注射制剂变更灭菌工艺的研究思路
兽用化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则
兽用化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则一、灭菌工艺研究兽用化学药品注射剂的灭菌工艺是确保产品无菌的重要环节。
在灭菌工艺研究中，应选择合适的灭菌参数，如温度、压力、时间等，并对灭菌设备进行确认，以确保其性能满足工艺要求。
同时，应对产品的热稳定性和灭菌效果进行评估，以确保灭菌工艺的有效性和安全性。
二、无菌工艺研究无菌工艺研究是兽用化学药品注射剂生产中的关键环节，其主要目标是确保产品在整个生产过程中保持无菌状态。
应进行无菌工艺验证，以证明所采取的措施能够确保产品无菌。
在无菌工艺研究中，应对生产环境、设备、操作方法等进行严格控制，并对产品的无菌性能进行检测和评估。
三、工艺验证工艺验证是确保兽用化学药品注射剂生产过程中灭菌和无菌工艺稳定性和可靠性的重要手段。
在工艺验证中，应对生产过程中的各项参数进行严格控制，并进行多批次的验证。
验证成功后，应定期对工艺进行复查，以确保其持续有效性。
四、持续生产验证持续生产验证是对灭菌和无菌工艺在实际生产过程中的表现进行监测和评估的重要环节。
应定期对生产过程中的各项参数进行检查和记录，并对产品的无菌性能进行检测。
同时，应对生产环境和设备进行定期清洁和消毒，以确保其符合无菌要求。
五、产品质量检测产品质量检测是确保兽用化学药品注射剂安全性和有效性的重要手段。
在灭菌和无菌工艺验证和持续生产验证中，应对产品的各项质量指标进行检测和评估，如外观、澄清度、pH值、含量等。
同时，应对产品的无菌性能进行严格检测，以确保其符合规定要求。
六、安全性评估安全性评估是对兽用化学药品注射剂可能对使用者产生的风险进行评估的重要环节。
在灭菌和无菌工艺研究和验证中，应考虑产品的毒性和副作用，并进行相应的风险评估和控制。
同时，应对产品的安全性和有效性进行长期的跟踪监测和评估。
七、稳定性考察稳定性考察是评估兽用化学药品注射剂在储存和使用过程中的稳定性的重要手段。
在灭菌和无菌工艺研究和验证中，应对产品在不同条件下的稳定性进行考察和评估，并确定产品的有效期和储存条件。
注射剂变更申请的研究思路及案例分析_蒋煜
，明
确并大幅提高了注射剂的研发及评价的技术要求， 指导申请人规范、科学开展注射剂的研发工作 ； 2010 年，原卫生部发布了《药品生产质量管理规范
收稿日期：2016-01-20 作者简介：蒋 煜(1975—)，男，高级审评员，副主任药师，从事 药品审评工作。 Tel：010-68585566×1545，013910384108 E-mail：jiangyu1975@
DOI：10.16522/ki.cjph.2016.03.022
注射剂系由原料药或原料药与适宜的辅料制成 的供注入人体内的无菌制剂。按照给药途径及给药 方式，可分为皮下注射、皮内注射、肌肉注射、静 脉注射、静脉滴注、鞘内注射和椎管内注射等。按 照药物存在的形式，又可分为溶液型注射液、乳状 液注射液、混悬型注射液、注射用粉末 ( 冻干制剂 或无菌分装制剂 ) 以及注射用浓溶液等
[11]
。
表 3 NDA 以及 ANDA 的比较
NDA申请技术要求 1. 化学部分 2. 生产 3. 质量控制 4. 标签 5. 检验 6. 动物研究 7. 临床研究 8. 生物利用度研究 ANDA申请技术要求 1. 化学部分 2. 生产 3. 质量控制 4. 标签 5. 检验 6. 生物等效性研究
蒋 煜，马 磊
(国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038)
JIANG Yu, MA Lei
(Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Adminitration, Beijing 100038) 摘要：基于对注射剂风险控制认识的不断加深，我国药监部门大幅提高了注射剂的研发及评价的技术要求。近年，注射 剂的变更申请数量较大。本文在梳理日常技术审评工作的基础上，结合近年未获得批准的部分注射剂变更申请的案例分 析，对注射剂变更研究的思路、现状和存在的问题进行了分析。 关键词：注射剂；变更申请；研究思路；案例分析；社会管理药学 中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2016)03-0355-08
cde20190215过量投料
发布日期20120418栏目化药药物评价>>综合评价标题注射制剂变更灭菌工艺的研究思路作者蒋煜[1] 张豹子[2]部门化药药学二部1、原辅料及处方分析处方是药物的物质基础，也是进行研究和评价的基础。
变更灭菌工艺时，首先需要考虑是否需调整处方，即使处方不发生变更，研究者仍需要对处方与灭菌工艺变更的关联进行分析，为变更研究提供基础。
1.1、原料药的性质需要重点关注与灭菌工艺变更相关的理化性质，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。
需要特别指出的是要充分考虑一些原料药在溶液状态下和固体状态下稳定性的差别。
对于某些需要过量投料的情况，如复方氨基酸，需要对过量投料的必要性以及具体的过量程度进行验证。
1.2、辅料的性质在提高灭菌条件的情况下，不仅要考虑高温对药物的影响，还应该考虑高温对辅料或者溶剂的影响。
如：抗氧剂在提高的灭菌条件下是否稳定、是否需要增加抗氧剂的含量、新灭菌条件下辅料与辅料是否会发生相互作用等。
某些制剂使用注射用油等作为溶剂，注射用油是否可耐受提高的灭菌条件，质控要求是否满足当前的技术要求。
发布日期20110613栏目化药药物评价>>化药质量控制标题CTD第一期研讨班共性问题汇总及解答作者张宁部门化药药学一部十五、对于过量投料，如果原料药不是很稳定，为保证产品质量，在不影响安全性的前提下，是否允许过量投料？回答：对于生产中的过量投料需非常慎重，一般应首先通过优化制剂处方和生产设备、生产工艺参数等方法，避免生产中的过量投料；对于生产中确需过量投料的，需要提供详细的支持性资料，说明过量投料的必要性和合理性，过量投料一般需经过重复批次验证。
一般而言，不鼓励为补偿制剂生产及贮存过程中原料药的降解而进行过量投料。
如确需过量投料，需要提供制剂生产及贮存过程中原料药的降解途径和降解产物研究资料以及降解产物的安全性资料，以论证产品的安全性，同时说明原料药多投的量与制剂生产及贮存过程中降解的量是否匹配。
注射剂灭菌工艺研究的几点思考
发布日期20071116栏目化药药物评价>>综合评价标题注射剂灭菌工艺研究的几点思考作者赵慧玲部门正文内容审评四部七室赵慧玲【摘要】本文总结了在审评过程中发现的灭菌工艺研究中存在的几个主要问题，如处方研究前未了解药物的稳定特性，忽视了附加剂和灭菌工艺的筛选，忽视了无菌保证值和F0值考察，以及工艺验证研究等，以供研发参考。
【关键词】注射剂；无菌保证值；F0值；灭菌工艺；灭菌工艺验证笔者在审评过程中发现，部分注射剂在研究中由于忽视了药物的结构和稳定性、无菌保证值、以及忽视了灭菌工艺的筛选和优化，从而可能影响最终产品的质量。
这里想就遇到的几个主要问题进行讨论，供研究者参考。
1、充分了解药物的结构特性，增加药物的稳定性注射剂中药物的化学稳定性以氧化变质为常见。
如含羟基药物（肾上腺素、维生素C等）、芳胺类药物（磺胺类钠盐、盐酸普鲁卡因胺等）、吡唑酮类药物（安乃近、氨基比林等）及氨基酸类药物等，在氧、金属离子、光线与温度的影响下均易氧化变质。
充分了解药物的结构有助于工艺中选用恰当附加剂，以增加药物的稳定性。
因此药物的稳定特性是可以通过制备过程中采取一些相应的措施改变。
2、应重视附加剂的筛选附加剂是为确保注射剂的稳定，除主药外，添加的以增加主药的溶解性和稳定性以及减少对机体的刺激性等的物质的总称。
种类包含较多。
如在氧、金属离子、光线与温度的影响下易氧化变质的药物，制备过程中常加入抗氧剂、络合剂等。
2.1 抗氧剂抗氧剂本身是还原剂，其氧化电势比药物低，因此当它同易氧化的药物共存时，药液中的氧可先和抗氧剂发生作用，从而使药物保持稳定。
水溶性抗氧剂以焦亚硫酸盐（钠或钾）、亚硫酸盐应用较多。
通常注射液pH值低时选用焦亚硫酸盐，中等pH值时选用亚硫酸氢盐，pH值高时选用亚硫酸盐较好。
它们的抗氧作用是靠二氧化硫，所以用量以SO2计不超过0.2%。
脂溶性抗氧剂常用叔丁基对羟基茴香醚（BHA，0.02%）、二叔丁对甲酚（BHT，0.02%）、生育酚（0.01%-0.1%）、抗坏血酸等。
化学药品注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则灭菌工艺的研究与验证是确保注射剂灭菌的有效性和稳定性的关键。
下文将介绍化学药品注射剂灭菌和灭菌工艺的研究及验证指导原则。
