogress in ch iral drug sep arati on by cap illary elec 2trop ho resis is review ed .T he influence of exp eri m en t conditi on s on sep arati on is discu ssed by equ ilib rium theo ry .T he selecti on s and app licati on s of ch iral selecto rs are also indicat 2ed .Key words cap illary electrop ho resis ;ch iral sep arati on ;ch iral drugs一、手性药物与手性拆分方法概述手性药物在活性、代谢及药动学上的立体选择性差异已被证实[1]。
毛细管电泳分析法在药物分析中的应用
毛细管电泳分析法在药物分析中的应用摘要毛细管电泳技术又称为高效毛细管电泳。
作为一种新的分离分析技术，以其高效，快速，低实验消耗等优点，受到了广泛重视，而其在药物分析中的应用得到迅速的发展。
在原料分析中的中药材鉴别和质量控制，中药有效成分的分离与测定和中成药制剂。
而在西药复方制剂中，广泛用于解热镇痛药、抗组胺药、消炎药和止咳药，降压药和抗生素、合成抗菌剂及生物技术产品等药物和制剂的分离，鉴定和分析及其对手性分子的拆分，基于手性主—客体络合的毛细管电泳手性拆分，基于手性胶束增溶的毛细管电泳手性拆分和基于蛋白质亲和的毛细管电泳手性拆分，还有临床用药中，都显示了其高效，快速的特点。
毛细管电泳技术正广泛用于药物分析的各个相关的部分中，正越来越受到人们的重视。
AbstractCapillary electrophoresis technology called high performance capillary electrophoresis. As a new kind of separation and analysis technology, with its rapid, efficient, low consumption advantages of experiment was Received widely attention, and its application in pharmaceutical analysis is rapid development. The analysis of Chinese herbal medicine in raw material identification and quality control, the TCM separation and determination and proprietary Chinese medicine preparations. But in western medicine compound preparations, widely used in antipyretic analgesics, the antihistamine drugs, expectorant and cough, antihypertensives and antibiotics, synthetic antibacterial agent and biotechnology product such drugs and preparation of separation, appraisal and analysis and the opponent of chiral molecule split, based on chiral Lord - object complexation of capillary electrophoresis chiral resolution, based on chiral dissociation of increase soluble adopted capillary electrophoresis chiral separation and based on protein affinitive capillary electrophoresis chiral resolution, and clinical medicine, shows its high efficiency, fast characteristic. Capillary electrophoresis technology is widely used in pharmaceutical analysis of each relevant sections, are becoming more and more attention by people.关键词：毛细管电泳技术药物分析应用Keywords: Capillary electrophoresis drug analysis application前言毛细管电泳(CE) 又称为高效毛细管电泳(high performance capillary electrophoresis，HPCE)，它以弹性石英毛细血管为分离通道，以高压直流电场为驱动力，依据样品中各组分的淌度和分配行为上的差别进行分离和分析。
