工艺验证与常用数理统计方法(PPT 142页)
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工艺验证资料
20
㈠厂房验证 适应工艺流程的厂房布局； 适应生产规模的空间和面积； 适应制药卫生的生产环境； 适应剂型要求的洁净度级别及 其 控制参数等。
21
㈡设施验证
空气净化系统、工艺用水系 统、除尘系统等须符合设计 要求； 水、电、气、汽、冷等公用 工程系统满足工艺要求。
22
㈢设备验证 设计、选型适应产品加工，满 足工艺批量要求； 安装、运行达到规定的各项技 术指标； 性能确认能符合各项工艺参数 要求。
35
㈧计算机系统验证：
证实计算机系统能按设计程序持续、
可靠、重现的运行。
1，内容
计算机验证常用于工艺、质检、在线 清洗、在线灭菌，库房管理，物料控制，生 产、检验数据控制，数额平衡等。
36
2，程序
〈1〉确认阶段
1）预确认： 系统定义---确定整个系统的流程； 系统设计---编制功能需求内容； 软件设计--- 软件系统的开发和管理。 2）安装、运行确认： 确认硬件安装符合技术要求； 证实系统或各部件在规定范围内运行的正 确性
擦拭法
10 ppm×A×E×C/D 0.001 ×F×A/G×C/D 洗液法在某一波长处测定吸收度 A<0.05abs ×E 30
2，微生物限度
一般微生物限度指标： 洗液法<50CFU ml （纯化水对照） 擦拭法<100CFU 棉签
3, 其他 如pH值、澄清度、定性等
31
㈥检验方法验证：
为确保检验方法的准确、可靠进行 的验证。
5
“最差条件试验”
指导致失败几率比正常工艺
指以 控制指标的上下限为工艺 条件的试验。
6
（三） 验证与确认
验证：证明任何程序、生产过程、设备、
㈠厂房验证 适应工艺流程的厂房布局； 适应生产规模的空间和面积； 适应制药卫生的生产环境； 适应剂型要求的洁净度级别及 其 控制参数等。
21
㈡设施验证
空气净化系统、工艺用水系 统、除尘系统等须符合设计 要求； 水、电、气、汽、冷等公用 工程系统满足工艺要求。
22
㈢设备验证 设计、选型适应产品加工，满 足工艺批量要求； 安装、运行达到规定的各项技 术指标； 性能确认能符合各项工艺参数 要求。
35
㈧计算机系统验证：
证实计算机系统能按设计程序持续、
可靠、重现的运行。
1，内容
计算机验证常用于工艺、质检、在线 清洗、在线灭菌，库房管理，物料控制，生 产、检验数据控制，数额平衡等。
36
2，程序
〈1〉确认阶段
1）预确认： 系统定义---确定整个系统的流程； 系统设计---编制功能需求内容； 软件设计--- 软件系统的开发和管理。 2）安装、运行确认： 确认硬件安装符合技术要求； 证实系统或各部件在规定范围内运行的正 确性
擦拭法
10 ppm×A×E×C/D 0.001 ×F×A/G×C/D 洗液法在某一波长处测定吸收度 A<0.05abs ×E 30
2，微生物限度
一般微生物限度指标： 洗液法<50CFU ml （纯化水对照） 擦拭法<100CFU 棉签
3, 其他 如pH值、澄清度、定性等
31
㈥检验方法验证：
为确保检验方法的准确、可靠进行 的验证。
5
“最差条件试验”
指导致失败几率比正常工艺
指以 控制指标的上下限为工艺 条件的试验。
6
（三） 验证与确认
验证：证明任何程序、生产过程、设备、
五大工具培训教材(PPT 142页)
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什么是Control Plan?