一、灭菌方法硫酸化法是一种常见的化学药品注射剂灭菌方法，其原理是在一定的温度和时间条件下，通过硫酸的浓度和反应时间达到灭菌的目的。
硫酸化法的灭菌效果通常良好，且内部流体与过量气体都可以通过使用缓冲盐来被中和。
另一种常用的方法是辐照灭菌，其原理是利用辐射对微生物进行杀灭。
辐照灭菌要求灭菌剂的材料必须与放射物隔离，且需要进行辐射剂量的检测。
二、灭菌工艺的研究1. 灭菌剂选择灭菌剂的选择应该考虑以下因素：（1）药品的特殊性质，例如特殊化学成分、PH值、温度等。
（2）灭菌剂的生物学效应。
（3）灭菌剂的可靠性和性能。
2. 灭菌参数灭菌参数是指灭菌的具体操作条件。
在制定灭菌参数时研究人员应该考虑到一些因素，如：（1）温度。
温度是影响灭菌的主要因素之一。
一般下，灭菌温度降低时，灭菌时间会相应地延长。
（2）压力。
在高温、水蒸气和其他灭菌方法中，压力是保证灭菌效果的重要条件。
一般来说，在不同的药品生产领域中，压力的极限值是不一样的，需要根据不同药品在实践中的表现进行确定。
（3）通气量。
通气量是否合适直接关系到产品中菌落的灭亡情况。
三、灭菌工艺验证灭菌工艺的验证是指通过实验方法验证所制定的灭菌工艺是否能够达到有效的灭菌效果。
灭菌工艺验证应该包括以下步骤：1. 工艺确认工艺确认是指通过实验测试验证所制定的工艺是否能达到预期的灭菌效果，并且符合要求的工艺参数。
工艺确认还包括对制定工艺的初步调试，对灭菌剂的选择及其对生产环境的适应性的验证。
2. 确定最小灭菌剂量最小灭菌剂量是指在给定的灭菌条件下，使无菌品转化为有菌品所需的最小灭菌剂量。
灭菌剂量的确定可以通过针对特定灭菌剂，在不同条件下的生物指标进行实验来完成。
3. 灭菌验证灭菌验证是指在已确立的灭菌工艺参数下，通过实验测试验证所生产出的产品是否能够满足灭菌要求，从而评估具体灭菌方法的效果和稳定性。
注射剂灭菌工艺及输液剂灭菌需关注的问题
注射剂灭菌工艺及输液剂灭菌需关注的问题审评四部张玉琥高青摘要灭菌是注射剂制备工艺的重要步骤。
本文对注射剂灭菌工艺涉及的无菌保证水平、常用灭菌方法以及灭菌工艺验证等进行了简要介绍，并对输液剂灭菌需特殊关注的问题进行了讨论。
关键词注射剂；输液剂；灭菌注射剂的灭菌是关乎药品质量、保证用药安全的重要工艺步骤之一。
灭菌工艺研究中应根据药物和制剂的具体情况，选择适宜的灭菌方法，做到既杀死或除去微生物，达到灭菌目的，又保证药物的治疗作用和稳定性。
审评工作中注意到申报的部分注射剂品种其灭菌工艺存在问题，如灭菌方法选择不当、采用的灭菌温度偏低或灭菌时间偏短等，不能达到灭菌要求。
本文对注射剂灭菌工艺涉及的有关问题做简要介绍，供注册申请人选择研究制剂灭菌工艺时参考。
1 无菌保证水平和无菌检查灭菌制剂的无菌保证水平（SAL, sterility assurance level）是指灭菌后制剂中微生物的残存概率。
为保证用药安全，注射剂等要求无菌的制剂中微生物的存活概率（SAL）不得高于10－6（即每一百万注射剂终产品中存活微生物的不得多于1个）。
灭菌制剂的无菌保证水平可通过验证确定。
无菌检查是灭菌制剂质量控制的一个重要指标。
但无菌检查是抽样检查，而微生物污染属非均匀污染，由于抽样的概率问题，无菌保证水平不符合要求往往难以用无菌检查结果反映出来，除非是较严重污染的情况。
因此，灭菌制剂的无菌保证不能依靠终产品的无菌检查结果，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。
2 注射剂常用灭菌工艺注射剂常用灭菌方法包括湿热灭菌和过滤除菌法。
2.1 湿热灭菌法系指将物品放在灭菌器内，利用高压饱和蒸汽等手段进行灭菌的方法。
蒸汽潜热大，穿透力强，容易使微生物蛋白质变性凝固，灭菌能力强，因此湿热灭菌是最有效及用途最广的灭菌方法。
注射剂制备中常用的湿热灭菌法包括热压灭菌和流通蒸汽灭菌。
2.1.1 热压灭菌法系在密闭的灭菌容器内，用压力大于常压的饱和水蒸气加热进行灭菌的方法。
注射制剂变更灭菌工艺的研究思路
摘要：近期，注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。
申请人多根据国食药监注[2008]7号文发布的化学药品注射制剂和多组分生化药注射制剂的基本技术要求，为满足无菌保证水平，对注射制剂提高了灭菌条件。
由于前期研究不足，常导致不批准的现象出现。
为了更好地提高研发和评价效率，本文整理了关于变更灭菌工艺的研究思路和一些研究中应关注的问题。
关键词：注射制剂变更灭菌工艺研究思路注射制剂是一类常见剂型，由于给药途径的特殊性，对其的质量要求较高。
注射制剂变更灭菌工艺条件是变更生产工艺中较有代表性的一类，此类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》的分类原则，属于III类变更，需进行全面的研究和验证工作。
当前，注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。
部分申请人仅关注了无菌保证水平是否符合要求，却忽视了提高灭菌条件后，使制剂中各组分，包括原料、辅料，以及包装材料都处于更剧烈的温度条件下，由此对产品质量带来的影响。
基于质量源于设计的理念，建议从以下思路进行研究：首先关注产品的立题合理性，特别是某些早期上市，安全性担忧较大、临床治疗性和用药顺应性，以及剂型规格设计等方面不符合国食药监注[2008]7号文要求的品种，应对其立题合理性进行全面评估。
在立题可行的前提下，要结合原料药的性质、处方中辅料及溶剂的性质、灭菌工艺的特点，包装材料的特性等对产品进行详细的研究和验证工作。
质量对比研究中，采用的质量标准应为当前认可的标准。
在此研究思路下，我们对此类变更的研究关注点进行了细化梳理，供研究者参考。
需要说明的是，本文所涉及的仅为采用终端灭菌的注射制剂，暂不涉及采用无菌生产工艺的品种。
1、原辅料及处方分析处方是药物的物质基础，也是进行研究和评价的基础。
变更灭菌工艺时，首先需要考虑是否需调整处方，即使处方不发生变更，研究者仍需要对处方与灭菌工艺变更的关联进行分析，为变更研究提供基础。
注射剂灭菌工艺变更申请常见问题分析
注射剂灭菌工艺变更申请常见问题分析注射剂变更灭菌工艺为较常见的补充申请，当前的申报资料显示存在如下几种最常见的变更形式：1、由除菌过滤工艺变更为终端灭菌工艺；2、将残存概率法灭菌工艺变更为过度杀灭法灭菌工艺；3、由流通蒸汽灭菌变更为残存概率法或过度杀灭法灭菌工艺。
按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，上述变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，属于Ⅲ类变更，需进行全面的研究和验证工作。
本文分析了近期灭菌工艺变更申请中的常见问题，并提出了相应建议，供研究者参考。
问题1：未结合药物的理化性质对灭菌工艺进行全面的研究如：对某些稳定性较好，能够耐受过度杀灭法灭菌的品种，申请人仍采用残存概率灭菌工艺。
某些对温度比较敏感的品种，部分申报资料仅按照变更后的灭菌条件提供了工艺验证资料，未提供灭菌条件的筛选信息，包括确定F0值的控制范围、降解杂质的控制情况。
另外在工艺筛选时，未结合灭菌柜验证的情况考察热点温度对样品的影响。
建议：目前较多申请人根据《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）的要求，对注射剂提出灭菌工艺变更申请。
申请人可参考欧盟液体产品灭菌决策树，并结合产品的特点设计灭菌条件。
选择何种灭菌工艺，首先应取决于被灭菌产品无菌保证水平以及药物的热稳定性，而非其他因素，如包装材料等。
只要条件允许，应首选过度杀灭灭菌工艺，主要是因为该工艺的无菌保证安全性非常高，对工艺全过程的控制要求相对较低，只要该药品是严格按照GMP的要求组织生产，即可确保无菌保证值达到≤10-6，而不必担心装载的生物负荷和耐热性。
残存概率灭菌工艺则是从灭菌前微生物污染控制和灭菌过程控制两方面入手，使得灭菌F0值较低的情况下也能确保达到药典规定的无菌保证水平。
通常情况下，当产品的热稳定无法耐受过度杀灭工艺时，可选择残存概率灭菌工艺，并且通过对处方工艺（包括灭菌工艺）的优化（某些产品可采用加入抗氧剂、工艺中充氮等方式），最大限度地提高产品灭菌F0值，确保无菌保证水平，同时也最大限度地降低药物的热降解。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则引言：注射剂的灭菌过程是确保药品质量和安全的重要环节。
灭菌工艺的研究和验证对于保证注射剂的无菌性至关重要。
本文旨在探讨注射剂灭菌和灭菌工艺的研究以及验证指导原则，以提供指导和参考。
一、注射剂灭菌工艺研究1. 灭菌方法的选择：在注射剂灭菌工艺研究中，首先需要选择合适的灭菌方法。