手性药物对映体的高效毛细管电泳拆分方法
手性药物对映体的高效毛细管电泳拆分方法
陆亚男;刘大有;刘淑华;孙永旭
【期刊名称】《长春中医药大学学报》
【年(卷),期】2004(020)004
【摘要】目的:手性药物对映体的高效毛细血管电泳拆分.方法:非色谱法与色谱法.结果:手性药物对映体之间可能存在着不同的生物活性和药理作用.结论:此方法具有高效、高速、低耗和价格低廉的优点.
【总页数】2页(P34-35)
【作者】陆亚男;刘大有;刘淑华;孙永旭
【作者单位】长春中医学院2001级研究生,吉林,长春,130117;长春中医学院,吉林,长春,130117;长春中医学院2002级研究生,吉林,长春,130117;长春中医学院2001级研究生,吉林,长春,130117
【正文语种】中文
【中图分类】R284.1
【相关文献】
1.高效毛细管电泳拆分手性药物异丙肾上 [J], 郭兵;骆红宇;秦冬立
2.高效毛细管电泳在手性药物拆分中的应用 [J], 崔宏杰;丛恩同
3.手性药物的高效毛细管电泳拆分方法 [J], 许旭;吴如金;林炳承
4.高效毛细管电泳法分离八种含氨基手性药物的对映体 [J], 夏小庆;崔华
5.10种手性药物对映体毛细管电泳拆分方法及机理探讨 [J], 王园朝;金英芝;罗经文
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手性药物对映体的毛细管电泳电化学分离检测
手性药物对映体的毛细管电泳/电化学分离检测许迪明谢天尧*中山大学化学与化学工程学院，广州，510275摘要本文报道了以未涂层融硅石英毛细管(50ｃｍ×75μｍ)为分离柱，以8mmol/L的柠檬酸＋5mmol/L 的NaOH＋8mmol/L -CD溶液为电泳运行液，分离电压＋12.5ｋＶ，检测电压0.80Ｖ，建立了手性药物去甲肾上腺素对映体的毛细管电泳/电化学分离检测方法，对缓冲溶液的种类、浓度、ｐＨ、分离电压对拆分效果的影响进行了讨论。
关键词毛细管电泳去甲肾上腺素对映体电化学检测前言手性对映体在生理过程中的不同作用越来越被人们认识，许多手性药物的有效成分只是其两个对映体中的一种，而另外那种对映体是无效或者有毒的。
20世纪60年代,镇静药肽胺哌啶酮(反应停)当时以消旋体用作缓解妊娠反应药物,但后来在欧洲发现曾服用此药的孕妇产下四肢呈海豚状的畸形儿,成为震惊国际医药界的悲惨事件。
后来研究表明,该药的两个对映体中只有Ｒ构型对映体具有镇静作用,Ｓ构型对映体则是一种强致畸剂[1]。
因此手性药物的研究具有重要的意义。
对手性药物的分离检测是手性药物研究中关键环节，建立快速、简便、高效的手性药物分离检测方法是目前分析化学研究的一个热点和难点。
目前手性对映体的分析方法包括：薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱和超临界色谱[2]。
毛细管电泳(Capillary electrophoresis)是近十年发展起来的一项技术，与上述方法相比，它具有分离效能高、又可进行多种分离模式的选择、试剂和样品用量少、环境友好和相对较低的操作成本等优点，是极具潜力和发展前景的手性药物分离检测新途径新方法[3]。
去甲肾上腺素是一种急救药，具有很强的血管收缩作用，使全身小动脉与小静脉都收缩(但冠状血管扩张)，外周阻力增高，血压上升。
临床上主要利用它的升压作用，静滴用于各种休克(但出血性休克禁用)，以提高血压，保证对重要器官(如脑)的血液供应。
毛细管电泳分离手性药物罗格列酮钠对映体的方法研究
毛细管电泳分离手性药物罗格列酮钠对映体的方法研究杜国华;刘力宏;魏君;张淑珍;刘勤;谢剑炜【期刊名称】《分析测试学报》【年(卷),期】2005(24)6【摘要】以环糊精及其衍生物为手性选择剂,通过优化缓冲液的浓度、酸度以及采用环糊精的种类和浓度等,建立了罗格列酮钠对映体的水介质和非水介质两种毛细管电泳拆分方法.最佳条件为:150 mmol/LTris-H3PO4缓冲液,pH=2.0,含有1 mmol/Lβ-CD或DM-β-CD,10%(ψ)甲醇的运行液,分离电压为25 kV,检测波长215 nm.也可以使用含有9 mmol/L HDMS-β-CD,20 mmol/L磷酸和10 mmol/L NaOH的甲醇电泳液.两种拆分体系均实现了罗格列酮钠对映体的基线分离,而且拆分效率基本相当.方法简便、快速,可作为罗格列酮钠的手性分离方法.【总页数】4页(P62-65)【作者】杜国华;刘力宏;魏君;张淑珍;刘勤;谢剑炜【作者单位】军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850;厦门大学,化学化工学院,化学系现代分析科学教育部重点实验室,福建,厦门,361005;军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850;军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850;军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850;军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850【正文语种】中文【中图分类】O657.8;R977.15【相关文献】1.环糊精毛细管区带电泳分离手性药物对映体 [J], 张智超;张锴;江正瑾;周其林;王琴孙;高如瑜2.羟丙基-β-环糊精聚合物用于毛细管电泳分离手性药物 [J], 吴同;史雪岩;关芳;顾峻岭3.应用环糊精及其衍生物高效毛细管电泳分离手性药物 [J], 刘妍4.头孢呋辛对映体的毛细管区带电泳分离方法研究 [J], 王荣;贾正平;樊俊杰;陈立仁;谢景文5.水相体系毛细管电泳与非水体系毛细管电泳分离手性药物的比较 [J], 蒋文强;初永宝;李关宾因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
