第三十四章 β-内酰胺类抗生素

第三十四章β－内酰胺类抗生素要点导航◆掌握青霉素G和头孢菌素类的抗菌作用特点、临床应用、不良反应及用药护理。

◇熟悉半合成青霉素的临床应用。

◈了解其他抗生素的作用特点。

β－内酰胺类抗生素（β－lactam antibiotics)是最常用的抗生素，具有抗菌活性强、毒性低、应用广等优点，包括青霉素类、头孢菌素类和非典型β－内酰胺类三大类。

本类药物因其结构中具有β－内酰胺环而得名，这也是其抗菌活性中心，它主要抑制细菌的粘肽合成酶（又称转肽酶）的活性，使其细胞壁粘肽合成异常，造成细胞壁缺损，发挥抗菌作用，属繁殖期杀菌药。

其抗菌作用特点为：①对繁殖期细菌杀灭作用强；②对G+ 菌作用明显；③对人体及动物的毒性较小。

耐药细菌通过产生β－内酰胺酶，破坏β－内酰胺环而产生耐药性。

第一节青霉素类一、天然青霉素青霉素G青霉素G (penicillin G，苄青霉素）是天然青霉素的主要成分，易被胃酸及消化酶破坏，口服吸收少，肌内注射吸收迅速而完全，主要分布在细胞外液，大部分以原形从尿排出，0.5～1h达血药高峰浓度，有效血药浓度一般可维持4～6h。

5.放线菌感染如放线菌引起的局部肉芽肿样炎症、脓肿、多发性瘘管及肺部感染、脑脓肿等，需大剂量、长疗程用药。

此外，临床尚选用长效青霉素制剂用于预防感染,如慢性风湿性心脏病病人注射苄星青霉素等。

【不良反应】1.变态反应为青霉素类最常见的不良反应，在各种药物中居首位，发生率高达20%，轻者表现为荨麻疹、药热、血管神经性水肿等，严重者出现过敏性休克，表现为胸闷、气短、呼吸困难、发绀、脉搏细软、四肢湿冷、面色苍白、血压下降、昏迷、惊厥等，如抢救不及时，可因呼吸和循环衰竭而危及生命。

（考点提示：青霉素的过敏反应症状）。

发生变态反应的原因是青霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物所致，机体接触后可在5～8天内产生抗体，当再次接触时即产生变态反应。

用药者多在接触药物后立即发生，少数人可在数日后发生。

2.赫氏反应梅毒、钩端螺旋体病患者初次使用本药时，由于螺旋体被杀死后释放出大量异种蛋白质，引起机体发生的急性变态反应，患者多在给药后数小时内出现的寒战、发热、肌痛、咽痛以及原有症状加重的现象，对于晚期心血管或神经梅毒的患者，可能危及生命。

此反应可能是大量病原体被杀死后释放的物质所引起的。

3.其他反应肌注部位可出现红肿、疼痛、硬块等，大剂量静脉滴注或鞘内注射，可引起头痛、肌肉震颤、惊厥、昏迷等神经系统反应，类似癫痫发作，称之为青霉素脑病。

【用药护理】1.用药前应充分了解药物的理化性质，水溶液极易水解，酸、碱和金属离子加速水解，降解产物可增加药物抗原性，故其溶液应现用现配，一般采用0.9%的氯化钠注射液稀释，不宜与其他药物或输液混合注射；①详细询问药物过敏史；②须做皮试，凡初次使用，停药间隔在72h以上，中途更换批号者都需要做皮肤过敏试验，反应呈阳性者禁止使用；③避免在饥饿状态时用药，避免滥用及局部用药；④备好急救药品和抢救设备。

2.由于青霉素皮试存在假阴性现象，在用药过程中重点做好过敏性休克的防治，主要包括：①给药后应留视患者30min，提前向患者及家属说明过敏性休克发生的先兆和症状以及自救措施；②发生休克时，应立即停药，就地抢救，皮下或肌内注射0.1%肾上腺素溶液0.5～lmL，无改善者可重复给药，也可静脉或心内注射，同时配伍糖皮质激素和H1受体阻断药等，辅以人工呼吸、气管插管和吸氧等支持措施。