常见的灭菌方法包括热灭菌、辐射灭菌和化学灭菌等。
根据不同的药品特性和使用要求，选择适当的灭菌方法，确保药品的无菌性。
2. 灭菌工艺参数的确定：灭菌工艺参数的确定是灭菌工艺研究的关键环节。
包括灭菌温度、灭菌时间、灭菌压力等参数的确定。
通过实验研究和数据分析，得出最佳的灭菌工艺参数，以确保药品在灭菌过程中的无菌性。
3. 灭菌效果的评价：灭菌效果的评价是灭菌工艺研究的重要内容。
通过微生物学方法对灭菌后的样品进行检测，评估灭菌效果。
常用的评价指标包括菌落总数、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等。
评价结果的合格性将直接影响灭菌工艺的验证结果。
二、灭菌工艺验证指导原则1. 灭菌工艺验证的目的：灭菌工艺验证的目的是验证所设计的灭菌工艺是否能够确保注射剂的无菌性。
通过严格的验证过程，评估灭菌工艺的有效性和可靠性，为生产实践提供科学依据。
2. 验证样品的选择：灭菌工艺验证需要选择具有代表性的样品进行验证。
样品的选择应考虑到药品的不同特性和使用要求，确保验证结果具有可靠性和可行性。
3. 验证方法的确定：灭菌工艺验证的方法应结合实际情况进行选择。
常用的验证方法包括生物指示物法、物化指标法和微生物学检测法等。
根据不同的药品特性和验证要求，选择适合的验证方法。
4. 验证参数的确定：灭菌工艺验证需要确定合适的验证参数。
包括灭菌温度、灭菌时间和灭菌压力等参数的确定。
通过合理的参数选择，验证灭菌工艺的可行性和有效性。
5. 验证结果的评估：灭菌工艺验证的结果需要进行评估。
根据验证结果，评估灭菌工艺的合格性和可行性。
如果验证结果符合要求，说明灭菌工艺设计合理；如果验证结果不符合要求，需要进行工艺调整和改进。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则引言：注射剂灭菌是制药行业中至关重要的步骤之一，其目的是确保注射剂产品在使用过程中不会引入任何微生物污染。
灭菌工艺的研究和验证是保证注射剂质量和安全性的关键环节。
本文旨在探讨注射剂灭菌和灭菌工艺的研究方法和验证原则，以指导相关工作的进行。
一、灭菌工艺研究灭菌工艺研究是确定注射剂灭菌工艺的基础，其主要包括以下几个方面：1.1 灭菌方法的选择：常见的注射剂灭菌方法包括高温灭菌、化学灭菌和辐射灭菌等。
在选择灭菌方法时，需要考虑到注射剂的特性、产品稳定性和灭菌效果等因素。
1.2 灭菌参数的确定：灭菌参数包括温度、时间、湿度等。
通过研究不同参数对灭菌效果的影响，确定最佳的灭菌参数组合，以保证注射剂的灭菌效果和产品质量。
1.3 灭菌容器的选择：灭菌容器的选择对于灭菌工艺的成功实施至关重要。
需要考虑容器的材质、密封性和透气性等因素，以确保容器不会对灭菌工艺产生干扰。
二、灭菌工艺验证灭菌工艺验证是验证灭菌工艺的有效性和可靠性，确保注射剂产品在实际应用中达到预期的灭菌效果。
其主要包括以下几个方面：2.1 合适的验证方法选择：根据注射剂产品的特性和灭菌工艺的要求，选择适合的验证方法。
常用的方法有生物指示物法、物理法和化学法等。
2.2 灭菌效力的验证：通过验证实验，确定灭菌工艺对于不同种类的微生物的灭菌效力，包括细菌、真菌和孢子等。
2.3 灭菌工艺监控：建立灭菌工艺的监控系统，定期对灭菌工艺进行监测和评估，以确保其持续有效。
2.4 灭菌工艺变更的验证：如果需要对灭菌工艺进行变更，需要进行相应的验证实验，以确保变更后的灭菌工艺仍然能够有效灭菌。
三、验证指导原则在注射剂灭菌和灭菌工艺的研究和验证过程中，需要遵循以下指导原则：3.1 合规性：灭菌和灭菌工艺的研究和验证需要符合国家和行业相关法规和标准的要求，确保产品的合规性和安全性。
3.2 综合性：灭菌和灭菌工艺的研究和验证需要综合考虑注射剂产品的特性、灭菌方法和灭菌参数等多个因素，以确保验证结果的可靠性和适用性。
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则- 研究目的：通过对化学药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究和验证，制定指导原则，确保药品注射剂的质量和安全性，保障患者的健康。
- 研究内容：1. 灭菌方法的选择和验证：根据药品注射剂的特性和要求，选择适合的灭菌方法，并进行验证，确保灭菌效果符合要求。
2. 灭菌设备的选择和验证：根据灭菌方法的不同，选择适合的灭菌设备，并进行验证，确保设备的性能和灭菌效果符合要求。
3. 灭菌剂的选择和验证：根据药品注射剂的特性和要求，选择适合的灭菌剂，并进行验证，确保灭菌剂的性能和灭菌效果符合要求。
4. 灭菌工艺的优化和验证：通过对灭菌工艺的优化和验证，提高灭菌效率和灭菌质量，确保药品注射剂的无菌状态符合要求。
5. 灭菌后处理的研究和验证：对灭菌后的处理方法进行研究和验证，确保药品注射剂的质量和安全性符合要求。
- 研究方法：1. 实验室研究：通过实验室研究，对灭菌方法、设备、剂和工艺进行验证和优化。
2. 临床实践：通过临床实践，对灭菌后处理方法进行验证和优化，确保药品注射剂的质量和安全性符合要求。
3. 统计分析：通过统计分析，对实验结果进行数据处理和统计，提高研究的可信度和可靠性。
- 研究成果：1. 制定化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则，为药品注射剂的生产和使用提供科学依据。
2. 提高药品注射剂的质量和安全性，保障患者的健康。
3. 推动药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究和发展，促进医药行业的发展和进步。
- 研究结论：化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证是保障药品质量和安全性的重要措施，通过对灭菌方法、设备、剂和工艺的优化和验证，可以提高药品注射剂的质量和安全性，保障患者的健康。
制定化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则，对药品注射剂的生产和使用具有重要意义。
注射剂灭菌工艺研究存在的常见问题及几点思考
[作者简介] 陈晓莉,执业药师,副教授,主要从事药品认证管理工作。
联系电话:(010)67102284-1002,E 2mail:yji1955@ 。
・新药申报与审评技术・注射剂灭菌工艺研究存在的常见问题及几点思考陈晓莉,赵慧玲(1国家食品药品监督管理局药品认证中心,北京100061;2国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 总结了注射剂灭菌工艺研究中存在的常见问题,如处方研究前未了解药物的稳定特性,忽视了附加剂和灭菌工艺的筛选、无菌保证值和F 0值的考察以及工艺验证研究等,并针对上述问题提出了保证注射剂安全性和稳定性的若干建议。
[关键词] 注射剂;无菌保证值;F 0值;灭菌工艺;灭菌工艺验证[中图分类号]R944.11 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2009)09-0780-04Co mm on problem s and rel a ted con si dera ti on s ofster ili za ti on process of i n jecti onCHEN Xiao 2li,Z HAO Hui 2ling(1Cen ter for Certification,S tate Food and D rug A dm inistration,B eijing 100061,China;2Center for D rug Eva lua tion,S tate Food and D rug A dm inistration,B eijing 100038,China )[Abstract] This article summarized the common p r oble m s occurring in sterilizati on p r ocess of injecti on p r oducts,such as lacking sufficient knowledge of drug stability,ignoring screening of exci p ients and sterilizati on p r ocess,neglecting sterilizing ensuring level and F 0study and p r ocess validati on .It als o p r ovided s ome considera 2ti ons for ensuring the safety and stability of injecti on p r oducts .[Key words] injecti on;sterilizing ensuring level;F 0value;sterilizati on p r ocess;sterilizati on p r ocess vali 2dati on 在药品研究申报资料中,部分注射剂研究由于忽视了药物结构和稳定性、无菌保证值以及灭菌工艺的筛选和优化,从而可能会影响其最终产品的质量。
