氨酚羟考酮依赖性及滥用风险分析

中国药物警戒第９卷第８期２０１２年８月Ａｕｇｕｓｔ，２０１２，ＶｏＩ９，Ｎｏ８中图分类号：Ｒ９７１．１文献标识码Ａ文章编号：１６７２—８６２９（２０１２）０８一０４７６一０３・茗守械安全性研究・氨酚羟考酮依赖性及滥用风险分析马军丽逢立艳周立新张黎明（北京市药品不良反应监测中心，北京１０００２４）摘要：盐酸羟考酮是盐酸吗啡的衍生物，药理作用与吗啡相似，已有动物实验表明羟考酮与吗啡的强化效应相似，具有相同的精神依赖性潜力。

在美国和澳大利亚等国，羟考酮类产品是最常被遭到转移和滥用的药品之一。

虽然盐酸羟考酮的单方和复方制剂都有可能引发滥用，但在我国盐酸羟考酮的复方制剂即氨酚羟考酮是按照处方药管理，相对于按照麻醉药品管理的单方制剂流失和滥用的可能性更大。

医疗机构和药品监管部门应当加强对氨酚羟考酮的管理和监测，积极避免流失和滥用的发生。

关键词：氨酚羟考酮；依赖性；滥用风险ＯｘｙｃＯｄＯｎｅａｎｄＡｃｅｔａｍｉｎＯｐｈｅｎＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅａｎｄＡｂｕｓｅＲｉｓｋＡｎａＩｙｓｉｓＭＡＪｕｎ—ｌｉＰＡＮＧ“一ｙａｎｚＨｏｕＬｉ一妇ｎｚＨＡＮＧ“一１１１ｉｎｇ（Ｂｅｊ＝ｊｉｎｇＣｅｎｔｅｒＦｏｒＡＤＲＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｂｅｊ＝ｊｉｎｇ１０００２４，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ｏＸｙｃｏｄｏｎｅｈｙｄｒｏｃｌｌｌｏｒｉｄｅｉｓａｄｅ由ａｔｉｖｅｏｆｍｏｒｐｈｉｎｅ．ＴｈｅｐｈａｒＩｌｌａｃｏｌｏ百ｃａｌｅ雎ｃｔｓｏｆｔｈｅｏＸｙｃｏｄｏｎｅｈｙ—ｄｒｏｃｍｏｒｉｄｅｉｓｓｉｍｉｌａｒｔｏｍｏｒｐｈｉｎｅ．ＴｈｅｒｅｈａｓｂｅｅｎａｎｉｍａｌｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｓｈｏｗｔｈａｔｏｘｙｃｏｄｏｎｅａｎｄｍｏｒｐｈｉｎｅａｒｅｓｉⅡ１ｉｌａｒｉｎｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇｅ在爸ｃｔ，ａｎｄｔｈｅｙｈａｖｅｔｈｅｓａｍｅｐｏｔｅｎｃｉａｌｆ’ｏｒｐｓｙｃｈｏｌｏ舀ｃａｌｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．ＩｎｔｈｅｕｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓａｎｄＡｕｓｔｒａｌｉａ，ｏＸｙｃｏｄｏｎｅｐｒｏｄｕｃｔｓａｒｅｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｎｕｎｏｎｄｍｇｓｂｅｉｎｇｄｉＶｅｒｔｅｄａｎｄａｂｕｓｅｄ．出ｔｈｏｕ曲ｔｈｅｓｉｎ酉ｅａｎｄｃｏｍｐｏｕｎｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓｏｆｏｘｙｃｏｄｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅａｒｅｂｏｔｈ１ｉｋｅｌｙｔｏｃａｕｓｅａｂｕｓｅ，ＩｎＣｈｉｎａ，ｏｘｙｃｏｄｏｎｅａｃｅｔａｌｌｌｉｎｏｐｈｅｎ（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｃｏｎｌｐｏｕｎｄ）ｉｓｍａｎａｇｅｄｉｎａｃｃｏｒｄａｎｃｅｗｉｔｈｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｄｍｇ，ｓｏｉｔｉｓｍｏｒｅｈｋｅｌｙｔｏｂｅ１０ｓｓｅｄａｎｄａｂｕｓｅｄｃｏ玎１ｐａｒｅｄｔｏｔｈｅｓｉｎｇｌｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｏｘｙｃｏｄｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｗｈｉｃｈｉｓｍａｎａｇｅｄｉｎａｃｃｏｒｄａｎｃｅｗｉｔｈｎａｒｃｏｔｉｃｄｍｇｓ．ＭｅｄｉｃａｌｉｎｓｔｉｔｕｃｉｏｎｓａｎｄｄｒｕｇｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｓｓｈａｌｌｓｔｒｅｎｇｃｈｅｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄｍｏｎｊｔｏｒｉｎｇｏｆｏｘｙｃｏｄｏｎｅａｃｅｔａｎｌｉｎｏｐｈｅｎｔｏｐｒｅＶｅｎｔｌｏｓｓａｎｄａｂｕｓｅ．ＫｅｙｗＯｒｄｓ：ｏｘｙｃｏｄｏｎｅａｃｅｔ疵ｎｏｐｈｅｎ；ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ；ａｂｕｓｅｒｉｓｋ氨酚羟考酮是由盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚组成的复方制剂。