手性药物拆分技术及分析
手性药物拆分技术及分析在药物研究和开发中，手性药物是一个非常重要的领域。
手性药物指的是分子结构中含有手性中心（手性碳原子）的化合物，左旋和右旋两种异构体具有不同的生物活性和体内代谢途径。
因此，正确地分析和分离手性药物对于药物研究和有效性的评估至关重要。
手性药物分析技术主要包括色谱法、光学活性法和核磁共振（NMR）法。
色谱法是一种常用的手性药物分析方法。
它基于手性药物的两种对映异构体在手性固定相上的不同吸附能力进行分离。
常见的色谱法包括高效液相色谱法（HPLC）和毛细管电泳法。
HPLC通常使用手性固定相柱，通过选择性地吸附左旋或右旋手性分子，实现对手性药物的分离。
毛细管电泳是一种高效的手性药物分析方法，基于对映异构体在电场中的迁移速率不同，通过毛细管中背景电解质的浓度和pH值调节来分离手性药物。
光学活性法是一种基于光学活性性质来分析和测定手性药物的方法。
光学活性手性药物由于具有旋光性，可以引起光的偏振方向发生旋转。
常用的光学活性法包括旋光仪法和圆二色光谱法。
旋光仪法是通过测定手性分子对光的旋转角度来判断手性药物的对映异构体的含量和比例。
圆二色光谱法则是测量手性分子对不同波长光的吸收性质，通过对波长的差异来判断手性药物的对映异构体。
核磁共振（NMR）是一种基于核磁共振现象来分析手性药物的方法。
NMR技术通过检测手性碳原子或核自旋的信号来确定手性药物的结构和对映异构体的比例。
通过对样品进行核磁共振实验后，通过解释谱图的峰位和峰形等信息，可以得到手性药物的分析结果。
此外，还有一些其他的手性药物分析方法，如质谱法、X射线衍射法和环光谱法等。
这些方法在手性药物分析中各有优劣，适用于不同类别和性质的手性药物。
总之，手性药物分析技术对于药物研究和评估的重要性不可忽视。
科学家们通过不断研究和发展新的手性分析技术，为新药开发和治疗提供了更可靠和准确的手性药物分析方法。
毛细管电泳氨类手性药物对映体拆分机理研究
第21卷第5期2009年5月化学研究与应用Che m ical Research and App licati on Vol .21,No .5May,2009收稿日期:2008209208;修回日期:2008201215基金项目:浙江省自然科学基金项目(Y406237)资助;浙江科技厅大型仪器测试基金项目(2007F70051)资助联系人简介:王园朝(19652),男,教授,主要从事光度和毛细管电泳分析方法研究。
Email:wangyc1819@文章编号:100421656(2009)0520711204毛细管电泳氨类手性药物对映体拆分机理研究金瑛芝, 王园朝3,成美容, 盛春荠(杭州师范学院材料与化学化工学院,有机硅化学与材料技术教育部重点实验室,浙江 杭州 310036)关键词:毛细管电泳;氨类手性药物;对映体拆分;高磺化环糊精;分离机理中图分类号:O65718 文献标识码:A手性药物及其对映体在药理上可表现出较大的差异,对它们进行研究将具有重要的理论意义和实用价值[1,2]。
毛细管区带电泳因其分离效率高、药品和试剂用量少、方法简单而成为目前手性拆分鉴定的重要方法之一[3]。
高磺化环糊精具有特殊的杯状结构和含有2S O 3基团常用于含氨基碱性药物的手性拆分试剂[426]。
一般认为其拆分机理主要取决于两个方面,一是环糊精内腔尺寸大小与手性分子两种构型的空间配匹效应,二是环糊精外腔缘端的2OH 与分离对象中2NH 2的氢键作用。
为进一步了解分离机理,本实验分别以HS 2α(β,γ)2CD 为手性试剂,选择了非氨类及伯胺、仲胺和叔胺等四类手性药物为拆分对象,它们分别是不含氨基的布洛芬(I bup r ofen,I F )和萘普生(Nap r oxen,NP ),伯胺D,L 2苯丙胺酸(Phenylalanin,P L )和R,S 2萘乙胺(Naphthylethyla m ine,NE ),仲胺舒必利(Su1p idde,SP )、盐酸异丙肾上腺素(Is op renaline,I P )、盐酸阿托品(A tr op ine,AP )和沙丁醇胺(Salbutamol,ST ),叔胺的扑尔敏(Chl or phenira m ine,CP )、盐酸尼卡地平(N icardi p ine,ND )、盐酸维拉帕米(Verapa m il,VP )、盐酸苯海索(Benzhex ol,BH )和氢溴酸山莨菪碱(A ris oda m ine,AD )。
毛细管电泳技术对手性药物拆分机理及高灵敏分析方法研究