氯化钙注射液灭菌工艺变更研究
第3期2022年1月江苏科技信息Jiangsu Science &Technology InformationNo.3January,2022作者简介:王焕(1982 ),女,河北石家庄人,工程师,硕士;研究方向:药品生产企业药品注册㊁质量管理㊂氯化钙注射液灭菌工艺变更研究王㊀焕(上海信谊金朱药业有限公司,上海201506)摘要:目的:依据灭菌工艺相关指导原则,对氯化钙注射液的灭菌工艺进行变更㊂方法:通过灭菌工艺筛选初步确定终端灭菌工艺参数,通过3批灭菌工艺验证对灭菌参数进行确认㊂结果:灭菌工艺筛选初步确认121ħˑ15min 终端灭菌工艺,连续3批工艺验证产品灭菌生产中,灭菌工艺稳定,产品无菌水平检测合格㊂结论:氯化钙注射液灭菌工艺由无菌生产改为121ħˑ15min 终端灭菌工艺,变更可行㊂关键词:氯化钙注射液;灭菌工艺;变更中图分类号:R953㊀㊀文献标志码:图1㊀注射剂灭菌工艺决策树0㊀引言㊀㊀无菌是注射剂的关键质量参数之一,灭菌工艺是影响产品质量㊁保证患者安全的关键生产工艺步骤之一㊂‘关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见“以及‘化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求“[1-2]等文件指出,对于不进行一致性评价的品种,需要对原工艺进行评估,必要时进行质量提升研究,尤其灭菌工艺㊁滤器与包材选择(含相容性研究)等需满足相关技术指导原则和法规要求㊂氯化钙为无机盐类注射液,处方亦无其他对温度敏感的辅料,所用包材为耐热性能良好的中硼硅玻璃安瓿㊂参考CDE 发布的‘化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)“[3]中注射剂灭菌工艺选择的决策树,氯化钙注射液应采用过度杀灭法生产,更有利于产品的无菌保障水平的控制㊂本文中,氯化钙注射液原灭菌工艺为除菌过滤工艺,计划变更为终端灭菌工艺,以提升产品的无菌保障水平㊂除菌过滤工艺变更为终端灭菌工艺是企业常见灭菌工艺变更的一种[4],虽然对产品的无菌水平控制能力提升,但灭菌工艺的改变仍会对产品的质量产生较大影响,如药液的性状㊁含量㊁有关物质等,需要进行全面㊁科学的研究和验证工作㊂本文以氯化钙注射液的除菌过滤变更为终端灭菌工艺(见图1)为例,简要讨论灭菌工艺变更研究工作内容㊂1㊀研究过程1.1㊀灭菌工艺筛选㊀㊀参考注射剂灭菌工艺决策树,初步设定采用终端灭菌工艺进行考查㊂在此基础上设定5个灭菌条件:121ħˑ8min,121ħˑ12min,121ħˑ15min,121ħˑ30min,115ħˑ40min,以含量㊁性状㊁pH㊁颜色为考查指标,初步考查终端灭菌工艺参数㊂结果(见表1)显示:通过对5个灭菌条件的考查,未发现灭菌条件对产品有明显影响,各样品含量均符合质量标准(95%~105%);灭菌后样品的pH 升高,但均符合质量标准㊂上述结果表明,5个灭菌条件均满足终端灭菌需求,结合各个灭菌条件的无菌保障能力,初步选择121ħˑ15min 作为终端灭菌条件㊂表1㊀灭菌条件考查结果灭菌条件pH含量/%性状颜色未灭菌 5.77100.56澄清无色ɤ黄色0.5号标准比色液121ħˑ8min 6.2099.48澄清无色ɤ黄色0.5号标准比色液121ħˑ12min 6.2399.66澄清无色ɤ黄色0.5号标准比色液121ħˑ15min 6.2299.85澄清无色ɤ黄色0.5号标准比色液121ħˑ30min 6.18100.10澄清无色ɤ黄色0.5号标准比色液115ħˑ40min 6.3499.39澄清无色ɤ黄色0.5号标准比色液项目与限度 4.5~6.595~105澄清无色ɤ黄色0.5号标准比色液1.2㊀灭菌工艺验证㊀㊀结合工艺筛选确定的终端灭菌工艺参数,进行工艺验证研究㊂氯化钙注射液的灭菌工艺验证主要在ASMD-2.5机动门水浴灭菌柜(山东新华医疗器械股份有限公司,设备编号12012911,12012922)上进行,灭菌参数为121ħˑ15min㊂在20mL规格中,连续灭菌3批样品(批号:2010601-4,2010701-4,2010702-4);在10mL规格中,连续灭菌3批样品(批号:2110201-4,2110202-4,2110203-4)㊂氯化钙注射液(20mL)验证批量为90万毫升/批,理论生产支数约200盘产品,实际由于管路损耗及大量取样,可能减少到180盘左右㊂灭菌柜装载时分为两个笼吊(见表2),每个笼吊每层装8盘,故一层为16盘,20mL产品最多放置7层(其中第7层由于笼吊中间有横梁影响放置位置,只能放置12盘)共计108盘,故需要分两次灭菌㊂第1次灭菌为氯化钙注射液(20mL)满载,第2次灭菌为保证灭菌效果一致,采用填充物(灌装有胭脂红溶液的20mL安瓿瓶)填充至满载㊂表2㊀热穿透试验样品装载方式(20mL)周转盘规格/cm实际装载量装载形式装载盘数33.5ˑ30.0ˑ13.5(8盘ˑ7层-2盘)ˑ2笼吊108盘氯化钙注射液(10mL)验证批量为82万毫升/批,理论生产支数约256盘产品(约305支/盘),实际由于管路损耗及大量取样,可能减少到220盘左右;另一方面,II号灭菌器为2个笼吊放样(见表3),每个笼吊每层装8盘,故一层为16盘,8层共计128盘㊂故每批10mL产品(约220盘)无法在灭菌柜中一次全部装样灭菌,因此采用分2次灭菌的形式㊂第1次灭菌时全部采用氯化钙注射液(10mLʒ0.5g)进行满载,剩余样品在第2次灭菌时以胭脂红溶液为填充物,填补空余盘,保证达到满载形式㊂表3㊀热穿透试验样品装载方式(10mL)周转盘规格/cm实际装载量装载形式装载盘数33.5ˑ30.0ˑ13.5(8盘ˑ8层)ˑ2笼吊128盘1.3㊀探头评估㊀㊀氯化钙注射液(20mL)进行灭菌时,探头位置设置见表4,探头摆放位置示意图见图2和图3㊂由于灭菌柜结构特点和样品的摆放情况,氯化钙注射液(20mL)在灭菌时温度探头分布设置不充分,未考虑到每个笼吊中间位置的温度监控㊂因此,在氯化钙注射液(10mL)的灭菌工艺验证中重新设计温度探头分布,探头位置设置见表5,探头摆放位置示意图见图4和图5㊂1.4㊀热穿透试验㊀㊀依据上述样品装载方式进行氯化钙注射液样品装载,装载产品后,将部分探头用电工胶带固定,将固定好探头的产品放置在相应位置,进行121ħˑ15min程序灭菌,同步收集温度巡检探头数据㊂1.5㊀生物指示剂挑战实验㊀㊀在研究过程中,生物指示剂挑战实验与热穿透试验同时进行,生物指示剂摆放于温度探头附近㊂将生物指示剂与放置有探头的产品绑在一起灭菌,灭菌后取出,经56ħ培养48h;同时,培养一个相同批号的未灭菌生物指示剂,进行空白比对㊂表4㊀探头位置评估(20mL)探头功能摆放位置选择理由热穿透,确认瓶内实际温度最上方靠两侧门口的4盘产品靠角落的边缘处2019年对此2台灭菌柜进行性能确认时,柜内温度可能最低的位置,灭菌最冷点可能出现在此处最上方靠每个笼吊中心的4盘产品中心2019年对此2台灭菌柜进行性能确认时,柜内温度相对最高的位置,灭菌最热点最可能出现在此处最底层靠每个笼吊角落的8盘产品靠角落的边缘处2019年对此2台灭菌柜进行性能确认时,柜内温度可能最低的位置,灭菌最冷点可能出现在此处图2㊀探头摆放位置立体示意图(20mL)图3㊀探头摆放位置平面示意图(20mL)检测所用生物指示剂为3M 压力蒸汽灭菌生物培养指示剂,由美国3M 公司生产,指示剂孢子量为2.9ˑ105cfu /支㊂根据生物指示剂说明书,以56ħ下培养48h 后的结果为参考标准:培养后,指示管不变色,表示灭菌通过;指示管变色,表示灭菌不通过㊂2㊀研究结果2.1㊀热穿透实验结果㊀㊀根据数据计算各探头F 0值,两规格产品的热穿透试验结果如下㊂氯化钙注射液(20mL):从表6的结果评估,氯化钙注射液(20mL ʒ1g)的灭菌工艺验证中,II 号灭菌器(设备编号:12012922)灭菌阶段121ħˑ15min 的灭菌F 0值最低为18.98,符合最低F 0值>12的验证要求;I 号灭菌器在灭菌阶段F 0值最低为17.99,符合最低F 0值>12的验证要求㊂表5㊀探头位置评估(10mL