一种描述制造系统所有增值控制方法 的结构方式。
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4、Cp表格及编制说明—续
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注：1、KPC：是产品特殊特性，如关键、重要尺寸，是产品本身所有的特性
2、KCC：是过程控制特性，如设备的过程参数或关键、重要工序过程
参数
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60
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努力达到使顾客满意这一宗旨的承诺。
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7
7
制定产品质量计划来开发产品，满足 顾客要求，达到顾客满意。
满足ISO/TS16949和适用的顾客特殊要 求
及时完成关键任务 按时通过生产件批准 持续满足顾客规范 持续改进
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8
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引导资源，使顾客满意 促进对所需更改的早期识别 避免晚期更改 以最低的成本及时提供优质产品 本手册中所述的实际工作、工具和
一一列出，并分别识别失效模式；
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过程要求/举例说明
工序号 过程描述
要求
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工艺验证培训教材(PPT 38张)
五、验证状态维护
结论。根据所有发现的问题、制定的整改措
施及相应的整改计划，对系统的验证状态做 出明确结论，如有重大问题，表明系统的验 证状态不符合要求，则需要进行风险评估， 并根据评估结果给出适当的建议（包括再验 证），以重现系统的验证状态。
五、验证状态维护
再验证：药监部门或法规要求的强制性在验
（一）计划制定依据：
定期的再验证： 首先各车间部门应有一本验证台帐（实时更新），上 面能够明确显示各设备、工艺、清洗等验证的状态 、时间。 ---------关键设备台帐、产品方案。 按照时间周期要求，制定计划。
第二，从上面台帐梳理出没有做过验证的关键设备， 从现在开始将其做进计划，开始安排做。 第三，确保每台设备是验证的，并且都在验证状态。 第四，工艺验证、分析方法、清洁验证等都是这样。
同步验证 验证时机：在某项工艺进行的同时进行的验证。 用实际运行过程汇总获得的数据作为文件的 依据，以此证明该工艺达到预期的要求。 作用：特殊监控条件下的试生产，对所验证的对 象已有相当的经验即把握的情况下采用。 用途：采用同步验证应具备的条件：有经过验证 的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；生 产及监控条件比较成熟，取样计划完善；对 所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。
三、具体实施验证
1、做到边确认、边记录，检查人员及时签字。
对于非常专业的设备、仪器仪表的确认一定 要有设备、QC人员参加。 2、实施完成后一般是一周内完成报告、包括 收集验证原始数据、证明文件、审核、批准。 3、报告盖QA章。
四、验证文件归档
验证文件盖QA章，归档保存，及时更新验证
验证培训
一、什么是验证
证明任何程序、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果 的有文件证明的一系列活动。----98版GMP 证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导 致预想结果，载入文件的行动。----WHO1992年 验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。-美国CGMP2004年 提供高度保证特定的生产工艺，能稳定的生产符合其预定的 规格标准和质量性能，所建立的文件。----美国生产工艺验证 一般原则指南1990年。 有文件证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达 到预期结果的一系列活动。----第二次征求意见稿。
工艺验证与常用数理统计方法
工艺验证与常用数理统计方法一、工艺验证的概念工艺验证是通过实验和测试，验证工艺过程是否能够满足产品质量要求的一系列活动。
其目的是为了验证工艺的可行性和稳定性，以确保产品在正常生产条件下能够稳定地满足质量要求。
工艺验证的步骤包括：确定验证目标和验证方法、制定验证计划、进行验证实验、分析验证结果、总结验证结论等。
在工艺验证过程中，为了分析验证结果和评估工艺稳定性，常会用到一些数理统计方法。
下面介绍几种常用的数理统计方法。
1.均值与标准差均值是一组数据平均值的统计量，可以用于评估工艺过程的中心趋势。
标准差则是一组数据离散程度的统计量，可以用于评估工艺过程的稳定性。
通过比较均值和标准差的大小，可以判断工艺过程的平均值和离散程度是否在允许范围内。
2.直方图与正态分布直方图是用来描述数据分布情况的一种图形表示方法。
通过绘制数据的频率分布图，可以直观地了解数据的分布情况。
如果数据呈现正态分布，即大部分数据集中在均值附近，呈钟形分布，则说明工艺过程稳定。
3.方差分析方差分析是一种用于比较两个或多个样本均值差异是否显著的统计方法。
在工艺验证中，可以通过方差分析来判断不同因素对工艺过程的影响是否显著，以确定优化工艺的方向。
4.回归分析回归分析是一种用于建立自变量与因变量之间关系的数学模型的统计方法。