我国上市的氨酚羟考酮有两种规格，即５ｍｇ盐酸羟考酮＋５００ｍｇ对乙酰氨基酚和５ｍｇ盐酸羟考酮＋３２５ｍｇ对乙酰氨基酚。

剂型主要有片剂和胶囊两种。

氨酚羟考酮在临床主要用于治疗各种原因引起的中、重度急、慢性疼痛，特别是手术后疼痛、癌痛等。

按处方药管理的氨酚羟考酮给疼痛病人带来了极大的便利，但氨酚羟考酮所具有的依赖潜力及由此带来的滥用危害不容忽视。

２０ｌｏ年北京市药品不良反应监测中心首次收到ｌ例自愿戒毒的药物滥用者滥用氨酚羟考酮的报告。

本文结合国内外文献报道和监测数据对氨酚羟考酮依赖性和滥用情况进行综述，详细分析氨酚羟考酮的滥用潜力、滥用趋势和滥用危害，为临床医生合理处方及该药的科学管理提供参考。

１氨酚羟考酮依赖性的药理学基础盐酸羟考酮（氨酚羟考酮成分之一）是盐酸吗啡的衍生物，是从生物碱蒂巴因中提取的半合成的阿片受体激动剂，药理作用与吗啡相似，主要通过激动中枢神经作者简介：马军丽，女，硕士，药物滥用监测。

４７６系统内的阿片受体而起作用。

该药于１９１７年首次在临床使用ｍ，主要作用为镇痛，其他还包括镇咳、抗焦虑和镇静作用圜。

盐酸羟考酮是导致氨酚羟考酮依赖Ｉ生的主要成分。

对乙酰氨基酚（氨酚羟考酮成分之二）具有解热和镇痛的作用，解热作用类似于阿司匹林，镇痛作用较弱，镇痛机制为抑制环氧化酶使前列腺素合成减少，从而减少外周至中枢传入的伤害性感受圈。

对乙酰氨基酚｝缶＿床主要用于感冒发烧、关节痛、神经痛及偏头痛、瘤陛痛及手术后止痛目。

氨酚羟考酮是盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚的复方制剂，能同时作用于中枢神经系统和周围神经系统从而发挥协同止痛作用。

氨酚羟考酮口服给药后０．５ｈ开始起效，２～４ｈ作用最强，较单用羟考酮起效快，镇痛效果强于盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚这两种药两倍剂量单独应用时的疗效，不良反应亦比单独应用等效剂量时要小，且量效关系问存在正相关［５】。

２氨酚羟考酮依赖性研究２．１羟考酮的依赖性研究通过大鼠静脉自身给药法评价盐酸羟考酮精神依赖潜力的研究嘲表明：与生理盐水自身对照相比，盐酸羟万方数据中国药物警戒第９卷第８期２０１２年８月Ａｕｇｕｓｔ，２０１２，ＶｏＩ９，Ｎ。

８考酮在点燃剂量ｏ．５ｍｇ・蚝。

和梯度剂量ｏ．２５ｍｇ・ｋｇ一・下，大鼠触鼻次数显著增加，形成稳定的自身给药行为，说明盐酸羟考酮具有较强的精神依赖性潜力。

２００３年在吗啡和羟考酮依赖性比较研究【１中，研究人员比较了吗啡和羟考酮的精神依赖陛，结果显示：使大鼠形成稳定的自身给药行为的吗啡剂量和羟考酮剂量相近，说明羟考酮和吗啡强化效应相似，具有相同的精神依赖性潜力。

此外，根据文献报道【８】羟考酮能完全抑制吗啡依赖的恒河猴的戒断症状，可能由于羟考酮作用于斗一阿片受体导致。

这提示羟考酮能使动物形成躯体依赖，具有与吗啡类似的身体依赖潜能。

２．２氨酚羟考酮的依赖性研究中国药物依赖性研究所在２００２年～２００３年开展了羟考酮复方制剂依赖性的大规模流行病学调查，对北京、上海、天津和南昌四个地区５６７例氨酚羟考酮使用者的调查显示［９】，常规剂量的氨酚羟考酮不会令服药者产生精神依赖性和身体依赖性，正常医疗使用导致滥用的潜力很小，但有相当一部分患者（９．９％）需要“不断增加剂量才能达到原来效果”，表明氨酚羟考酮具有一定程度的耐受陛。