ʒ0.5g)探头功能摆放位置选择理由热穿透,确认瓶内实际温度每个笼靠两侧门口的靠角落的边缘处对此台灭菌柜进行性能确认时,柜内温度可能最低的位置,灭菌相对冷点可能出现在此处最上方靠每个笼吊中心点每个笼最上方中心位点分别是2个进水口的位置,此处可能会出现相对热点㊂出水口在最下部,因位置较低,在灭菌中此处一直有水浸泡,故不是相对冷点位置,未放置探头2个笼相交的边缘处此处灭菌位置,相对冷点可能出现在此处每个笼的立体中心点根据流水分布情况,此处可能是相对冷点或相对热点位置图4㊀探头摆放位置立体示意图(10mL)图5㊀探头摆放位置平面示意图(10mL)表6㊀热穿透试验结果(20mL)项目及标准探头编号2010601-420100701-420100702-4第1柜第2柜第1柜第2柜第1柜第2柜设备编号120129221201292212012922120129911120129911120129911灭菌阶段最低F 0值(>12)1#20.3320.5120.7519.7318.9720.832#20.2420.3820.3719.5818.9120.393#19.6819.4919.1320.3318.8821.074#19.3119.3519.6919.4518.7821.055#20.0819.5920.2819.7918.8119.66#19.7119.6520.1318.7818.7120.987#19.4319.9318.9819.6817.9920.228#20.3120.3320.5719.8918.6920.049#19.7319.6320.3519.3118.2120.710#19.8419.7720.1520.0318.7518.6911#19.4920.219.9819.4118.320.6212#20.0419.9419.9519.218.1918.4813#19.8720.520.1719.7118.9520.414#20.1720.1120.1720.3818.9920.8115#19.7320.2320.1319.3318.7320.1316#19.6219.9720.3419.7318.6320.94氯化钙注射液(10mL):从表7的结果评估发现,氯化钙注射液(10mL)的灭菌工艺验证中,II 号灭菌器(设备编号:12012922)在灭菌阶段F 0值最低为18.86,符合最低F 0值>12的验证要求㊂2.2㊀生物指示剂挑战试验结果㊀㊀结果显示,在两种规格的氯化钙注射液随验证批生产进行每次生物挑战试验时,在121ħˑ15min 灭菌条件下连续进行6次,同时每次送检进行培养时,均取用一支同批号生物指示剂进行空白对照培养,试验结果为阳性对照生物指示剂培养后均呈阳性,随产品灭菌的生物指示剂均呈阴性,符合验证标准,说明灭菌后产品能够保证无菌要求,检测结果见表8和表9㊂表7㊀热穿透试验结果(10mL ʒ0.5g)项目及标准探头编号2110201-42110202-42110203-4第1柜第2柜第1柜第2柜第1柜第2柜设备编号120129221201292212012922120129221201292212012922灭菌阶段最低F 0值(>12)1#23.4923.2023.5923.9023.3324.062#22.6422.3422.7823.1521.7423.153#20.0319.6820.4220.4218.8620.454#23.0321.9422.4223.8119.7421.605#22.2922.1122.0422.3422.3823.896#21.7822.1520.3820.1121.5922.787#22.3422.1821.8422.2822.2023.428#22.5823.1322.3223.5522.0323.919#21.7522.1422.3923.0022.3023.2710#20.9921.0421.4722.2620.9922.7311#22.0922.0322.5623.3522.3422.8012#22.7322.1422.1722.7222.3523.6013#23.0323.2522.5923.2522.3423.3514#22.3622.5822.9823.6722.8824.2115#22.8222.8722.4123.7521.9122.9216#22.9622.3722.4322.8022.4524.13表8㊀生物挑战试验结果(20mL)培养结果2010601-420100701-420100702-4第1柜第2柜第1柜第2柜第1柜第2柜1-1-1-2-1-3-1-4-1-5-1-6-2-1-2-2-2-3-2-4-2-5-2-6-3-1-3-2-3-3-3-4-3-5-3-6-4-1-4-2-4-3-4-4-4-5-4-6-5-1-5-2-5-3-5-4-5-5-5-6-6-1-6-2-6-3-6-4-6-5-6-6-7-1-7-2-7-3-7-4-7-5-7-6-8-1-8-2-8-3-8-4-8-5-8-6-9-1-9-2-9-3-9-4-9-5-9-6-10-1-10-2-10-3-10-4-10-5-10-6-11-1-11-2-11-3-11-4-11-5-11-6-12-1-12-2-12-3-12-4-12-5-12-6-13-1-13-2-13-3-13-4-13-5-13-6-14-1-14-2-14-3-14-4-14-5-14-6-15-1-15-2-15-3-15-4-15-5-15-6-16-1-16-2-16-3-16-4-16-5-16-6-空白对照+㊀㊀注:培养后未变色为阴性,用 - 表示;变色为阳性,用 + 表示㊂表9㊀生物挑战试验结果(10mL)培养结果2110201-42110202-42110203-4第1柜第2柜第1柜第2柜第1柜第2柜1-1-1-2-1-3-1-4-1-5-1-6-2-1-2-2-2-3-2-4-2-5-2-6-3-1-3-2-3-3-3-4-3-5-3-6-4-1-4-2-4-3-4-4-4-5-4-6-5-1-5-2-5-3-5-4-5-5-5-6-6-1-6-2-6-3-6-4-6-5-6-6-7-1-7-2-7-3-7-4-7-5-7-6-8-1-8-2-8-3-8-4-8-5-8-6-9-1-9-2-9-3-9-4-9-5-9-6-10-1-10-2-10-3-10-4-10-5-10-6-11-1-11-2-11-3-11-4-11-5-11-6-12-1-12-2-12-3-12-4-12-5-12-6-13-1-13-2-13-3-13-4-13-5-13-6-14-1-14-2-14-3-14-4-14-5-14-6-15-1-15-2-15-3-15-4-15-5-15-6-16-1-16-2-16-3-16-4-16-5-16-6-空白对照+㊀㊀注:培养后未变色为阴性,用 - 表示;变色为阳性,用 + 表示㊂2.3㊀灭菌工艺验证总结㊀㊀通过两种规格的氯化钙注射液的灭菌工艺验证,Ⅱ号灭菌器(编号:12012922)在121ħˑ15min 终端灭菌条件下,设备运行㊁性能均符合验证设定标准,并且各项验证指标经过至少3次连续确认,证明该设备在本次拟定的终端灭菌条件下,装载量在108盘的情况下运行及性能合格稳定,可用于最终灭菌氯化钙注射液(20mL ʒ1g)的生产㊂使用Ⅰ号灭菌器(编号:12012911)对氯化钙注射液(20mL ʒ1g)进行终端灭菌时,最终灭菌结果合格,同样可用于产品生产㊂3㊀结语㊀㊀注射剂的灭菌步骤是影响药品质量㊁保证患者安全的关键工艺步骤之一㊂在灭菌工艺变更的研究工作中,需结合药物的理化特性,参考相关技术指导原则选择合适的灭菌工艺㊂在灭菌工艺选择中重点考虑被灭菌产品无菌保证水平以及药物的热稳定性,只要条件允许应首选过度杀灭法,该灭菌工艺的无菌保证水平高,但对工艺控制要求相对较低,只要严格遵循GMP 的要求生产,即可确保产品的无菌水平符合要求[5-7]㊂在灭菌工艺变更研究工作中[8-10],空载热分布实验㊁装载热分布实验㊁热穿透试验和生物指示剂挑战实验是重点考虑的几个研究工作㊂空载热分布主要目的是评估设备腔室的温度分布均匀性,测定腔室内不同位置的温差状况,确定可能存在的冷点㊁次冷点和热点㊁次热点的位置㊂装载热分布是在空载热分布试验的基础上,充分考虑最大㊁最小和生产过程中典型装载量情况,考查和评估在装载样品的条件下灭菌柜腔室内的温度分布均匀性,为后续验证㊁生产打下基础㊂在本次灭菌工艺验证过程中,在参考前期灭菌器的性能确认数据以及氯化钙注射液原灭菌装载方式的基础上,评估拟定的本次灭菌验证中的探头设计,不再进行额外的空载热分布和满载热分布验证,重点进行热穿透试验和生物指示剂挑战试验,以评估变更后的灭菌工艺㊂然而,在本次研究工作中,由于忽略灭菌柜结构特点和氯化钙注射液(20mL)样品的摆放情况,导致在灭菌时温度探头分布设置不充分,未考虑到每个笼吊中间位置的温度监控㊂因此,在氯化钙注射液(10mL)的灭菌工艺验证中重新设计温度探头分布,补充了对中间位置的探头分布考查,并结合验证结果进一步证明了灭菌工艺的合理性㊂参考文献[1]徐卫国,张嵩,何锋,等.