毛细管电泳技术对手性药物拆分机理及高灵敏分析方法研究身份证*******************江苏镇江 212132摘要：手性药物的分离一直是研究的热点，对于新药的研发和旧药的改进具有深远的意义。
当时人们对手性药物的认知还没有那么清晰，不知道有那么多相似性的化合物，疗效会有那么多差异。
即使知道了它们在生物活性上的差异，在那个检测手段落后的年代，我们也无法区分左旋和右旋化合物。
本文通过技术研究手性药物的拆分机理和高灵敏的分析方法，探索一种基于技术的分离制备单一对映体的新方法。
关键词：毛细管电泳；手性药物；拆分机理；高灵敏分析引言近年来，毛细管电泳技术发展迅速，越来越多的高校、科研院所和R&D公司聚焦于高效毛细管电泳技术，使得毛细管电泳技术进入了一个必须更多依靠科技进步和自主创新来推动其发展的新阶段。
手性药物由于其不同的对映体在吸收、转运、分布、作用、代谢和排泄过程中可能对内源性物质产生不同甚至相反的影响，成为药物开发领域的研究热点。
在药理学和药代动力学研究中，为了研究体液中对映体的含量，采用高灵敏度的拆分方法尤为必要，拆分机理的研究对揭示拆分原理具有重要意义。
一、毛细管电泳技术毛细管区带电泳是指样品溶液在毛细管内的背景缓冲溶液中，因不同溶液的电性不同而转移速度不同的分离电泳方法[1]。
它可以建立与毛细管分离的样品区。
它是毛细管电泳技术中一种非常简单和基本的电泳方法，经常被用作其他电泳方法的基础。
毛细管区带电泳主要用于无机阳离子、无机阴离子、有机物等带电化学物质的分离。
此外，它还可用于溶液中某些具有一定电离度的药物的分离，如氟喹诺酮类药物等。
然而，它不能直接用于分离中性化学物质，因此必须在缓冲溶液中加入络合剂。
而且，通过调节缓冲溶液的特性，或者在缓冲溶液中加入高浓度的阳离子表面活性剂、有机化学修饰剂或中性盐，也可以完成毛细管区带电泳对分子伴侣和胺类化合物的分离。
二、手性药物的药效学由手性药物的原理得知，手性药物的差异对映异构体并不是都具备同样的药力。
手性药物拆分技术及分析
手性药物拆分技术及分析手性药物（chiral drugs）是指分子内部有一个或多个不对称碳原子的药物，即具有手性结构的药物。
手性药物由于具有左右旋异构体，使得其药理学效应、药效学性质、药代动力学以及安全性能等方面出现差异。
因此，手性药物的拆分技术及分析对于药物的研发、生产和应用具有重要意义。
手性药物的拆分技术主要有下述几种方法：晶体化学方法、酶法、化学拆分、色谱法和光学活性检测。
首先是晶体化学方法，该方法是利用手性药物晶体的对称性差异完成拆分。
通过晶体中的尖、刃、拱等特征差异，将手性药物分离为晶体异构体。
其次是酶法，手性药物的拆分可以通过酶的催化作用实现。
酶是具有高选择性、高催化效率和高效底物转化率的催化剂。
通过选择合适的酶，可以将手性药物转化为对应的手性异构体或原生态精细化靶化合物。
化学拆分是指通过特定的化学反应将手性药物分解为不对称碳原子具有相反手性的产物。
该方法较为常用，但对于存储稳定性较差的手性药物较不适宜。
色谱法是利用不同手性列进行手性分离，如手性HPLC（高效液相色谱）和手性毛细管电泳等。
这些方法主要是利用手性固定相对手性药物进行分离，可达到手性药物的拆分效果。
光学活性检测是通过光学活性的手性试剂或手性染料，以手性化合物的吸光性能差异检测手性药物的拆分效果。
根据手性分析原理，通过手性分析仪器对手性药物进行检测和分析。
手性药物的分析对于药物研发、生产和应用非常重要。
分析手性药物的关键是确保其纯度和药效学性质，并且有助于合理掌握手性药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的信息。
以下是手性药物分析的一些常用方法。
首先是纳米液相色谱法，该方法是将分离的手性药物样品通过微量泵输送到纳米柱中，在极小的流速和流体容量下进行分离。
该方法对于手性药物样品的需求量很小，因此可以减少手性药物样品的消耗。
其次是循环偏振负压电流法，该方法通过测量手性药物样品对光的旋光性质，直接反应其手性结构。
该方法准确、快速，适用于灵敏度高的手性药物分析。
药物研究中手性分离分析方法及技巧
药物研究中手性分离分析方法及技巧药物研究中手性分离分析是指将手性药物中的手性异构体（也称为对映体）分离出来，并进行定量分析。
由于手性异构体具有不对称的结构，其物理化学性质和药理活性可能差异巨大，因此手性分离分析对于药物研究具有重要意义。
以下将介绍几种常用的手性分离分析方法及技巧。
1.气相色谱法（GC法）：GC法是通过在手性固定相柱上进行气相色谱分析，分离手性异构体。
该方法基于手性碳氢化合物在手性固定相上的不同吸附能力来实现手性分离。
同时，通过合适的手性底物和手性固定相的选择，还可以更好地提高手性分离的选择性和灵敏度。
2.液相色谱法（HPLC法）：HPLC法是手性分离分析中最常用的方法之一、常见的手性固定相有手性液相、手性离子对和手性硅胶等。
通过在手性固定相上进行液相色谱分析，利用手性化合物在固定相上的差异相互作用，实现手性分离。
此外，还可以结合负载式手性液相色谱法、手性离子对液相色谱法等技术，提高手性分离效果。
3.毛细管电泳法（CE法）：CE法是一种高效、快速的分离技术，特别适用于分析手性药物。
通过在毛细管中施加电场，利用手性化合物在毛细管中的迁移速率差异实现分离。