在工艺验证中，可以通过回归分析建立工艺参数与产品质量之间的关系模型，用于预测和优化工艺参数。
5.其他方法除了以上常用的统计方法外，还有许多其他的数理统计方法可以用于工艺验证。
比如t检验、方差齐性检验、相关分析等。
根据实际情况选择合适的统计方法，并结合工程经验和专业知识进行分析和判断。
三、工艺验证的实践案例下面以企业的工艺验证为例，介绍工艺验证与常用数理统计方法的应用。
企业生产其中一种电子产品的工艺过程，需要验证其良品率是否能够满足质量要求。
首先确定验证目标为良品率，验证方法为收集一定数量的样本进行检测。
然后制定验证计划，包括确定样本数量、抽样方法、检测标准等。
工艺验证ppt课件
行的验证。
1，条件： （1）各环节生产操作的工序能力较充 分；
（2）过程监控计划较完善； （3）工艺试验工作较好，产品生产有 相 当把握；
（4）相关内容的验证结论稳定、可靠。
精品课件
13
2，步骤：
(1)确定验证对象
(2)确定验证文件依据
(3)确定变量标准及限度范围
(4)确定试验项目、内容、数量、批次及记录方 式
等。
精品课件
19
三、工艺验证的相关内容
工艺验证必须在以下相关内容验 证的基础上进行，排除其它影响 因素后的工艺验证结论才真实， 可靠。
内容
工艺验证涉及的相关验证包 含了药品生产验证的各项内容。
精品课件
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㈠厂房验证 ❖ 适应工艺流程的厂房布局； ❖ 适应生产规模的空间和面积； ❖ 适应制药卫生的生产环境； ❖ 适应剂型要求的洁净度级别及
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❖ 可接受标准的确定
< 10 ppm
< 0.001 (‰)
洗液法 10 ppm×A×E/B
0.001×F×A/G×1/B ×E
擦拭法 10
洗液法在p某pm一×波A长×处E×测C定/D吸收0度.00A1×<0F.0×5aAb/sG×C/D
精品课件
×E
30
2，微生物限度
一般微生物限度指标： 洗液法<50CFU ml （纯化水对照） 擦拭法<100CFU 棉签
（4）专属性（选择性） （5）检测限
（6）定量限 （7）重现性 （8）耐用性等。
精品课件
33
㈦产品验证：
证明全过程的生产工艺所生产 的产品符合预定的质量标准，即在特 殊监控条件下的试生产。
产品验证是验证工作的最后阶 段,是对各项验证工作的综合考察。
1，条件： （1）各环节生产操作的工序能力较充 分；
（2）过程监控计划较完善； （3）工艺试验工作较好，产品生产有 相 当把握；
（4）相关内容的验证结论稳定、可靠。
精品课件
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2，步骤：
(1)确定验证对象
(2)确定验证文件依据
(3)确定变量标准及限度范围
(4)确定试验项目、内容、数量、批次及记录方 式
等。
精品课件
19
三、工艺验证的相关内容
工艺验证必须在以下相关内容验 证的基础上进行，排除其它影响 因素后的工艺验证结论才真实， 可靠。
内容
工艺验证涉及的相关验证包 含了药品生产验证的各项内容。
精品课件
20
㈠厂房验证 ❖ 适应工艺流程的厂房布局； ❖ 适应生产规模的空间和面积； ❖ 适应制药卫生的生产环境； ❖ 适应剂型要求的洁净度级别及
精品课件
29
❖ 可接受标准的确定
< 10 ppm
< 0.001 (‰)
洗液法 10 ppm×A×E/B
0.001×F×A/G×1/B ×E
擦拭法 10
洗液法在p某pm一×波A长×处E×测C定/D吸收0度.00A1×<0F.0×5aAb/sG×C/D
精品课件
×E
30
2，微生物限度
一般微生物限度指标： 洗液法<50CFU ml （纯化水对照） 擦拭法<100CFU 棉签
（4）专属性（选择性） （5）检测限
（6）定量限 （7）重现性 （8）耐用性等。
精品课件
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㈦产品验证：
证明全过程的生产工艺所生产 的产品符合预定的质量标准，即在特 殊监控条件下的试生产。
产品验证是验证工作的最后阶 段,是对各项验证工作的综合考察。
工艺验证及示例PPT课件
人工智能在工艺验证中的优势
02
人工智能技术能够通过机器学习和深度学习等技术，自动识别和预测工艺过程中的异常和问题，提高工艺验证的准确性和可靠性。
人工智能在工艺验证中的应用场景
03
人工智能技术在制药、化工、食品等领域有广泛应用，可用于生产过程的智能监控、质量检测和优化控制等环节。
人工智能在工艺验证中的应用
优化工艺参数和操作过程，提高生产效率。
减少因工艺问题导致的生产中断和浪费。
提供稳定、高质量的产品，提升企业市场竞争力。
提高产品质量
提升生产效率
降低成本
增强竞争力
02
工艺验证方法
总结词
通过对比工艺流程图与实际生产流程，确保工艺流程的准确性和完整性。
详细描述
在进行工艺流程图验证时，需要将工艺流程图与实际生产流程进行对比，检查工艺流程图是否完整地反映了生产过程，并确保所有工序、设备和操作都得到了准确的描述。
操作规程不规范问题
工艺参数不稳定是工艺验证过程中的一个常见问题，它可能导致产品质量波动和生产效率下降。
总结词
工艺参数不稳定问题表现为参数偏离设定值、参数波动大、参数控制精度差等。解决方案包括优化工艺参数、加强工艺参数的监测和控制、实施参数的校准和验证等措施，以确保工艺参数的稳定性和准确性。
详细描述
在线监测系统具有数据采集、处理、分析和预警等功能，能够实现生产过程的全面监控和优化，提高生产效率和产品质量。
在线监测系统的应用场景
在线监测系统广泛应用于石油、化工、电力等领域，能够对生产过程中的温度、压力、流量等关键参数进行实时监测和控制。
人工智能在工艺验证中的应用概述
01
人工智能技术为工艺验证提供了新的方法和手段，能够提高工艺验证的智能化和自主化水平，降低人工干预和误差。