注射剂仿制药一致性评价技术要求的解读和分析[J ].机电信息,2018(26):1-5.[2]国家药品监督管理局药品审评中心.国家药监局药审中心关于发布‘化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求“等3个文件的通告(2020年第2号)[EB /OL ].(2020-05-14)[2021-12-01].https :// /main /news /viewInfoComm-on /d9c6f118b773f54e8feba3519bf78a11.[3]国家药品监督管理局药品评审中心.国家药监局药审中心关于发布‘化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)“的通告(2020年第53号)[EB /OL ].(2020-12-30)[2021-12-01].https :// /main /news /vi-ewInfoCommon /8a1c258dea8798a6c6d6c1e0a14d1c1f.[4]许真玉.注射剂灭菌工艺变更常见问题分析[J 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[10]许真玉.化学药品注射剂湿热灭菌工艺的研究与验证[J].现代药物与临床,2009(5):49-53.(编辑㊀何琳)Study on the change of sterilization process for calcium chloride injectionWang HuanShanghai Sine-Jinzhu Pharmaceutical Co.Ltd.Shanghai201506 ChinaAbstract Objective According to guidelines on sterilization change the sterilization process of calcium chloride injection.Methods Preliminary confirmation of the terminal sterilization process parameters through sterilization process screening and confirm that the sterilization process was validated by three batches of the sterilization process validation study.Results Preliminarily confirmed the terminal sterilization process parameters was121ħˑ15min by sterilization process screening the sterilization process is stable and the sterility level of product is qualified on three consecutive batches of sterilization process verification.Conclusion The sterilization process of calcium chloride injection is changed from aseptic production to121ħˑ15min terminal sterilization process and the change is feasible.Key words calcium chloride injection sterilization process change。
注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式
注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式注射剂按照工艺通常可以分为终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品，其灭菌/除菌无菌工艺验证的内容也有较大的差别。
下面分别针对终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品进行阐述。
1、终端灭菌产品的灭菌工艺验证1）热分布试验热原产试验实地考察杀菌过程中杀菌柜各个相同边线的温差状况，为下一步的热反射试验提供数据积极支持。
热原产实地考察通常分成短程热原产和装载热原产实地考察，须要已连续展开三个批次，以保证数据的再现性。
热原产试验主要包含：接收器原产情况；杀菌温度和时间的设置；装载方式和所用样品情况；短程条件下最低温度和最低温度的最小波动数据，冷点的边线和温度；装载条件下最低温度和最低温度的最小波动数据，最冷点和最低温度；试验结论等。
装载热原产试验中应当表明所用样品批号、批量、装载方式等。
例如未使用申报产品展开装载热原产实地考察，应当明晰表明试验所使用的样品的名称、共同组成、规格、外包装形式、装载方式，并评估所使用的样品和装载方式与否能够充分反映样品的实际情况。
2）热反射试验热穿透试验是考察灭菌柜和灭菌程序对待灭菌产品适用性的一项试验，因此热穿透试验一般应采用拟申报的产品进行，并明确产品的批号、批量和装载方式。
在热反射试验中，温度接收器应当填入等待杀菌产品中，挂著温度接收器的产品的放置边线包含热原产试验确认的冷点和高温点。
热反射试验中除了高度关注上述热原产实地考察的内容外，还须要高度关注温度接收器的放置方式，杀菌过程的最小f0值、最轻f0值、平均值f0值等。
3）微生物挑战试验应明确微生物挑战试验所采用的生物指示剂的来源、种类、规格（d值与菌数量）、试验结果，应说明试验中所采用的生物指示剂的耐热性及数量对灭菌工艺是否构成必要的挑战。
生物指示剂的耐热性应大于生产环境和产品中常见污染菌的耐热性。
4）灭菌前微生物负荷的控制除了对杀菌过程的监控外，还必须表明杀菌步骤之前实行了哪些措施监控药液的微生物负荷，并提供更多有关的检验数据；应当提供更多杀菌前产品中的污染菌及其耐热性的监控方法与测量结果；药物溶液在杀菌前的最久置放时间等等。
制剂处方工艺变更研究思路.
举例
药物A 乳糖 淀粉 硬脂酸镁 理论片重 原处方 20mg 39mg 40mg 1mg 100mg 变更1 45mg 105mg 变更2 38mg 45mg 104mg
变更3 38mg 45mg 0.5mg ≤0.5% 104.5mg
变更幅度 / 5% 6% 4％ 6.5% 6% 4.5%
提升产品质量
药品放大生产中发现问题 相关注册法规的出台
3
制剂处方变更情况
变更辅料来源、型号、级别、规格 变更辅料种类 变更辅料用量 关联变更
制剂生产工艺变更情况
变更生产设备 变更生产工艺条件 变更药品生产过程质量控制方法及限度 关联变更
4
现
状
不同国家或地区对补充申请注册管理 和技术要求存在差异
6
② 辅料的性质 辅料是否可能影响产品在胃肠道排空,或体内的 吸收，如表面活性剂 关注辅料性质（HPMC K4M —— HPMC E4M）
是否涉及生产工艺关键环节或重要参数
乳剂生产重要过程 乳化过程对控制粒度等重要 原料药加入顺序 真溶液生产重要过程 原料药加入顺序
7
微 限定条件的微小变化 小 凭借经验、药学方面研究工作可以证明 变 对产品品质基本不产生影响 更
技 术 分 类
13
Ⅱ 限定条件的变化 类 一般通过相应的药学研究工作证明 变 变更对产品品质不产生影响 更 不需要进行体内研究
哪些具体变更情况属于Ⅱ类变更？ 需满足哪些限定条件（前提条件）？
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体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药 物在胃肠道的渗透性等方面 药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的。
23
药物的水溶解性 可根据pH1—7.5范围溶解药物单次最大给药剂 量的介质的体积来决定。如单次最大给药剂量的药 物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是 高溶解性的。 药物对肠壁的渗透性 反映药物透过人体肠壁膜的性能。 FDA等权威资料 渗透性高的药物 萘普生、咖啡因、茶碱、维拉帕米等 渗透性低的药物 阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等
注射剂处方工艺变更技术要求及案例分析
➢对研究结果进行评估
二、总体研究思路：