（考点提示：青霉素G发生过敏反应时的抢救措施）。

3.用药后应进行护理评价，主要是疗效评估。

青霉素属于窄谱抗生素，对于敏感菌所致的感染疗效很好，而且安全经济，属于治疗此类感染的国家基本药物，对于革兰阴性杆菌感染和混合型细菌感染疗效较差，部分细菌如金葡菌、淋病奈瑟菌等高度耐药。

一旦治疗效果不佳，应及时更换药物。

青霉素与半合成青霉素和头孢菌素类存在部分交叉耐药性，青霉素与静止期杀菌药如氨基糖苷类抗生素合用具有协同作用，与静止期抑菌药如大环内酯类抗生素合用呈现拮抗作用，治疗厌氧菌感染多与甲硝唑等药物合用，以提高疗效。

二、半合成青霉素半合成青霉素（semi - synthetic penicillin)是通过对天然青霉素母核（6 - APA)进行结构改造而获得的一类抗生素。

它在一定程度上克服了青霉素G抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶、易发生过敏性休克的不足，半合成青霉素一般可分为耐酸、耐酶、广谱、抗革兰阴性菌等不同品种，其作用特点、临床应用、不良反应及用药护理见表34-1。

表34-1常用半合成青霉素的分类与特点类别常用药物作用特点和临床应用耐酸类青霉素V (penicillin V)非奈西林（phenethicillin）可口服。

抗菌谱与青霉素相似，可用于敏感菌引起的轻度和中度感染,抗菌活性较青霉素弱，目前已少用。

耐酶类苯唑西林 (oxacillin)氯唑西林（cloxacillin）双氯西林（dicloxacillin）（1）抗菌谱与青霉素相似，但对革兰阳性菌作用不及青霉素，对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有效，主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染。

（2）口服易吸收，因食物可影响其吸收，宜在饭前1小时服，以原型由肾排泄。

广谱类氨苄西林 (ampicillin)阿莫西林 (amoxycillin)匹氨西林（pivampicillin）（1）抗菌谱广，对革兰阳性和阴性菌均有杀灭作用，但对铜绿假单胞菌无效，主要用于伤寒、副伤寒、呼吸道、泌尿道和胆道感染等。

（2）不耐酶，故对耐药金黄色葡萄球菌无效。

（3）耐酸，可以口服。

抗铜绿假单胞菌类羧苄西林（carbenicillin)磺苄西林 (sulbenicillin)替卡西林（ticarcillin)呋苄西林（furbenicillin)哌拉西林（piperacillin)阿洛西林(azlocillin)美洛西林(mezlocillin)抗菌谱广，对革兰阳性和革兰阴性菌均有作用，对铜绿假单胞菌作用强。

主要用于革兰阴性杆菌引起的感染，特别是铜绿假单胞菌引起的严重感染。

其中，哌拉西林抗菌作用强于羧苄西林，对各种厌氧菌也有效,不良反应少，可供肌内注射和静脉给药。

抗革兰阴性菌类美西林(mecillinam)匹美西林（pivmecillinam）对革兰阴性菌抗菌作用强，对铜绿假单胞菌无效，对革兰阳性菌作用弱。

主要用于革兰阴性菌所致的泌尿道、软组织感染等。

第二节头孢菌素类头孢菌素类抗生素是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)连接不同侧链而成的部分合成抗生素。

具有抗菌谱广、杀菌作用强、临床疗效高、对β－内酰胺酶较稳定、过敏反应较青霉素少等特点。

主要用于对青霉素治疗无效的感染，如耐酶的金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌所致的多种严重感染。

【作用及应用】根据抗菌谱、抗菌特点、对β－内酰胺酶稳定性及肾毒性的不同可分为四代(表34-2)。

【不良反应】1.过敏反应主要表现为皮疹、荨麻疹、哮喘、药热、血清样反应等，偶见过敏性休克，但与青霉素类抗生素有交叉过敏现象，青霉素过敏者约有5%～10%对头孢菌素类发生过敏。

