药物化学 4 解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药

一、非甾体抗炎药的发展
1. 炎症与抗炎治疗：
炎症是机体对感染的一种防御机制，
-主要表现为红肿，疼痛等
抗炎药物的作用： 治疗胶原组织疾病 –如风湿性关节炎 、类风湿性 关节炎 、红斑狼疮等疾病。
2. 解热镇痛药治疗
解热镇痛药除苯胺类外都具有抗炎作用； 阿司匹林一直作为抗炎药物在临床上使用； 长期和大量使用有胃肠道反应； 非甾体抗炎药的研究起始于19世纪末水杨酸 钠的使用； 从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得 到迅速发展。
吲哚美辛（Indomeitacin） 又名：消炎痛
高效的消炎镇痛药，用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。
2. 吲哚乙酸类的构效关系：
CH3O CH3O N N O O C C CH2COOH CH2COOH CH3 CH3 Cl Cl
1) 3位羧基是抗炎活性必需基团； 2) 5位甲氧基可用其它烷氧基、二甲氨基、乙酰基及 氟等取代； 3) N-苯甲酰基对位取代的活性顺序为： Cl、F、CH3S > CH3SO、SH > CH3
氨基比林 （Aminopyrine)
有引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等副作用， 我国已于1982年将氨基比林予以淘汰。
为了增加水溶性，在氨基 比林分子上引入水溶性的 亚甲基磺酸钠，得到安乃 近（罗瓦尔精） 解热、镇痛作用迅速而强大
CH3 N 3 N O
CH3 3 N CH3 3 CH2SO3Na 2 3
非那西丁 （Phenacetin)
O NHCCH3 3 • 将对氨基酚的氨基乙酰化得到对乙酰 氨基酚（扑热息痛）， • 1893年上市的解热镇痛药 • 良好的解热镇痛作用 OH 临床上用于发热、头痛、风湿痛神经 痛及痛经等， 扑热息痛 • 毒性低于阿司匹林、非那西汀。 （醋氨酚） • 在非那西汀被撤消后，成为主要用药。 (Paracetamol)
疼 痛
药物耐受性：
是指长期使用某种药物,使机体对该药物的敏 感性降低,药效随之减弱,只有提高药物的剂量,才 能保持原来相同的反应或药效的一种状态。
药物成瘾性 （药物依赖性）
心理依赖性（习惯性） 生理依赖性（成瘾性）
第一节
解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
一、解热镇痛抗炎药的作用机理
二、非甾体抗炎药的分类
1. 2. 3. 4. 5.
3、5-吡唑烷二酮类：保泰松 邻氨基苯甲酸类：甲灭酸、双氯芬酸 吲哚乙酸类： 吲哚美辛 芳基烷酸类： 布洛芬 1，2-苯并噻嗪类：炎痛喜康
（一）3、5-吡唑烷二酮类
• 1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮 结构的保泰松; • 作用强度类似氨基比林; • 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用 较强; • 临床上用于类风湿性关节、痛风。 • 毒副作用较大： – 胃肠道副作用及过敏反应， – 对肝脏及血象有不良的影响。 保泰松 （Phenylbutazone）
（二）苯胺类
扑热息痛的发现：
在1886年发现乙酰苯胺： —具很强的解热镇痛作用，称 退热冰并在临床上使用。 —其毒性太大， 乙酰苯胺 —可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。（退热冰）
—在临床上已不用。
O NHCCH3 3
O
• 研究乙酰苯胺在体内的代谢时，发现
被氧化生成毒性较低的对氨基酚， • 随后发现对氨基酚的羟基被醚化后， 药理作用增强而毒性降低， • 在1887年合成非那西汀，曾广泛用于 临床，对头痛、发热、风湿痛、神经 痛及痛经等效果显著。
抗炎药：炎症—机体对感染的一种防御机制，主要表现
为红肿、疼痛等。 甾体类（肾上腺皮质激素） —可的松 非甾体类 —布洛芬
镇痛药：作用于痛觉中枢，减轻或消除疼痛，如吗啡。
疼痛：身体的伤害性刺激在大脑的反应。 锐痛（快痛）：痛觉发生快、感觉鲜 明、定位清楚。如：创伤、烧伤等 治疗用：吗啡等 钝痛（慢痛）：痛觉发生缓慢、定位弥 散、持续时间长如：头痛、神经痛等 治疗用：布洛芬等
阿司匹林的老药新用途： • 能减少心脏病、中风等心血管疾病的发生 • 最近研究表明：对结肠癌有预防作用 • 还能减少老年痴呆症的发生 • 其应用范围不断被拓展 • 但是它也会引起一些副作用，如出血性溃疡
阿司匹林胃肠道副反应的原因：
a. 由于游离的羧基的存在，酸性较强，易造成胃肠道刺 激作用。 b. 阿司匹林作为环氧化酶不可逆抑制剂，抑制 了具有 抗胃酸分泌、保护胃粘膜和防止溃疡形成的作用胃粘膜 内前列腺素PGI2的生物合成，从而造成胃溃疡甚至胃出 血。
色氨酸
5-羟色胺（5-HT)
5-羟色胺为炎症的化学致痛物质； 5-羟色胺的体内生物来源与色氨酸有关; 研究发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高
对吲哚乙酸类衍生物进行了研究； 从约300多个吲哚类衍生物中得到吲哚美辛；