02
人工智能技术能够通过机器学习和深度学习等技术，自动识别和预测工艺过程中的异常和问题，提高工艺验证的准确性和可靠性。
人工智能在工艺验证中的应用场景
03
人工智能技术在制药、化工、食品等领域有广泛应用，可用于生产过程的智能监控、质量检测和优化控制等环节。
人工智能在工艺验证中的应用
优化工艺参数和操作过程，提高生产效率。
减少因工艺问题导致的生产中断和浪费。
提供稳定、高质量的产品，提升企业市场竞争力。
提高产品质量
提升生产效率
降低成本
增强竞争力
02
工艺验证方法
总结词
通过对比工艺流程图与实际生产流程，确保工艺流程的准确性和完整性。
详细描述
在进行工艺流程图验证时，需要将工艺流程图与实际生产流程进行对比，检查工艺流程图是否完整地反映了生产过程，并确保所有工序、设备和操作都得到了准确的描述。
操作规程不规范问题
工艺参数不稳定是工艺验证过程中的一个常见问题，它可能导致产品质量波动和生产效率下降。
总结词
工艺参数不稳定问题表现为参数偏离设定值、参数波动大、参数控制精度差等。解决方案包括优化工艺参数、加强工艺参数的监测和控制、实施参数的校准和验证等措施，以确保工艺参数的稳定性和准确性。
详细描述
在线监测系统具有数据采集、处理、分析和预警等功能，能够实现生产过程的全面监控和优化，提高生产效率和产品质量。
在线监测系统的应用场景
在线监测系统广泛应用于石油、化工、电力等领域，能够对生产过程中的温度、压力、流量等关键参数进行实时监测和控制。
人工智能在工艺验证中的应用概述
01
人工智能技术为工艺验证提供了新的方法和手段，能够提高工艺验证的智能化和自主化水平，降低人工干预和误差。
药品生产验证(工艺验证)课件
总结词：该抗癌药物的生产工艺验证涉及了合成路线、原料选择、反应条件等多个方面。通过验证，确保了生产工艺的可行性和可靠性，为抗癌药物的安全性和有效性提供了保障。
总结词：该疫苗的生产工艺验证涉及了细胞培养、病毒灭活、配制与灌装等环节。通过验证，确保了生产工艺的稳定性和可靠性，为疫苗的安全性和有效性提供了保障。详细描述：在某疫苗的生产过程中，首先进行了细胞培养，选择适合的细胞系进行病毒繁殖。接着进行病毒灭活和纯化，去除杂质和有害物质。最后进行配制和灌装，将疫苗配制成适合的剂型并进行包装。在生产工艺验证过程中，对每个环节的关键工艺参数进行了严格监控和记录，并对成品进行了稳定性考察和安全性检测。通过这些验证措施，确保了疫苗生产工艺的稳定性和可靠性，为疫苗的安全性和有效性提供了有力保障。该疫苗的生产工艺验证为后续类似疫苗的研发和生产提供了参考和借鉴。
根据验证过程和结果评估，撰写详细的验证报告，包括验证方案、实施过程、数据分析、结论与建议等内容。
结果评估
根据试验数据和合格标准，对验证结果进行评估，判断工艺是否达到预期目标。
报告审核与批准
对验证报告进行审核，确保报告的准确性和完整性，并获得批准后存档。
药品生产验证(工艺验证)的法规要求
PART
04
PART
01
药品生产验证(工艺验证)是对药品生产过程进行评估和证明，确保生产出的药品符合预定标准和规定的过程。
定义
确保药品生产过程中的关键工艺参数、设备性能和操作程序符合预定要求，保证药品质量和安全性。
目的
通过工艺验证，可以确保生产过程中各环节的稳定性和可靠性，从而保证药品质量的稳定性和一致性。
生产环境条件如温度、湿度、清洁度等不符合规定要求，可能影响产品质量和验证结果。
无菌生产工艺验证的主要内容与方法PPT课件
内容
一、前言 二、无菌生产工艺验证原则与申报资料要 求 三、无菌生产工艺验证的内容与方法 四、无菌生产工艺的再验证 五、小结
2
一、 前言
药品的风险取决于其给药途径
1类-注射剂（静脉，肌内，皮内，皮下，脊椎腔，动脉内….） 2类-口服制剂 3类-局部给药
手术、烧伤及严重创伤 眼部给药 耳、鼻及呼吸道吸入 阴道、尿道给药 直肠给药
过程中保证稳定
生物性能 微生物截留 -客户定制 -流速
-产量 -操作温度 -压力 -系统尺寸大小
验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行
36
过滤器的选择
• 工艺特性 – 所要求的流量 – 所要求的压差 – 可使用的灭菌方法 – 过滤介质的寿命
• 过滤器结构 – 简式，平板式
37
过滤器的选择
• 化学相容性 • 证明过滤介质不会把外来物质带进产品 • 证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱的强度和完整性 • 测试包括：
12
FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证的要求
• 原则：只有当药品的检验方法、生产设施、工艺流程、包 装等能确保药品的性质、含量、质量和纯度时，药品申请 才会被批准
• 资料要求：无菌药品的工艺验证必须包含在申报资料中 • 两级责任制：
– CEDR负责资料的审核 – 地方药监负责现场检查
• 目的1：申报资料的真实性 • 目的2：GMP符合性检查
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3.1 原辅料的控制
• 无菌原料药
– 其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则 进行
– 包装和运输应是考察重点
• 非无菌原料或辅料
• 尽可能降低微生物负荷- ＜50 CFU/g • 生产的洁净环境 • 设备与其他物料及人员 • 生产用水
一、前言 二、无菌生产工艺验证原则与申报资料要 求 三、无菌生产工艺验证的内容与方法 四、无菌生产工艺的再验证 五、小结
2
一、 前言
药品的风险取决于其给药途径
1类-注射剂（静脉，肌内，皮内，皮下，脊椎腔，动脉内….） 2类-口服制剂 3类-局部给药
手术、烧伤及严重创伤 眼部给药 耳、鼻及呼吸道吸入 阴道、尿道给药 直肠给药