另外还有研究人员开展过氨酚羟考酮身体依赖性的动物实验，根据大鼠催促戒断实验的结果㈣，相应临床日剂量（ｃＤＤ）的氨酚羟考酮不会产生身体依赖，与流行病学调查的结果一致，但随着剂量增大，３ｃＤＤ或５ｃＤＤ的氨酚羟考酮则可能导致一定的身体依赖性，提示大剂量使用氨酚羟考酮后的成瘾潜力。

３羟考酮类产品滥用情况３．１国外滥用情况含有羟考酮的制剂（包括单方和复方制剂）在美国、澳大利亚等国是最常遭到非法转移和非法销售的药品之一。

根据国际麻醉品管制局２０ｌｏ年年度报告【ｌｌ】：在澳大利亚边境，阿片类的药物制剂缉获案件中一半涉及吗啡，而其余缉获中的大部分是含有羟考酮或氢可酮的制剂；美国含羟考酮处方药的非法销售呈现持续上升的趋势，２００８年美国市场羟考酮肖赛量占到世界总消费量的７７％旧。

此外，根据美国监测未来计划（ＭＴＦ）的调查结果显示∞】，含羟考酮的处方止痛药是美国青少年非医疗目的使用比例较高的药品。

２００７年，在美国１２年级中学生中，非医疗目的使用盐酸羟考酮控释片的比例为５．２％，在处方药中仅次于维柯丁（９．６％）。

并且根据２００２年至２００７年的监测数据，盐酸羟考酮控释片在美国１２年级学生中的非医疗目的使用呈现逐年上升趋势。

基于羟考酮类产品滥用的严峻形势，美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）在２００１年曾向卫生专业人员和消费者发布盐酸羟考酮控释片的强烈安全陛警告嗍，提醒盐酸羟考酮控释片的滥用和转移风险，并且Ｆｒ）Ａ还要求生产企业对药品说明书的“警告”“指征和使用”两部分进行修改。

根据美国药物滥用预警网（ＤＡｗＮ）的监测数据［１５】，羟考酮类产品也是引起美国急诊就医事件的常见药品。

２００９年，在美国由于误用或滥用药物导致的急诊就医事件中，羟考酮类产品排在处方止痛药的首位，因误用或滥用羟考酮导致急诊就医的数量为１７５９４９例／年，并且２００４年至２００９年期间，羟考酮的误用／滥用引发的急诊就医事件增幅最大，６年增长了２４２．２％。

３．２国内滥用情况经检索维普资讯（ｃＱｖＩＰ）、中国知网（ｃＮＩ＜Ｉ）等中文文献数据库，没有发现氨酚羟考酮滥用的文献报道。

但有氨酚羟考酮严重不良反应的病例报道叫，，一名患者使用半片氨酚羟考酮后，出现头晕、恶心、呕吐等症状，随后发生谵妄，自述恶梦不断，并出现可怕的幻觉，停药后好转，再次服用时上述症状再次出现。

北京市药品不良反应监测中心在２０１０年首次监测到了１例氨酚羟考酮在北京市收治／收戒药物滥用人员中的滥用，经检索２０ｌｏ年全国药物滥用监测网络，仅有北京市报告的ｌ例病例，其他省市没有报告。

１例滥用氨酚羟考酮的病例为北京居住地人员，滥用物质情况为氨酚羟考酮与唑吡坦混合滥用。

４氨酚羟考酮管制情况及滥用风险分析４．１氨酚羟考酮管制和生产羟考酮是列入联合国《１９６１年麻醉品单一公约》管制的品种之一，在我国按照麻醉药品进行严格管理【１７－。

对乙酰氨基酚在我国按照乙类ｏＴｃ进行管理，是许多感冒药和止痛药的主要成分。

氨酚羟考酮作为盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚的复方制剂，１９８３年在美国首次研发上市，在美国属于处方药管理范畴。

１９９８年氨酚羟考酮批准进入我国市场，在我国按照二类精神药品管理，２００４年国家食品药品监督管理局对４种含麻醉药品复方口服固体制剂管理作出规定，即每剂量单位含麻醉药品不得超过规定限量，且不含其他列入特殊管制药品的复方制剂按处方药管理，其中包括含羟考酮的复方制剂（以羟考酮碱计含量不超过５ｍｇ）。

至此，氨酚羟考酮在我国由二类精神药品调整为处方药进行管理［１８］。

经检索国家食品药品监督管理局网站㈣，我国共有氨酚羟考酮批准文号１０个，均为美国马林克罗制药公司生产、在国内企业分装的产品。

４．２氨酚羟考酮处方情况根据文献报告［舯］，解放军总医院（３０ｌ医院）在２００７年至２００８年一年问，氨酚羟考酮门诊共使用（５ｍｇ／５００ｍｇ）４７７万方数据中国药物警戒第９卷第８期２０１２年８月Ａｕｇｕｓｔ，２０１２，Ｖｏｌ９，Ｎｏ国３４９７盒，其中以骨科用量最多，占全部用量的６４．３％；住院患者消耗约１０８ｌ盒，骨科仍然居用量之首（５７．７％）。