此外，还可以通过改变运行缓冲液的组成、pH值等条件，调节手性分离的选择性和分离效果。
除了上述主要的手性分离分析方法外，还存在一些辅助技巧和方法，可以进一步提高手性分离的效果：1.共处理：将两个手性化合物混合在一起进行共处理，通过比较混合物中手性峰的相对峰度等信息，来判断手性分离的效果。
2.离子对调整：通过调整分析液中离子对的浓度和种类，来改变手性分离的效果。
一般来说，手性离子对可以提高手性分离的分辨率和选择性。
3.pH调控：通过改变液相色谱系统中溶液的pH值，可以影响毛细管电泳法和液相色谱法中手性分离效果。
pH值的改变可以调节化合物分子的电荷状态，从而影响手性分离的选择性。
总之，手性分离分析方法及技巧在药物研究中起着重要的作用。
通过合理选择合适的手性分离方法，并结合辅助技巧和方法，可以实现对手性异构体的高效、准确的分离和定量分析，从而为药物研究提供有价值的数据。
基于环糊精手性选择剂的几种手性药物对映体的毛细管电泳拆分
电泳 （ Ｅ 具有 分离效 率高 、 ｃ ） 分析 时 间短和仅 需微 量 样 品 的优 点 ， 符合 以生 物工 程 为代 表 的生 命 科学 各 领域 中对 生 物大分 子 （ 、 白 、 ＮＡ 等 ） 肽 蛋 Ｄ 的高度 分离 分 析 的要 求 ， Ｃ 用 Ｅ直 接分 离 手性 对 映体 得 到 很快 发展 ， 尤
ｍ ｏｄ ｆｅ ｓ ｏ ｔ ｓ ｐａ ａ ｉ ｎ ｆｉａ ｙ ｉｉ ｒ ｎ ｈｅ ｅ ｒ ｔｏ ｅｆｃ ｃ ｗ ｅ ｅ ｎ ｓ ｉ ａ ｅ ｒ ｉ ｖｅ ｔｇ ｔ ｄ． Ｍ ｏ ｅ ｖ ｒ ｐ ｓｂｌ ｅ ｒ ｌ ｅ ｒ ｔｏ ｒ ｏ ｅ ， ｏｓ ｉ ｅ ｈｉａ ｓ ｐａ ａ ｉ ｎ
进 行 了 分 离 ， 察 了手 性 选 择 剂 的 浓 度 、 冲液 ｐ 值 及 有机 添加 剂对 手 性 分 离 的 影 响 ， 就 拆 分 机 理 进 行 了 初 考 缓 Ｈ 并
步探讨．
关 键 词 ： 性 药 物 对 映体 ；扑 尔 敏 ； 丙 嗪 ； 氧 异 丙 嗪 ； 手 异 二 环糊 精 ； 细 管 电 泳 ； 性 拆 分 毛 手 中 图 分 类 号 ： ５ ． Ｏ ６ ７８ 文献标识码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ８ ０ １ ２ １ ） １ ０ ７ － ０ １ ０ —１ １ （０ ０ ０ － ０ ６ ４
Ｗａ ｔ ｗａ ｅ ｅ ｔ ｎ ｅ ｈ ｏ ｏ ｙ， Ｈｅ ｓ ｅ ｔ ｒ Ｔｒ ａ ｍｅ ｔ Ｔ ｃ ｎ ｌ ｇ ｒ ２３ ０ ，Ａｎ ｉ ０ ６１ ｈｕ ，Ｃｈ ｎ ； ｉａ
２ Ｓ ｈ ｏ Ｊ Ｒｅｏ ｒｅ ｎ ｎ ｉｏ ｍ ｎ ，Ｈｅ ． ｃ ｏ ｌ ｓｕ ｃｓ ｄ Ｅ ｖ ｒ ｎ ｅ ｔ ｏ ａ
ｃ ｃｏｄ ｘ ｒｎ； ａ ｌａ ｙ ｅ ｅ ｔ ｏ ｏｒ ｓｓ； ｎ ｎ ｉ ｓ ｐａ ａ ｉ ｎ ｙ ｌ ｅ ｔ ｉ ｃ ｐｉｌ ｒ ｌ ｃ ｒ ｐｈ ｅ ｉ ｅ ａ ｔｏ ｅ ｒ ｔｏ
毛细管电泳分离体液中手性药物
能 检测 到尿 液 中环 丙 贝 特与 葡 萄 糖 醛 酸 的结 合 物 ， 检 测不到 游离 的环 丙 贝特 。
１２３ 萃取 在各种 萃取方式 中，使用 最多的是 ．． 液 一 （ Ｌ ）萃取 ，其次是 固相萃取 （Ｐ ） 液 ＩＥ Ｓ Ｅ ，超 临界萃取 （ Ｆ 。 ＳＥ） 较为少 见。萃取 后 ，萃取液
一
Ｅ分离 中常 用 有 机 溶 剂 做 蛋 白沉 淀 剂 。所 用 速 、样 品 以 ，Ｃ
用量少 、运行成本低 、操作简便等特点 ，已成为分 的有机溶剂有 甲醇 、乙醇 、乙腈、丙酮等 ，其 中 ， 己腈与蛋 白形成 的沉淀较为致密，易于离心除去。 析 化学领域 中发展 最 陕的分 离技术 之一 。 Ｃ Ｅ应 用 的范 围极 广 ，小 至 无机 离 子 、大 至 生 １２２ 水 解 水 解 主 要 是 对 尿 样 而 言 的 。在 尿样 ．． 如 物分子 ， 都可用 Ｃ Ｅ进行分离分析。近年来 ，Ｃ Ｅ在 中 ，药物与 内源性 物 质 （ 葡 萄糖 醛 酸 等 ） 结合 ， 对 体液 样 品 （ 液 、尿 液 、唾 液 等 ） 的分 析 中 ， 往往 给检测 游离 药物 带来 困难 。常用 的 水解 方 法 有 血
的 ２０多种 药物 中，一半 以上 至少 具 有 １个手 性 中 样 品简单 过 滤 、稀释后 直 接 进样 此 时 ，蛋 白质影 ０ 心 。而这 些药 物 中 的 ７ ％ ～ ０ 是 以外消旋 体 形式 响和药物浓度过低成为最大 的障碍。在缓冲液加入 ５ ９％ 在市场上 销售 所 以 ，为了准 确 了解 药效 和 安全 表面活性剂 （ Ｓ Ｓ ，可 以抑制蛋 白质吸附，降 如 Ｄ） 用 药 ，有必 要对手 性 药物 的各 个 异构体 分 别 进 行 考 低蛋 白质迁移 速度 ，从 而使蛋 白质的影 响降至最 察 ，了解其各 自的 生理 活性 。同 时 ，药 物 对 映 体 在 低 Ｆｎｌ” 等 和 Ｓｖｉ ” 别使 用 Ｄ Ｉ ａａ ｉ ｅｃｋ等 。分 Ｓ 对尿 液 体 内的吸收 、分 配 、代 谢 、消 除是 有 很 大 区 别 的。 中的依托度酸和甲苯异丙胺 以及 它们 的代谢物进行
手性药物拆分技术及分析
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1