过程中保证稳定
生物性能 微生物截留 -客户定制 -流速
-产量 -操作温度 -压力 -系统尺寸大小
验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行
36
过滤器的选择
• 工艺特性 – 所要求的流量 – 所要求的压差 – 可使用的灭菌方法 – 过滤介质的寿命
• 过滤器结构 – 简式，平板式
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过滤器的选择
• 化学相容性 • 证明过滤介质不会把外来物质带进产品 • 证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱的强度和完整性 • 测试包括：
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FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证的要求
• 原则：只有当药品的检验方法、生产设施、工艺流程、包 装等能确保药品的性质、含量、质量和纯度时，药品申请 才会被批准
• 资料要求：无菌药品的工艺验证必须包含在申报资料中 • 两级责任制：
– CEDR负责资料的审核 – 地方药监负责现场检查
• 目的1：申报资料的真实性 • 目的2：GMP符合性检查
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3.1 原辅料的控制
• 无菌原料药
– 其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则 进行
– 包装和运输应是考察重点
• 非无菌原料或辅料
• 尽可能降低微生物负荷- ＜50 CFU/g • 生产的洁净环境 • 设备与其他物料及人员 • 生产用水
药品生产验证(工艺验证)ppt课件
3、检查
《1》取样 1）洗液法：取清洗后最终淋洗水定 容后作为被检样品； 2）擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定 区域的一定面积定容后作为被检样 品。
精选ppt课件2021
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《2》可接受标准
1）残留量限度 ① 化学残留量 10ppm
（上批产品对下批产品的污染量 10mg/kg）
② 生物活性成分 1‰ （上批产品的残留量 其正常治疗日剂量的1‰）
精选ppt课件2021
（A） （B） （C） （D） （E） （F） （G）
41
残留量限度计算：
10 ppm
0.001 (1‰)
洗液法 10 ppm×A×E / B 0.001×F×A/G×1/B×E
擦拭法 10 ppm×A×E×C / D 0.001×F×A/G×C/D×E
微生物限度：
洗液法 50CFU/ml
成品销售------------成品放行
药品退货等---------市场监督等
精选ppt课件2021
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（4） 体现在质量观念的转变上
质量控制--事后把关抓结果转变到事先控制抓原因；
质量内涵--“符合性”转变到“适用性”。
（5）体现在严密的、有效运行的QAS上
实施GMP的过程也是QAS运行的过程。
预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理 念上和质量体系的建设上，这也是实施GMP的中 心指导思想。
（生物制剂分册）
药品认证 管理中心
出版社
精选ppt课件2021
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（四）工艺验证与工艺试验
工艺试验 工艺验证
时段 内容 目的
工艺开发 工艺条件 确定最佳
过程中 的优选试 工艺条件
验
正式投产 工艺条件 证实设定
工艺验证培训课件
在验证开始时明确职责，并文件化 谁组织验证； 谁组织生产 谁对样品进行检测 谁对结果进行汇报 谁撰写相关报告
2019年11月12日星期二
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工艺验证流程
建立验证组织，并规定各自职责
制定验证委员会名单并规定各自职 制定验证小组名单并规定各自
责：
职责：
决定验证项目为自行验证或委外验证； 负责验证方案的起草、修改；
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工艺验证分类
生产后验证
留样观察为生产后验证的一种形式，包括对产 品稳定性和保存期限进行验证。
定期QC是生产后验证吗？
2019年11月12日星期二
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工艺验证分类
以同类产品历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产工艺 规程的适用性验证。
回顾性验证
同类产品的工艺验证；
有同类产品连续的批次生 产记录；(一般至少3批)
4
目录
1
验证的由来
2
验证介绍
3
工艺验证分类
4
工艺验证流程
5
验证报告实例
2019年11月12日星期二
5
验证介绍
什么是验证？
ISO 9001:2008
通过提供客观证据对规定的要求已得到满足的认定。
98版中国GMP WHO 1992年
证明任何程序、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有 文件证明的一系列活动。
2019年11月12日星期二
10
目录
1
验证的由来
2
验证介绍
3
工艺验证分类
4
工艺验证流程
5
验证报告实例
2019年11月12日星期二