风险分析及总体研究思路
用研究和验证的结果证明：
--拟进行的处方工艺变更能够解决所遇到的问题
--处方工艺变更对产品的无菌保证水平、质量和 稳定性、安全性和有效性不产生负面影响
--变更后产品的质量控制水平符合当前的技术要 求
风险分析及总体研究思路
已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 国家局颁布的其他技术指导原则 化学药品注射剂基本技术要求（试行）
案例四：复方氨基酸注射液 变更内容：生产工艺变更，调整加料顺序和温度等工
艺参数，增加充氮和氧残留量等生产过程控制 变更理由：
部分氨基酸含量变化过大，溶液颜色变化明显 研究工作： （1）对原料药的分析：
部分氨基酸稳定性较差，对温度、氧气等影响因 素比较敏感 （2）对原生产工艺的分析： 未在生产过程中对影响主成分稳定性的各种因素 进行良好的控制。
➢ 培养基模拟灌装试验：试验时间、批次、 培养基种类、灌装数量、灌装工艺参数、 检验结果等。
培养基模拟灌装试验的设计应考虑 实际生产的最差条件
具体技术要求及案例分析
（2）无菌生产工艺验证：
➢ 过滤系统验证：
① 过滤前后的滤膜完整性测试：检验方法、 检验结果
② 微生物截留试验：挑战微生物情况、过 滤的具体操作、截留过滤器、检验结果；
风险分析及总体研究思路
处方变更：辅料来源、型号或者级别变更
辅料用量变更
辅料种类变更
工艺变更：生产过程控制变更 生产设备变更 灭菌工艺以外的生产工艺变更 灭菌工艺变更
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
3、变更对药品的影响程度
注射剂的处方变更：大多属于Ⅲ类变更
注射剂的工艺变更： Ⅲ类变更
注射剂的无菌保证与工艺研究
中国 GMP（1998 修订）
洁净 级别 尘粒数 / 立方米
≥ 0.5μm ≥ 5μm
微生物最大允许数
浮游菌 CFU /立方米
沉降菌 CFU/皿 (Ф 90 mm 半 小 时 )
100
10 000 100 000 300 000
3 500
350 000 3 500 000 10 500 000
F0=（SAL＋lgN0）×D =（6+ lg100）
×1= 8分钟。
换算成115 ℃下的F0
≤1。
/L115=8/0.25=32分钟。
22
• 残存概率法有效的基础： N0≤100， D
2013-11-5
无菌保证水平应用实例2
• 某输液采用110℃，30分钟的灭菌程序，起始
污染微生物仍为100cfu/瓶，D值为0.5分钟， 经计算此时的无菌保证值和残存微生物污染的 概率为： SAL= F0/D - lgN0 = L110×t /D - lg100 = 0.08×30/0.5-2 = 2.8 残存微生物的概率为10-2.8＝0.158％ 通过无菌检查的概率为(1-0.158％)20=96.9%。
注射剂的无菌保证 与工艺研究
2008.11
2013-11-5
1
药品管理法与药品生产
• 2001年2月28日修订的《药品管理法》第十
条，经修订后明确要求：
“药品必须按照（原法规：工艺规程）国家药品 标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工 艺进行生产，…。改变影响药品质量的生产工 艺的，必须报原批准部门审核批准。”
2013-11-5
16
过度杀灭法
– F0不低于12 – 适用于热稳定性好的产品 – 以彻底杀灭任何污染的微生物为实现 无菌的手段 – 无菌保证值不小于6
小容量注射剂灭菌工艺探讨
含量下降较 明显 ， 可以考虑通过 提高投料量 来解决改 变灭菌工 艺造 成 的 含量 在效期 内可 能不合格 ， 因此可以考虑 改进灭菌 工艺来提高 无菌 保 证水平 。维 生素 Ｂ 注 射液 、 二羟丙 茶碱注 射液 硫酸 庆大 霉素 注 ６
如何理解最终 灭菌产 品无菌的标准？就 湿热灭 菌而言 ， 存在一 种 Ｆ ＞ 即 为灭菌 完全 的标 准 。 ０８ 这种理 解实 际是不全 面的 。 在制 药企 业 的实践 中 ， 耐热性 差的产 品 ， ０ 时 ， 在Ｆ ＜８ 只要 强化 工艺控 制手段 ， 仍能 达到 无菌的标准 ， 相反 ， 当工艺失控时 ，０ 时 ， Ｆ ＞８ 也不一 定能达 到无菌
【 文章 编 号 】１ ７ — ７ ２２ ０ ）４ ｃ一 １ ０ ６ ４ ０ ４ （ ０ ８０ （） ０ １ － ２ ５
Ｄｉｃ ｓｉｎ ０ ｔｒｌ ａｉｎ Ｐ ｏ ｅｓ ｆ ｒ Ｓ Ｉ Ｖｏｕ ｎｅ ｔ ｎ ｓｕ ｓｏ ｆ Ｓｅ ｉｚ ｔｏ ｒ ｃｓ ｏ ｍａ１ ｌｍｅ Ｉ ｊｃｉ ｓ ｉ ｏ
准， 基于安全考虑 不能 通过改变灭菌工艺提高无菌保证水平 ， 应考虑其
他措施 。
（ 利 巴韦林注 射液（ ２ ２ ） 表 ）
规 格 ：协Ｌ ０ １ ２ ：．ｇ
原 料厂家 ： 乡制药股份 公司 新
原 料批号 ： ｏ １ ２ ０ １ １ － ７ １ ４ ４ Ｒ ４ － ０６ ２ ８ ０ ０２ ０
述
射 液灭 菌前后 、 加速 ６ 月各项参 数均 符合规 定 ， 个 因此可 以考 虑通过 改进灭菌 工艺 来提高无菌保 证水平 。 由以上 数据分 析得 出部分产 品不能 耐受 Ｆ ≥８ ０ 的灭菌 条件 ， 以 可 通过 参照灭 菌决策树选择 产 品的 整个工艺过程 来保证产 品无菌质量 。 对 干部 分产 品无法耐 受 １ １ ，５ ｎ ２ ℃ １ｍｉ灭菌 ， 不能达 ＮＦ ≥８ ０ 的要 求 ， 了保证 小容量注 射剂 的无菌 ， 以采取 以下措施 ： 为 可 （ 进行深 入的 工艺研 究 ， １ ） 提高产 品的耐 热性 。例如 ， 通过严 格控 制 药液 中氧的 含量 ， 常可采 用溶 剂充氮 气 、 通 在生 产的 各个工 艺环节 进行 充氮 保护 。 用有效 的充氮 保护后 ， 多产 品可以进 行 １１ 采 许 ２ ℃灭 菌， 这比原 来的 １０Ｃ，０ ｉ程序 的无菌保 证提高 了一个级 别 。 ０ ￣ ３ ｍｎ （ 在无法 提高产 品耐 热性的 情况 下 ， ２ ） 严格 控制 原料微 生物 、 灭菌 前各 工序产 生的 的污染 ， 是提高 无菌保 证的 有效途 径。 也 （在 无菌药 品生产中 ， ３ ） 尽可能减少人 员操作所致污 染风 险 ， 除必要
注射剂过滤除菌工艺的讨论
国家食品药品监督管理总局药品审评中心（100038）许真玉注射剂过滤除菌工艺的讨论摘要：目的 对注射剂过滤除菌工艺的研究和验证进行讨论，供注射剂生产者参考。
方法 以国内外相关技术指导原则为基础，结合日常技术审评工作经验，进行讨论。
结果与结论 过滤除菌工艺研究需要关注物料的质量控制、除菌过滤器的选择、除菌过滤工艺参数的研究、除菌过滤生产过程的控制等。
过滤除菌工艺验证需要关注培养基模拟灌装试验、除菌过滤系统验证等。
需要通过系统的工艺研究和验证，通过整个生产环境和生产过程的合理控制，保证过滤除菌工艺实现既定的无菌保证水平。
关键词：过滤除菌工艺；工艺研究；工艺验证中图分类号：R95 文献标识码：A文章编号：1005-8257（2014）07-0083-03注射剂是指药物与适宜的溶剂或者分散介质制成的供注入体内的一种制剂，在临床应用时直接注射入人体组织、器官或者血液。
注射剂是无菌制剂的一种，注射剂的无菌是通过良好控制且经过验证的灭菌/除菌生产工艺、生产过程中严格执行药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice for pharmaceutical products，GM P）实现的。
注射剂的灭菌/除菌生产工艺一般按照“决策树”进行选择（见附图所示），根据无菌保证水平（S ter i l it y Assurance Level，SAL）的高低和风险的大小，注射剂首选终端灭菌工艺，对于不能耐受终端灭菌工艺的，可以考虑采用无菌生产工艺，包括过滤除菌工艺和无菌分装工艺[1]。
由决策树可见，无菌生产工艺是无菌保证水平相对较低、而风险相对较高的一类工艺，但由于一些热不稳定的药品不能耐受终端灭菌工艺，不得不选择无菌生产工艺。
目前，国内很多注射剂生产者，在无菌生产工艺研究和验证方面还存在一些不足。
本文结合国内外相关指导原则，针对无菌生产工艺中的过滤除菌工艺的研究和验证进行讨论，希望与相关人员交流。
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注射制剂变更灭菌工艺的研究思路
蒋煜[1] 张豹子[2] 化药药学二部
摘要：近期，注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。
申请人多根据国食药监注[2008]7号文发布的化学药品注射制剂和多组分生化药注射制剂的基本技术要求，为满足无菌保证水平，对注射制剂提高了灭菌条件。
由于前期研究不足，常导致不批准的现象出现。