手性药物拆分及分析的重要性
药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与 受体的结合均与药物的立体化学有关 ；
外消旋体药物对映体仅只有一个异构体 具有治疗活性，或者根本就没有治疗作 用，甚至还有毒性；
差异不仅表现在药效学而且还影响到药 动学模式 。
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2
常用手性色谱学的三类方法
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手性流动相添加法 （CMPA）
包含色谱：环糊精具有立体选择性的环 形结构，是环状低聚体由d-α-葡萄糖单 位通过1，4位连接而成，其内腔是硫水 性的，各类水溶性和水不溶性药物均能 与之形成非对映体包含物。常用的是α、 β、γ三种类型及其衍生物。
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手性固定相法（CSP）
共价型分子印记：模板分子和单体通过可 逆的共价作用形成复合物。分子和单体间 的作用力较强，形成的复合物很稳定，但 过程复杂，模板分子需要被单体衍生化， 而且模板分子的抽提也较困难。
非共价型分子印记：非共价型分子印记方
法中，聚合通过弱分子问作用力完成，如
氢键、偶极、离子、金属螯合、电荷转移、
疏水、范德华力。此法目前应用较广泛。
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9
手性流动相添加法 （CMPA）
配合交换：这是分离手性氨基酸、类似 氨基酸药物的优良方法，但只有能与过 渡金属形成相应配合的的药物才能被分 离，常用的金属离于是Cu2+、Zn2+、Ni2+ 等，配合剂有L-脯氨酸、L-苯丙氨酸等 氨基酸。
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手性流动相添加法 （CMPA）
离子对色谱：这是一类用于带电荷对映 体分离的LC。当药物和反离子具有光学 活性时，即可形成光学异构体离子对， 根据离子对的溶解性和键合力不同而将 它们分离。
关于手性药物药学研究的几点看法
关于手性药物药学研究的几点看法伴随着手性拆分技术以及不对称合成技术的日益成熟，手性药物的研究已成为新药研究的一大热点。
1992年1月美国FDA发布有关手性药物的指导原则。
据不完全统计，1999年美国FDA批准上市的37个新药中，18个为手性药物，其中16个为单一的对映体。
目前世界上正在开发1200种新药中，有820种为手性药物，其中612种以单一的对映体进行开发。
而在实际使用中，手性药物所占的比重也越来越大。
如1999年手性药物在全世界的销售额达到1150亿美元，比1998年的998亿美元增加了15.2%，约占当年药品总收入（3600亿美元）的三分之一。
具体到国内的新药研究领域，对单一的立体异构体药物的研究也越来越重视，申报品种逐渐增加。
由于手性药物的立体化学特征，以及体内酶、受体等生物大分子的立体特异性，对这类药物的研究及审评都有其特殊之处。
为更好地审评此类药物，我专业组先期进行了一些文献调研工作：除美国FDA外，欧盟（具体要求同ICH）、加拿大及ICH都对手性药物的研发提出了一些具体要求。
药审中心根据以往审评工作结合与国内有关专家的专题讨论，对此问题也提出了初步的审评要点。
现将各方的情况简要概括如下：一、ICH对手性药物的要求ICH的指导原则对合成工艺、结构确证及稳定性研究均无明确要求，对质量标准的要求为：原料药：立体专属性的鉴别试验；规定另一异构体的限度；含测方法最好选用手性分析方法，如为非手性方法，则需同时采用其他对另一异构体的控制手段。
制剂：应有立体专属性的鉴别试验。
如果另一异构体不是降解产物，则不要求检测其含量，但鼓励采用立体专属性方法从严控制。
二、FDA对手性药物的要求对合成工艺、结构确证及质量标准均无明确要求，总体政策是应以立体化学的观点，采用合适的生产及控制手段来保证药物的鉴别、含量、质量及纯度。
但对稳定性研究提出了要求：原料药及制剂的稳定性研究应使用能评价其立体构型完整性的方法。
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收稿日期:2008203219 修回日期:2008205222基金项目:浙江省自然科学基金(No.Y406237);浙江省科技厅大型仪器测试基金(No.2007F70051)3通讯联系人:王园朝,男,教授,主要从事光度和毛细管电泳分析方法研究.第25卷第1期Vol.25 No.1分析科学学报J OU RNAL OF ANAL YTICAL SCIENCE 2009年2月Feb.2009文章编号:100626144(2009)012002120510种手性药物对映体毛细管电泳拆分方法及机理探讨王园朝31,金英芝1,罗经文2(1.杭州师范大学材料与化学化工学院,有机硅化学与材料技术教育部重点实验室,浙江杭州310036;2.浙江省疾病控制中心,浙江杭州310009)摘 要:本文采用毛细管区带电泳方法,在50mmol ・L -1磷酸盐2三乙胺缓冲体系中(p H 2.5),以高磺化2β2环糊精为手性选择试剂,在40min 内同时基线分离了扑尔敏、盐酸异丙肾上腺素等10种药物的手性对映体。