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工艺验证分类
按照产品、工艺、设备及程序变更的特点，可以 把验证分成四种方式:
工艺验证培训演示文稿
4、欧盟非常关注对回收工艺的验证 对回收物料和回收溶媒进行验证。 欧盟对回收物料的验证标准是： 通过验证建立回收物料和回收溶媒的回收 工艺，制定处理程序。 对回收物料要建立适当的质量标准，应对 相关杂质进行检测。 回收物料不能无限期的循环，以防止杂质 的积累，应限定循环次数或革除的条件。
5、欧盟非常关注对对再验证周期的要求 在产生变更时，随时进行变更验证； 在没有变更的情况，间隔一定的周期 （一般是4年）要定期进行工艺再验证。
三、同步验证
工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实 际运行中获得的数据来确定文件的依据，以 证明工艺达到设计要求。 适用条件： ★有完善的取样计划，生产及工艺条件的监控 比较充分； ★有经过验证的检验方法，方法的灵敏度和选 择性好； ★对所验证的产品过工艺已有相当的经验和把 握。
四、再验证
• 系指一项工艺、过程、系统、设备或材料 等经过验证并在使用一个阶段以后进行的， 旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行 的验证。关键工艺往往需要定期进行再验 证。 • 适用条件： • ★药监部门或法规要求的强制性再验证； • ★发生变更时的“改变”性再验证； • ★每隔一段时间进行的“定期”再验证。
?过滤器的超长时间使用?保证产品安全有效保护病人生命及健康?符合法律法规的要求?降低质量成本?工艺优化如何确定是否应进行工艺验证如何确定是否应进行工艺验证?利用风险评估识别需要验证的工艺及其范围其他相关的工艺?评估风险确定关键工艺参数及范围?评估风险确定关键工艺参数及范围
工艺验证
• 第一节:验证的由来 • 第二节:工艺验证介绍 • 第三节:工艺验证分类 • 第四节:欧盟和中国对工艺 验证要求的差异
–工艺验证的生产规模应与已定 的工业化生产一致。 –工艺验证批数应该充分，能够 反映出各工序各工艺参数、质量 指标的正常范围和变化趋势，通 常情况下，同一工艺生产的最终 产品各指标均合格的连续 3 批 是可以接受的。
第9讲_第1部分_工艺验证
• 回顾性验证： 以一定数量历史数据的统计分析为基础，旨在证实正
常生产的工艺条件适用性的验证 适用于已经积累批生产、检验和控制数据的已上市产 品的工艺验证 要求生产过程符合GMP要求，批记录中有明确的工艺 条件 一般不需要预先制定验证方案，但需要有完整的生产 和质量控制计划便于数据的收集
生产工艺验证
• 验证：证明任何操作规程或方法、生产工 艺或系统能达到预期效果的一系列活动。 • 工艺验证定义 收集并评估从工艺设计阶段贯穿整个 生产的数据，用这些数据来确立科学依据， 证明该工艺能够始终如一地生产出优质产 品。工艺验证涉及到了在产品生命周期及 生产中所发生的一系列活动。 工艺设计≠工艺验证
工艺验证常见问题
• • • • 工艺验证与厂房设备验证时间上存在逻辑错误 验证过程中使用的记录表格与验证方案规定的不一致 未按照再验证周期进行再验证 再验证时未对关键因素是否发生变更进行确认，验证流于 形式 • 回顾性验证数据批次量不够，选择的批次不具有代表性 • 对验证结果未进行汇总统计分析 • 验证文件内容不全，缺少验证实施记录。 缺陷展示.doc 工艺验证方案实例.pdf
工艺验证流程
• 工艺验证前确认
厂房、设施、设备确认及分析方法验证均已完成 仪器仪表的校验已完成 与生产操作、检验相关的所有文件均已建立 人员培训已完成 生产环境、设备符合生产要求 物料与审计批准一致
• 工艺验证实施
按照验证方案实施，当发生变化时，应提交验证小组进行 评估审核批准后方可执行
工艺证的4种类型
• 前验证：
在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的 验证 适用于新产品 适用于产品生产过程发生可能影响产品特性的变更时 的验证。
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确认：通过检查和提供客观证据，表明一些针对某一 特定预期用途的要求已经满足的认可。
上述定义说明，确认是验证全过程中的部分内容，几 个确认过程可完成整个验证，如设备验证含预确认(设计 确认DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确 认（PQ）。
(四)工艺验证与工艺试验 工艺验证与工艺试验是产品开发过程中两个不同阶段，总
（4）产品验证 针对产品，按工艺流程进行全过程的系统验 证。
（二）同步验证
同步验证是指生产中某项工艺、产品等运行的同时进 行的验证。
１.条件 （1）各环节生产操作的工序能力较充分。如：取样计划、
检验方法已经验证，有检验、监控SOP等，工艺的可控性 和重现性好；
（2）生产条件较稳定，有相当的经验和把握； （3）过程监控计划较完善； （4）相关内容的验证结论稳定、可靠。
（３）按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据； （４）按规定方法进行数据汇总、整理； （５）按统计规律进行数据分析； （６）按判断原则得出结论； （７）结论经规定程序审核、批准； （８）按提供的信息改进、提高。
❖ 回顾性验证的重点是一定要进行分析、判断，根据结论意见 改进，不能只统计出一个图、一张表，有问题也不分析，失 去了验证的意义。
目标一致，阶段目标不一样。具体见附表1 附表1 工艺验证与工艺试验区别表
时段
内容
目的
工艺试验 工艺开发过程中 工艺条件优选试验
确定最佳工艺条件
工艺验证
正式投产前
工艺条件的稳定性考察 证实设定的工艺条件稳定、 可靠
二、工艺验证方式与条件