为了更好地提高研发和评价效率，本文整理了关于变更灭菌工艺的研究思路和一些研究中应
关注的问题。
关键词：注射制剂变更灭菌工艺研究思路
注射制剂是一类常见剂型，由于给药途径的特殊性，对其的质量要求较高。
注射制剂变更灭菌工艺条件是变更生产工艺中较有代表性的一类，此类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》的分类原则，属于III类变更，需进行全面的研究和验证工作。
当前，注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。
部分申请人仅关注了无菌保证水平是否符合要求，却忽视了提高灭菌条件后，使制剂中各组分，包括原料、辅料，以及包装材料都处于更剧烈的温度条件下，由此对产品质量带来的影响。
基于质量源于设计的理念，
建议从以下思路进行研究：
首先关注产品的立题合理性，特别是某些早期上市，安全性担忧较大、临床治疗性和用药顺应性，以及剂型规格设计等方面不符合国食药监注[2008]7号文要求的品种，应对其立题合理性进行全面评估。
在立题可行的前提下，要结合原料药的性质、处方中辅料及溶剂的性质、灭菌工艺的特点，包装材料的特性等对产品进行详细的研究和验证工作。
质量对比研
究中，采用的质量标准应为当前认可的标准。
在此研究思路下，我们对此类变更的研究关注点进行了细化梳理，供研究者参考。
需要
说明的是，本文所涉及的仅为采用终端灭菌的注射制剂，暂不涉及采用无菌生产工艺的品种。
1、原辅料及处方分析
处方是药物的物质基础，也是进行研究和评价的基础。
变更灭菌工艺时，首先需要考虑是否需调整处方，即使处方不发生变更，研究者仍需要对处方与灭菌工艺变更的关联进行分
析，为变更研究提供基础。
1.1、原料药的性质
需要重点关注与灭菌工艺变更相关的理化性质，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。
需要特别指出的是要充分考虑一些原料药在溶液状态下和固体状态下稳定性的差别。
对于某些需要过量投料的情况，如复方氨基酸，需要对过量投料的必要性以及具体的过
量程度进行验证。
1.2、辅料的性质
在提高灭菌条件的情况下，不仅要考虑高温对药物的影响，还应该考虑高温对辅料或者
溶剂的影响。
如：抗氧剂在提高的灭菌条件下是否稳定、是否需要增加抗氧剂的含量、新灭菌条件下辅料与辅料是否会发生相互作用等。
某些制剂使用注射用油等作为溶剂，注射用油是否可耐受提高的灭菌条件，质控要求是否满足当前的技术要求。
1.3、处方合理性的分析
需要重点关注处方中辅料种类和用量的合理性。
对于不稳定药物，一般可在处方中使用抗氧剂，金属络合剂等辅料，并在生产中采用通氮气等工艺以降低药物发生降解的可能性。
如果处方中使用了增溶剂、助溶剂、抗氧剂，金属络合剂等辅料，应对其种类和用量进行筛选，注意所用的上述辅料用量应在安全用量范围之内，并满足注射级别要求。
在制剂的质量标准中应对抗氧剂等辅料的用量进行控制。
2、灭菌工艺的优选
有的申请人忽视了药物的理化性质，未经研究和筛选，对多个不同理化性质的产品采用相同的灭菌条件，这种研究思路过于简单。
注射制剂的灭菌原则是：既能杀灭微生物，以保证用药的安全性，又要避免药物降解，以免影响药效和安全性。
温度高灭菌时间长，容易将微生物杀灭，但不利于药物的稳定。
因此在选择灭菌方法时，必须兼顾产品保证无菌、药物又保持稳定这两个方面。
在处方分析的基础上，进行具体的灭菌温度和时间的优选。
2.1、考察指标的确认
在处方分析的基础上，确定品种的性质，设定与品种关键性质相关的指标如溶液颜色和澄清度、有关物质（杂质谱变化情况、各单个杂质含量，总杂质含量）、pH值、含量等；另外如果采用了抗氧剂和/或注射用油等辅料或溶剂，还应增加可反映辅料或溶剂质量变化
的指标。
2.2、灭菌工艺条件的对比研究
对几种可供选择的灭菌条件进行优选，结合品种特性，以实际的研究结果证实灭菌工艺条件选择的合理性。
建议结合已上市产品的处方工艺以及贮藏条件进行研究，如果上市产品处方工艺中采用了特殊措施的情况，应关注在研品是否需要采用抗氧剂或其他辅料，或者采取保护措施以满足产品质量要求。
反之，若上市产品并未采用上述辅料或工艺，而在研产品
却需要采用，也应考虑其必要性。
3、工艺研究与验证
结合变更情况，重点对变更所进行的研究和验证工作进行评价：对关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性进行评价，关注处方工艺变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变。
如果配液等工艺未发生改变，仅变更灭菌工艺，则需对灭菌工艺进行验证。
如果新工艺改变了抗氧剂的用量，并增加了通氮等工艺，还应对这些关键步骤以及工艺参数进行研
究和验证。
目前终端灭菌工艺一般采用过度杀灭法或者残存概率法。
可参考SFDA于2008年1月10日发布的《关于发布化学药品注射制剂和多组分生化药注射制剂基本技术要求的通知》
的要求，进行相关无菌验证工作。
对于采用残存概率灭菌法的产品应进行微生物污染水平测定、热分布和热穿透试验以及微生物挑战试验等，在生产工艺中需要对灭菌前药液中污染菌负荷情况进行监测和控制；对于采用过度杀灭灭菌法的产品，需要进行热分布和热穿透等相关试验。
热分布和热穿透试验报告一般需包括以下内容：探头分布情况；空载条件下最高温度和平均温度、最低温度和平均温度的最大波动数据，冷点的位置和温度；满载条件下最高温度和平均温度、最低温度和平均温度的最大波动数据，冷点和最低温度；热穿透试验的最大F0值、最小F0值、平均F0值等。
常规情况下，热分布试验可采用灭菌柜设备性能验证资
料，小水针可不进行热穿透试验。
4、药品包装材料容器的考察
需要注意提高的灭菌条件是否对药物与包装材料的相容性产生影响。
即使药包材未发生变更，也需要关注新灭菌条件下，药品与药包材的相容性。
如偏碱性的药物采用低硼硅玻璃安瓿包装，可能产生脱片等现象，灭菌条件的变更可能会促进这种现象的发生；某些采用塑料包装的注射制剂，提高灭菌条件后，塑料包装可能无法耐受新的灭菌工艺。
因此，需要结合灭菌工艺判断是否需对药品与药包材的相容性做进一
步考察。
5、质量研究和质量标准
质量研究是产品变更研究的重点，研究者需要进行全面系统的质量研究，不能仅仅以符合质量标准要求为研究的目的,还需要关注产品质量的对比分析。
5.1、质量对比用参比制剂的选择
参比制剂的选择应首选原研制剂；如果某些制剂上市较早，无法获得原研产品时，建议参考相关技术指导原则，如化学药物杂质研究技术指导原则，并结合变更前样品进行质量对
比研究。
5.2、质量标准
质量标准是变更后产品质量研究和控制的基础。
在进行质量对比研究前，需要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的注册标准、中国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对现执行的质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。
某些早期执行的注册标准相对较低，已经无法满足当前的技术要求，对
于这种情况，应同时提出变更质量标准。
5.3、考察指标
可根据药物的性质，注射制剂的特性以及变更灭菌条件的具体情况，参考符合当前技术要求的质量标准，选择适当的项目作为考察指标。
一般情况下，应对溶液颜色与澄清度、有关物质（杂质谱变化情况、各单个杂质含量，总杂质含量）、pH值、含量等重点项目进行
考察。
5.4、质量对比研究
与参比制剂以已选取的考察指标进行全面的质量对比研究，并对研究的结果进行分析。
重点应对杂质进行对比研究，首先应考虑到工艺变化可能引入新的杂质，需在灭菌工艺变更后，对方法的适用性进行验证；然后与参比制剂对杂质谱、各单个杂质含量，总杂质含量等进行对比分析。
具体研究内容可以参考杂质研究技术指导原则、以及中心曾发布的杂质研究
的相关电子刊物。
6、稳定性考察
稳定性考察是考察制剂质量变化趋势的一种方法。
是变更后产品有效期确定的基础。
应以文字或者列表的方式与变更前样品稳定性情况进行比较，要关注试验方案设计的合理性，对关键项目如有关物质、含量等应列出具体检测数据。
如在考察期间新增大于鉴定限的杂质，应进行相应研究和分析。
如果出现特殊的检测数据变化情况，也应进行分析。
小结
变更灭菌工艺条件为注射制剂最常见的工艺变更情况。
注射制剂灭菌原则是既能杀灭微生物，以保证用药的安全性，又要避免药物降解，以免影响药效和安全性。
温度高灭菌时间长，容易将微生物杀灭，但不利于药物的稳定。
因此需要结合原辅料的理化性质、包装材料的特性以及注射制剂无菌保证水平，对处方和工艺进行深入研究。
另外，早期执行的注射制剂质量标准标准应随当前技术要求的提高而提高。