研究了缓冲溶液组成、手性选择剂类型、分离电压和温度等因素对分离效果的影响。
对手性拆分机理进行了初步探讨,发现高磺化环糊精对含氨基的碱性取代芳烃类药物的分离效果最好,而且与氨基的存在形式有较大的关系,若分离对象中含有叔胺将对手性拆分起着决定性作用。
关键词:毛细管电泳;手性药物;对映体拆分;高磺化环糊精;分离机理中图分类号:O657.8 文献标识码:A扑尔敏(Chlorp heniramine ,CP )是一类抗炎镇痛药,盐酸尼卡地平(Nicardipine ,ND )、盐酸异丙肾上腺素(Isop renaline ,IP )和盐酸维拉帕米(Verapamil ,V P )为心血管系统用药,舒必利(Su1pidde ,SP )和盐酸苯海索(Benzhexol ,B H )为神经系统用药,盐酸阿托品(At ropine ,A P )和氢溴酸山莨菪碱(Aniso 2damine ,AD )为抗胆碱用药,沙丁醇胺(Salbutamol ,ST )为止咳平喘用药,萘乙胺(Nap ht hylet hylamine ,N E )常用作药物中间体(图1)。
此10种药品都属于含氨基的碱性手性药物,山莨菪碱和盐酸维拉帕米含有两个手性碳,其它均只含有一个手性中心。
因不同对映体在药理上表现出较大的差异,因此对它们进行手性拆分图1 10种药物结构式Fig.1 The structures of 10drugs第1期王园朝等:10种手性药物对映体毛细管电泳拆分方法及机理探讨第25卷鉴定具有重要的实用意义[1,2]。
手性拆分常用的方法有液相色谱[3-5]和毛细管电泳法[6-8],毛细管电泳因其分离效率高、药品和试剂用量少、方法简单而成为目前手性拆分鉴定的首选方法。
文献[9-12]报道了多种手性药物对映体同时拆分的方法,如张锴等[9]曾在HPCE上利用4种中性环糊精和3种高磺化环糊精分离了6种手性药物,Reiko等[12]利用七(2,62乙酰基262磺酸基)2β2环糊精分离了安非它明、麻黄素、伪麻黄素和甲基麻黄素等6种手性药物。
文献[13]通过计算β2环糊精与肾上腺素及其衍生物间相互作用能讨论了环糊精手性拆分机理。
本文选择高磺化2β2环糊精为手性选择试剂,在磷酸盐的缓冲溶液中对上述10种氨基碱性药物的手性对映体实现了同时基线分离。
并对高磺化2环糊精与伯胺、仲胺和叔胺类不同氨取代碱性药物的分离机理进行了初步探讨。
1 实验部分1.1 仪器和试剂Beckman P/ACE MDQ毛细管电泳仪,PDA检测器,32Karat软件(美国,Beckman公司);熔融石英毛细管柱,60cm×50μm,有效长度为49cm(美国,Beckman公司)。
羟丙基2α,β,γ2环糊精(H P2α,β,γ2CD)(Fluka),高磺化2α,β,γ2环糊精(HS2α,β,γ2CD)(美国,Beckman 公司);扑尔敏,盐酸异丙肾上腺素,盐酸维拉帕米,盐酸苯海索,盐酸阿托品,盐酸尼卡地平,盐酸沙丁胺醇,氢溴酸山莨菪碱和舒必利化学对照品(中国药品生物制品检定所),萘乙胺(Adrich公司)分别用水或甲醇/水配成操作溶液,浓度范围在0.8～1.2g/L之间;1,3,6,82Pyrenetet rasulfonate(P TS)作为电渗流标记物;分别取上述手性药物的操作溶液250μL,加入1.5μL P TS作中性标记物制成混合样品。
其余试剂均为分析纯,水为去离子水。
1.2 实验方法运行缓冲溶液含5%HS2β2CD的50mmol・L-1磷酸盐2三乙胺(p H2.5);工作电压:-17kV(反向电压);检测波长:214nm;柱温:25℃;压力进样:3kPa×4s;毛细管使用前用0.1mol・L-1NaO H溶液和水分别冲洗2min,运行缓冲溶液冲洗2min。
两次进样间依次用0.1mol・L-1NaO H溶液、水和缓冲溶液各冲洗1min。
1.3 手性试剂的选择以5%H P2α,β,γ2CD或5%HS2α,β,γ2CD为手性选择试剂,分别对10种药物进行单一手性拆分试验,发现高磺化环糊精在拆分效果和拆分药物数量上都较羟丙基环糊精好。
分别选择HS2α(β,γ)2CD进一步实验,发现以HS2α2CD为选择试剂时,盐酸异丙肾上腺素、盐酸沙丁醇胺未出峰,盐酸阿托品和盐酸尼卡地平未达到基线分离,其它6种药物均能基线拆分。
以HS2γ2CD为选择剂时,盐酸异丙肾上腺素和盐酸沙丁醇胺仍未出峰,盐酸苯海索、盐酸阿托品和舒必利未基线分离,其它5种药品可基线拆分,其中山莨菪碱获得两个手性碳原子的4个对映体谱峰。
当以5%HS2β2CD为选择剂时,10种药物基本上均实现了手性拆分。
选择5%HS2β2CD继续条件试验。
1.4 缓冲溶液体系和浓度的选择分别以p H2.5的磷酸盐、磷酸盐2Tris和磷酸盐2三乙胺为缓冲溶液体系,对10种手性药物分别进行分离试验,发现单纯的磷酸盐电渗流较大,焦耳热效应明显,谱峰拓宽并拖尾;磷酸盐2Tris为缓冲溶液时,抑制了电流,峰迁移时间较长,分离效果不理想;磷酸盐2三乙胺作缓冲溶液时,迁移时间适中,基线稳定,峰形及分离效果好。
在20～70mmol・L-1范围内,改变缓冲溶液浓度,发现浓度为50mmol・L-1时,对映体拆分效果最好。