工艺验证和其他验证一样，其方式可分为前验证、同步 验证、回顾性验证和再验证等。 (一)前验证
（３）产品的质量数据能确切地反映出相应的工艺条件。如 含量对应混合的装量、时间，水分对应烘干的温度、时间、 方式等。ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（４）有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。
２.步骤 （１）确定验证对象；
（２）根据验证对象确定选用的历史资料（批生产记录、批检 验记录、过程监控记录及其它等，资料按批、年、月、日、 班等记录）；
２.步骤 同步验证可用于新产品和老产品的工艺验证和产品验证。
（1）确定验证对象； （2）确定验证的文件依据； （3）确定变量标准及限度范围； （4）确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式； （5）确定取样、检测、数据分析方式和方法； （6）按规定进行验证试验并记录； （7）有数据分析、结果、结论、评价等； （8）批准结论。
（2）运行验证 依据中试和产品质量情况，确定商业批件的 试生产，确定现行工艺规程的适用性，试生产后(中间)产品 进行稳定性试验得出结论；
（3）性能试验 试生产三批，验证现行工艺规程的可控性和 重现性，必要时,调整有关工艺条件和参数，产品经稳定性 试验，考察工艺条件的稳定性，得出结论；确立正式工艺规 程，批准后，交付生产使用；
1.采用前验证应具备以下条件
（1）有较充分和完整的设计开发资料(文件草案)； （2）有试验记录,记录中反映出数据没有明显的异常波动情
况； （3）设计参数已经过优选确定,控制范围已明确； （4）产品的稳定性试验已有结论。
2.步骤
（1）预验证 先以草拟的工艺规程中试，试产的(中间)产品进 行稳定性试验考察产品质量稳定，确认工艺条件的合理性；
工艺验证与常用数理统计方法
第一节工艺验证
一、概述
(一)目的 工艺验证的目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产
出符合预定规格及质量标准的产品，即通过验证，证明被验 证的产品工艺处于“受控状态”。
产品质量受众多因素的影响，每个工序常归纳为人、机、 料、法、环五大因素，剂型不同、品种不同，其质量特征、 工艺条件也不同，所以应有不同的工艺验证方案，指定合理 的验证验证标准，确保工艺验证的有效性。
前验证是指新产品、新工艺等正式投产生产使用前，必 须完成并达到设定要求的验证。对新产品来说前验证是产品 开发的终点，正式生产的起点，是较全面的验证，也是最基 本的验证，一般对生产要求高的如无菌制剂或历史资料不足 的产品采用前验证。常用于： ①产品要求高或有特殊质量要求的产品； ②靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程； ③缺乏历史资料的新产品、新工艺等。
2.验证是一个确立文件的过程。验证前要有文件的草案或初 稿,如工艺规程、标准操作规程、批生产记录、内控标准、 检验操作规程等；通过验证来证明文件的适用性。
3.验证是一个提前发现问题的过程。验证时可做”最差条件
试验” 、“极限试验”和“挑战性试验”等。
(三)验证与确认
验证：通过检查和提供客观证据，表明规定的要求已 经满足的认可。
（四）再验证 再验证是指对已经验证过的生产工艺、产品等，在生
产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证： （１）关键工艺生产一定周期后； （２）影响产品质量的主要因素发生改变时； （３）趋势分析中发现有系统性偏差； （４）批次量发生数量级变更； （５）法规要求或体系认证需要再验证。
工艺验证是确保质量目标的关键要素，其重要性可 以从以下三项产品质量保证目标反映出来。
1.产品的设计和产出应符合优质、安全和有效的原则 产品设计是产品质量产生阶段，即产品的开发过程，
设计质量约占全部产品质量的40%，要以工艺验证来证 明设计能满足产品质量要求。
2.产品质量应在药品生产全过程中形成 药品生产全过程中包含了人员、硬件、软件、监控
等影响因素，要以工艺验证来证明药品生产全过程能按 [规范]要求生产。
3.生产工艺中的每一个环节都能得到控制 以工艺验证来证明工序处于受控状态，药品生产全
过程能得到有效控制，保证最终产品质量。
(二)意义
验证是正确地、有效地实施GMP的基础，也是实现 “预防为主”的有效措施。具体体现有：
1.验证是一个证实或确认设计的过程。设计要符合产品优质、 安全、有效的原则。
（三）回顾性验证
回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在 证实正常生产的工艺条件适用性的验证。
１.条件
（１）历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间 的数据。以选定的统计分析方法决定取样数据量。取样数 据应符合统计分析方法的要求，如系统条件基本相同、反 映数据的连续性等。
（２）有以数值表示的、可以进行统计分析的检测结果。
上述定义说明，确认是验证全过程中的部分内容，几 个确认过程可完成整个验证，如设备验证含预确认(设计 确认DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确 认（PQ）。
(四)工艺验证与工艺试验 工艺验证与工艺试验是产品开发过程中两个不同阶段，总
（4）产品验证 针对产品，按工艺流程进行全过程的系统验 证。
（二）同步验证
同步验证是指生产中某项工艺、产品等运行的同时进 行的验证。
１.条件 （1）各环节生产操作的工序能力较充分。如：取样计划、
检验方法已经验证，有检验、监控SOP等，工艺的可控性 和重现性好；
（2）生产条件较稳定，有相当的经验和把握； （3）过程监控计划较完善； （4）相关内容的验证结论稳定、可靠。