CH3O CH3O N N O O C C CH2COOH CH2COOH CH3 CH3 Cl Cl
安乃近（Analgine) 又名罗瓦尔精 (Novalgin)
因水溶性大，可制成注射液使用 特别适用于儿童退热 但仍可引起粒细胞缺乏症等，故应慎用
二、解热镇痛药的稳定性及体内代谢：
阿司匹林 为酯类结构，易水解（水杨酸+醋酸），
湿度大，易水解。 颗粒愈小，水解率愈高。 温度提高，水解加快。
COOH
[O]
作用靶点： 前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理： —抑制Prostaglandine的生物合成 实验依据： —在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 —解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行
磷脂 磷酸酯酶 花生四烯酸（AA） 脂氧化酶 白三烯类 （LTs） 环氧合酶 PGG2 PG过氧化酶 PGH2 血栓烷类 前列腺素类（PGD2、PGE2、GF2α…） 解热镇痛 抗炎药
阿司匹林的结构改造： 成盐：
O CH3CO COOH
AlOH 2
阿司匹林铝
在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙 酰水杨酸，故对胃刺激性小，作用与阿司匹林相当。
成酰胺：
CONH2 2 OH
水杨酰胺
胃几乎无刺激性，镇痛作用是阿司匹林的7倍
成酯：
O COO OCCH3 3 O NHCCH3 3
大剂量可引 起肝坏死。
OH O
非那西丁体内代谢：
O HO
O NHCCH3 3
NHCCH3 3
扑热息痛
C2H5O 2 5
NH2 2
有毒性
OC2H5 2 5
O C2H5O 2 5 NCCH3 3 OH
致突变
N-羟基非那西丁
第二节
非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
扑炎痛（贝诺酯，Benorilate)
利用前药原理和拼合原理将阿司匹林和扑热息痛成酯 而得，对胃肠道刺激性较小。 用于治疗风湿性关节炎及其它发热所引起的疼痛，特 别适合于儿童。
前药原理：
经结构修饰把具有生物活性的原药转变为无活性的化 合物，在体内经过作用释放出原药而使其药效得到更好的 发挥。这种无活性的化合物称为前药（Pro-drug )，采用 这种方法来改善药物活性的理论称为前药原理（Pro-drug Principle)。
扑热息痛与阿司匹林的比较： • 解热镇痛作用与Aspirin相当；
• 毒性低于阿司匹林； • 无抗炎作用； • 对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有 很好的耐受性。
（三）吡唑酮类
吡唑酮类药物的发展：
在对抗疟药奎宁的结构改造 中偶然得到了具有解热镇痛 作用安替比林 1884年用于临床
HO
COOH
[O]
O
COOH
OH
OH
O (黄色) O O 或 O COOH COOH COOH O
HO
COOH
HO HO O COOH
OH
(蓝至黑色)
扑热息痛 :在空气中很稳定，在酸性或碱性下
稳定性较差。 体内代谢途径：
NHCOCH3 + NHCOCH3 OSO3H OH OH N COCH3 N COCH3 OC6H9O6 NHCOCH3
第四章 解热镇痛药 非甾体抗炎药 镇痛药
Antipyretic Analgesics , Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs And Analgesics
解热镇痛药：兼有解热及镇痛作用。
解热—作用于下丘脑体温调节中枢，使发热病人体温 恢复正常，对正常人体温无影响。 镇痛—作用于外周神经，中等强度，对慢性钝痛有 效，对创伤性剧痛和内脏痛无效。大多具消炎抗风湿 作用。
3.非甾体抗炎药的机理
磷脂 磷酸酯酶 花生四烯酸（AA） 脂氧化酶 白三烯类 （LTs） 环氧合酶 PGG2 PG过氧化酶 PGH2 血栓烷类 前列腺素类（PGD2、PGE2、GF2α…） 解热镇痛 抗炎药
• 非甾体抗炎药大多是通过抑制花生四烯酸环氧酶 （COX）而发挥抗炎抗风湿作用的。 • 白三烯类也是一类炎症介质。当花生四烯酸环氧酶受 抑制时，会代偿性地使脂氧酶活性增高。 • 开发环氧酶和脂氧酶双重抑制剂是目前该类药物发展 方向之一。 • 近年来研究发现环氧酶有两种亚型：COX-1和COX-2， 现有非甾体抗炎药除抑制COX-2外，还抑制了COX-1， 从而产生胃肠道不良反应， • 选择性COX-2抑制剂也是目前该类药物研究的热点。
二、解热镇痛药的分类
按化学结构类型分 水杨酸类：阿司匹林、扑炎痛 苯胺类：扑热息痛 吡唑酮类：安乃近
（一）水杨酸类
1. 阿司匹林的发现
a. 在公元前十五世纪，希波克拉底描述了咀嚼水杨树皮 可以减轻疼痛； b.1838年，人们从水杨树皮中分离得到水杨酸； c.1860年，Kolbe合成出了水杨酸，开辟了一条工业生 产的道路； d.1875年，Buss首先发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风 湿作用并在临床上使用； e.1898年，德国Bayer药厂的Hoffmann合成出比水杨酸钠 毒性小的乙酰水杨酸又名阿司匹林，临床应用至今。