第三代静脉注射人免疫球蛋白的作用机理和临床应用

第三代静脉注射人免疫球蛋白的作用机理和临床应用沈慕昌张岷 (成都生物制品研究所 610023)

20世纪40年代美国哈佛大学Cohn领导的研究组连续报道采用低温乙醇工艺从血浆蛋白中成功地分离出白蛋白、免疫球蛋白纯品的血液制品，以供临床应用。但后者不能作静脉输注，否则会产生严重副反应。一直到70年代初获得诺贝尔奖的Edelman , Orter报告抗体分子结构才搞清楚由于免疫球蛋白在提制过程中，有一部分产生聚合体，输入机体内有可

)。为解决ACA问题，而采用能激活补体，产生类过敏样的副反应，关键是抗补体活性(ACA

酶解法切除免疫球蛋白的恒区(Fc)或采用化学修饰的办法，所以，有静丙的第一代、第二代之称。以后经过工艺技术不断改进，可以从血浆中制备出天然分子结构的单体，不存在ACA问题。按照WHO血液制品专家委员会的规定特性，可以完全符合要求，故称为第三代静丙，其功效安全性等均有明显的提高。

大规模临床使用静丙，国际上要比我国早一点，国产的静丙在20世纪90年代初才投放市场。笔者从90年代中期连续3年征文活动中收到临床应用的论文、报告263篇。本文准备将应用的情况归纳一下，供临床专家和血液制品工作者参考。

一(药理学，免疫学作用机理:

第三代静脉注射用人免疫球蛋白治疗病种广泛，疗效显著，与制品内包含各种特异效应

7×10分子发挥药理学和免疫调节作用有关。每克分子静丙内含10效应分子。

替代治疗提高血清中抗体水平:

1(增强调理作用:中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞具有与IgG高亲和力的受体(FcRI)，尤其是IgG、IgG亚类起主要的调理作用。多形核白细胞发挥作用，也需要正常水平的抗体。 13

2(阻断传染的病毒，细菌与靶细胞结合;中和传染性抗原、病毒和超抗原。Rich、Takei等报告，IVIG含高滴度的抗链球菌性超抗原的抗体，能抑制T-细胞的反应。

3(竞争性结合网状内皮细胞Fc受体(FcR)，阻断自身抗体包被的红细胞、血小板被吞噬、廓清。这是IVIG治疗ITP和继发于SLE的血细胞减少症有效的机制。

4(抗体的Fc可以和活化的Cb、Cb补体成分结合;IgG的碎片Fd和补体C3、C4形成34

异种二聚体，可以象海绵一样吸附活化的补体，并能抵抗补体的降解。这两种情况均可以防止补体介导的免疫损伤。如Basta等报告，输注IVIG可以保护补体介导的Forssman休克的豚鼠模型免于死亡，这机理对逆转血小板减少、溶血性贫血、白细胞减少特别重要。

5(改变免疫复合物(IC)的结构和可溶性:Tomino等证实肾活检样品和IVIG孵育可

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溶解沉积在肾小球内的IC。这种效果对SLE的临床是有利的。Lin C.V等用IVIG治疗9例对类固醇和细胞毒治疗无效的肾病患者，减轻了蛋白尿，改善了肌酐的廓清。IVIG治疗清

s而在组织中沉积。当治疗时循环血液中积存大量抗除抗原，使过剩抗原不致形成的细小IC

体，抗体过剩时形成巨大的复合物，易被吞噬廓清。

6(增加末梢血中NK细胞的数量和功能:Engelhard等用IVIG治疗ITP后末梢血中NK细胞数量增加。Finberg等报告IVIG治疗KD和顽固性癫痫时，抑制NK细胞着壁(margination)，从而下调内皮细胞的活化和粘附分子的表达。

发挥免疫调节作用:

1(抗独特型抗体中和自身免疫性疾病产生的病理性自身抗体因为提制IVIG时的原料血浆来自有产妇、输血受体、年长者，他们较广泛表达公共的独特型抗体，都浓缩在制品中。Kaveriss、Rossi F. 等以IVIG治疗重症肌无力、SLE、ANCA血管炎、格林巴利综合症、血友病抗FVIII因子的临床观察中，均发现含有抗独特型抗体。Silvestris等检查11种IVIG制品，发现均含抗DNA独特型抗体。Evans证实混合IVIG制品内含有抗DNA抗体的独特抗体，可以抑制系统性红斑狼疮血清和DNA结合。Ziegler等以IVIG治疗19例输HLA配型的血小板的顽固性血小板减少症，结果有13例持久性血小板康复，他们的血小板相关的IgG水平均下降。

2(调节细胞因子如Anderson等许多研究人员报告，IVIG治疗可抑制单核细胞合成和释放前炎症细胞因子如IL-1、 IL-2、TNF-α、IFN-γ。由于输注IVIG，使患病时高水平的这类细胞因子得到调节，并恢复到正常水平。这可解释治疗KD病的早期效果如退热、减轻血管炎症。Achiron的理论，IVIG治疗多发性硬化症和自身免疫动物模型的有效作用，是由于抑制T-细胞活化产生TNF-α的结果。IVIG治疗原发性免疫球蛋白缺少或继发性癫痫，输后IL-1R的拮抗剂和可溶性TNF-α的受体以及IL-6、IL-8、IFN-γ或TNF-α的水平很快升高，认为是分泌的细胞因子的激动剂及拮抗剂的效果。IgG制剂中含有IL-1a、IL-6、IL-10、TNF-α、GM-CSF 高亲和力的多克隆自身抗体，以IgG1亚类为主，IgG4、IgG2不含抗IL-1a自身抗体。活动性SLE时IL-6水平高，IL-6是一种多嗜性细胞因子，B细胞产生抗体必须的分化因子。人体异常IL-6产生，会同时伴有自身免疫现象。IVIG能明显抑制丝裂原(PWM)刺激PBMCs产生Ig，强烈抑制IL-6、IFN-γ、IL-2、IgG mRNA的产

生和IL-6、IFN-γ蛋白的表达。KD急性期IL-1、TNF-α、INF-γ和IL-6水平升高，伴有激活血管内皮细胞和调高粘附分子(AM)的表达。Furukawa等报告川崎病冠状动脉病变与可溶性细胞间粘附分子-1(ICAM-1)升高密切相关。冠状动脉受损病人血清中sICAM-1较未受损者高，可以作为血管

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炎症和治疗效果的重要指标。SLE患者血清中sVCAM,sE,sP-选释素升高与病情活动有极好的相关性。有资料表明IVIG可抑制细胞因子分泌，内皮细胞活化和粘附分子表达。IVIG内含

-1抗体，IL-1R拮抗剂，可以减少内皮细胞活化和AM的表达。如KD细胞因子的拮抗剂如IL

经IVIG治疗后病情即缓解，血清中sE选释素和sICAM-1下降。多种肾小球疾病如紫癜性肾炎，IgA肾病，膜增殖性肾，狼疮肾等肾组织内，肾小球上皮表达ICAM-1常伴有肾小管萎缩。如肾小管表达ICAM-1是伴有严重肾小球病变。现已证实驱动炎症细胞进入肾小球的最主要因素是粘附分子和趋化因子。

(和其他细胞表面抗原之间的反应 IVIG制品内含T细胞受体β链(TCFR-Vb)的3

抗体，在SLE、RA和正常人已测到这些表位的抗体，随年龄表达增加，认为是自发机制，可以调节TCR表达和功能。如依赖T-细胞自身免疫葡萄膜炎的动物模型，经IVIG治疗降低了特异性自身抗体介导的T-细胞增生反应和细胞因子的分泌。

二(临床应用

IVIG治疗各种自身免疫性疾病，原发性体液免疫缺陷病和获得性免疫缺陷症等已为国内外许多临床专家研究证实。我们征集到的论文和临床报告，可以归纳为6个治疗领域:原发性、继发性免疫缺损;自身免疫性疾病;感染性疾病;恶性血液病和