（３）按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据； （４）按规定方法进行数据汇总、整理； （５）按统计规律进行数据分析； （６）按判断原则得出结论； （７）结论经规定程序审核、批准； （８）按提供的信息改进、提高。
❖ 回顾性验证的重点是一定要进行分析、判断，根据结论意见 改进，不能只统计出一个图、一张表，有问题也不分析，失 去了验证的意义。
目标一致，阶段目标不一样。具体见附表1 附表1 工艺验证与工艺试验区别表
时段
内容
目的
工艺试验 工艺开发过程中 工艺条件优选试验
确定最佳工艺条件
工艺验证
正式投产前
工艺条件的稳定性考察 证实设定的工艺条件稳定、 可靠
二、工艺验证方式与条件
工艺验证和其他验证一样，其方式可分为前验证、同步 验证、回顾性验证和再验证等。 (一)前验证
（３）产品的质量数据能确切地反映出相应的工艺条件。如 含量对应混合的装量、时间，水分对应烘干的温度、时间、 方式等。ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（４）有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。
２.步骤 （１）确定验证对象；
（２）根据验证对象确定选用的历史资料（批生产记录、批检 验记录、过程监控记录及其它等，资料按批、年、月、日、 班等记录）；
２.步骤 同步验证可用于新产品和老产品的工艺验证和产品验证。
（1）确定验证对象； （2）确定验证的文件依据； （3）确定变量标准及限度范围； （4）确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式； （5）确定取样、检测、数据分析方式和方法； （6）按规定进行验证试验并记录； （7）有数据分析、结果、结论、评价等； （8）批准结论。
（2）运行验证 依据中试和产品质量情况，确定商业批件的 试生产，确定现行工艺规程的适用性，试生产后(中间)产品 进行稳定性试验得出结论；
（3）性能试验 试生产三批，验证现行工艺规程的可控性和 重现性，必要时,调整有关工艺条件和参数，产品经稳定性 试验，考察工艺条件的稳定性，得出结论；确立正式工艺规 程，批准后，交付生产使用；
1.采用前验证应具备以下条件
（1）有较充分和完整的设计开发资料(文件草案)； （2）有试验记录,记录中反映出数据没有明显的异常波动情
况； （3）设计参数已经过优选确定,控制范围已明确； （4）产品的稳定性试验已有结论。
2.步骤
（1）预验证 先以草拟的工艺规程中试，试产的(中间)产品进 行稳定性试验考察产品质量稳定，确认工艺条件的合理性；
工艺验证与常用数理统计方法
第一节工艺验证
一、概述
(一)目的 工艺验证的目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产
出符合预定规格及质量标准的产品，即通过验证，证明被验 证的产品工艺处于“受控状态”。
产品质量受众多因素的影响，每个工序常归纳为人、机、 料、法、环五大因素，剂型不同、品种不同，其质量特征、 工艺条件也不同，所以应有不同的工艺验证方案，指定合理 的验证验证标准，确保工艺验证的有效性。
前验证是指新产品、新工艺等正式投产生产使用前，必 须完成并达到设定要求的验证。对新产品来说前验证是产品 开发的终点，正式生产的起点，是较全面的验证，也是最基 本的验证，一般对生产要求高的如无菌制剂或历史资料不足 的产品采用前验证。常用于： ①产品要求高或有特殊质量要求的产品； ②靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程； ③缺乏历史资料的新产品、新工艺等。
2.验证是一个确立文件的过程。验证前要有文件的草案或初 稿,如工艺规程、标准操作规程、批生产记录、内控标准、 检验操作规程等；通过验证来证明文件的适用性。
3.验证是一个提前发现问题的过程。验证时可做”最差条件
试验” 、“极限试验”和“挑战性试验”等。
(三)验证与确认
验证：通过检查和提供客观证据，表明规定的要求已 经满足的认可。
（四）再验证 再验证是指对已经验证过的生产工艺、产品等，在生
产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证： （１）关键工艺生产一定周期后； （２）影响产品质量的主要因素发生改变时； （３）趋势分析中发现有系统性偏差； （４）批次量发生数量级变更； （５）法规要求或体系认证需要再验证。
工艺验证是确保质量目标的关键要素，其重要性可 以从以下三项产品质量保证目标反映出来。
1.产品的设计和产出应符合优质、安全和有效的原则 产品设计是产品质量产生阶段，即产品的开发过程，
设计质量约占全部产品质量的40%，要以工艺验证来证 明设计能满足产品质量要求。
2.产品质量应在药品生产全过程中形成 药品生产全过程中包含了人员、硬件、软件、监控
等影响因素，要以工艺验证来证明药品生产全过程能按 [规范]要求生产。
3.生产工艺中的每一个环节都能得到控制 以工艺验证来证明工序处于受控状态，药品生产全
过程能得到有效控制，保证最终产品质量。
(二)意义
验证是正确地、有效地实施GMP的基础，也是实现 “预防为主”的有效措施。具体体现有：
1.验证是一个证实或确认设计的过程。设计要符合产品优质、 安全、有效的原则。
（三）回顾性验证
回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在 证实正常生产的工艺条件适用性的验证。
１.条件
（１）历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间 的数据。以选定的统计分析方法决定取样数据量。取样数 据应符合统计分析方法的要求，如系统条件基本相同、反 映数据的连续性等。
（２）有以数值表示的、可以进行统计分析的检测结果。