选择50mmol・L-1磷酸盐2三乙胺为缓冲溶液。
为抑制电渗流,缓冲体系的酸度控制在p H=2.5。
1.5 分离电压和柱温的选择柱温25℃时,分离电压在10～25kV(反向电压)范围内进行试验,当分离电压大于20kV时,电流达到最大额定电流300μA,焦耳热效应明显,谱峰变宽,盐酸苯海索、扑尔敏未基线分离;而当电压低于15 kV时,山莨菪碱分离时间太长,谱峰拖尾严重;选择分离电压为17kV,温度在25～35℃间变化时,除发现以HS2γ2CD为选择剂时,盐酸苯海索和舒必利随温度的升高,分离得到改善外,其它药物分离谱图只是第1期分析科学学报第25卷迁移时间发生了改变,对分离度影响不大。
本实验选择分离电压为-17kV ,柱温为25℃。
2 结果与讨论2.1 混合药物分离谱图在选择条件下,10种手性药物对映体分离谱图见图2。
分离度R S 和容量因子α见表1。
图2 10种药物对映体分离谱图Fig.2 The electrophoretogram of 10drugs enantiomersCondition :fused silica capillary :60cm (L e =49cm )×50μm (i.d.);50mmol phosphate 2triet hylamine (p H 2.5),containing 5%HS 2β2CD ;Voltage :-17kV ;temperature :25℃;inject :3kPa ×4s.表1 10种药物对映体分离结果T able 1 The separation of 10drugs enantiomersDrugB H CP IP VP AP N E ND SP ST AD R S α3.321.16 4.371.169.861.427.971.179.481.34 3.701.19 1.351.02 1.451.0411.61.198.391.262.2 手性拆分机理讨论2.2.1 羟丙基环糊精和高磺化环糊精对含氨基手性药物对映体拆分效果比较 环糊精具有杯状结构,按其内腔尺寸大小可分为α、β、γ三种构型,一般认为环糊精对手性对映体的分离作用,主要来自两个方面:环糊精内腔尺寸大小与手性分子D 、L 两种构型的空间匹配效应;环糊精外腔缘端的—O H 与分离对象中—O H 或—N H 2的氢键作用。
对于含氨基的碱性药物,环糊精外腔缘端修饰磺酸基—SO 3H 比修饰羟丙基—(CH 2)3O H 时氢键作用更强,因此高磺化的环糊精比羟丙基环糊精对含氨基碱性手性物质的分离效果更好。
2.2.2 高磺化环糊精对含和不含氨基手性药物对映体拆分效果比较 试验发现,高磺化环糊精的手性拆分效果与分离对象中是否存在氨基有很大关系,选择了结构相似(均含一个羧基)的苯丙氨酸(含一个伯胺)和萘普生(不含氨基)为分离对象进行试验,发现前者两对映体可在HS 2α,β2CD 中基线分离,在HS 2γ2CD 中不出峰;后者则在HS 2α2CD 不出峰,在HS 2β,γ2CD 中均未实现分离(图3)。
说明前者较后者与磺酸基间的氢键作用更强一些。
2.2.3 高磺化环糊精对含伯胺、仲胺和叔胺手性药物对映体拆分效果比较 试验结果还表明,分离对象中含有伯胺或仲胺时,环糊精手性拆分选择性主要由内腔尺寸大小决定。
如前述药物中盐酸异丙肾上腺素、盐酸沙丁醇胺和盐酸阿托品分子中分别含一个仲胺,三者对映体只在HS 2β2CD 中基线分离,前两者在HS 2α,γ2CD 中并未出峰,后者在HS 2α,γ2CD 中未基线分离。
相反若分离对象含有叔胺,则环糊精手性拆分选择性与内腔尺寸大小无关,如扑尔敏、盐酸维拉帕米、盐酸尼卡地平、盐酸苯海索和山莨菪碱等分子尺寸差别较大,均含有一个叔胺基,在HS 2α,β,γ2CD 中都实现了基线分离(图4)。
另一个重要的证据是盐酸阿托品和山莨菪碱结构极其相似,与三种环糊精内腔尺寸的匹配情况也应该相似,但前者含仲胺,只在HS 2β2CD 中基线分离,后者含叔胺,在HS 2α,β,γ2CD 中均能基线拆分,且在HS 2γ2CD 中分离出两个手性碳原子的两对对映体。
试验还发现以HS 2γ2CD 为手性试剂时,含叔胺的苯第1期王园朝等:10种手性药物对映体毛细管电泳拆分方法及机理探讨第25卷图3 手性药物苯丙胺酸和萘普生在高磺化环糊精作用下对映体分离谱图Fig.3 The electrophoretograms of drug enantiomers of phenylanine and naproxen in H S 2CD chiral selectors1.HS 2α2CD ;2.HS 2β2CD ;3.HS 2γ2CD.图4 以H S 2α,β,γ2CD 为手性选择试剂时,CP 、VP 、N D 、BH 和AD 手性药物对映体分离谱图Fig.4 The electrophoretograms of drug enantiomers of CP ,VP ,N D ,BHand AD in H S 2α,β,γ2CD chiral selectors1.HS 2α2CD ;2.HS 2β2CD ;3.HS 2γ2CD.海索和舒必利在常温25℃条件下分离效果并不理想,当改变温度发现随温度升高,迁移时间变短,分离效果变好,温度为35℃时达基线分离,此现象与一般情况下分离时间越短,分离效果越差正好相反。