2.肾损害大多数头孢菌素由肾排泄，大剂量使用有一定肾毒性,表现为蛋白尿、血尿、血中尿素氮升高等。

第一代头孢菌素大剂量使用时可出现肾近曲小管坏死，第二代头孢菌素肾毒性较之降低，第三代头孢菌素对肾脏基本无毒，第四代头孢菌素则几乎无肾毒性。

3.胃肠反应口服制剂如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克洛可发生胃肠道反应，引起恶心、呕吐、食欲不振等，饭后服可减轻。

4.二重感染长期应用可引起肠道菌群失调，导致二重感染，临床应严格掌握其适应证。

第三、四代头孢菌素偶见二重感染或肠球菌、铜绿假单胞菌和念珠菌的增殖现象。

5.其他长期大量应用头孢孟多、头孢哌酮时可致低凝血酶原血症；与抗凝血药、水杨酸制剂等合用时，可致出血倾向；肌注有局部疼痛、硬结等，宜采用深部肌注。

静注时可见静脉炎。

【用药护理】前损害的药物合用时，要注意肾损害。

肾功能不全者禁用头孢氨苄等一代头孢菌素。

4.观察临床症状是否减轻；监测体温、脉搏、血常规；密切观察用药期间患者有无过敏反应；注意监测尿常规和肾功能，避免长期应用。

四代头孢菌素的比较见表34-3。

第三节 非典型β－内酰胺类本类药物主要包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂。

一、碳青霉烯类本类抗生素具有抗菌谱广、对β－内酰胺酶高度稳定、抗菌作用强、毒性低等特点。

常用的是亚胺培南(imipenem)，本品不能口服，在体内可被脱氢肽酶灭活而失效，临床所用的制剂是与脱氢肽酶抑制药西司他丁（cilastatin ）等量配比的复方注射剂，称为泰能，仅供注射用。

主要用于多重耐药菌引起的严重感染、 医院内感染、严重需氧菌和厌氧菌混合感染。

常见不良反应为恶心、呕吐、药疹、静脉炎、一过性氨基转移酶升高等。

用量较大时，可致惊厥、意识障碍等严重中枢神经系统反应。

本类药物尚有帕尼培南(panipenem)和美罗培南(meropenem)，对肾脱氢肽酶稳定，故无须与脱氢肽酶抑制剂合用，且中枢神经毒性较轻。

表34-3四代头孢菌素的特点比较 头孢菌素 第一代 第二代 第三代 第四代 G +抗菌强度+ + + + + + + + + G -抗菌强度+ + + + + + + + + 对酶稳定性+ + + + + + + + + 肾毒性 + + + + + － － 厌氧菌 － 部分有效较强 较强 绿脓杆菌 －－较强较强临床应用G +菌，耐药金葡菌，口服用于轻、中度呼吸道泌尿道感染敏感菌所致肺炎、 胆道感染严重感染、绿脓感染难治感染二、头霉素类本类药物抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对β－内酰胺酶稳定。

常用药物有头孢美唑 (cefmetazole)、头孢西丁(cefoxitin)，两者抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相似，用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、胆道、腹腔及软组织感染。

头孢西丁还对厌氧菌有良好的作用，适用于腹腔、妇科及盆腔等需氧菌与厌氧菌的混合感染。

不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。

三、氧头孢烯类本类药物为广谱抗生素，对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌和厌氧菌均有强大的抗菌活性。

常用药物有拉氧头孢(latamoxef)、氟氧头孢(flomoxef)，可用于敏感菌所致的呼吸道、妇科、胆道、泌尿道感染及败血症、脑膜炎等的治疗。

不良反应以皮疹多见，偶见低凝血酶原血症和出血症状，可用维生素K防治。

四、单环β-内酰胺类氨曲南(aztreonam)抗菌谱窄，主要对需氧的革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用，具有耐酶、低毒、体内分布广、与青霉素类和头孢菌素类很少交叉过敏等特点，可用于对青霉素、头孢菌素过敏的病人。

临床常用于敏感菌所致泌尿道、呼吸道、胆道、腹腔、盆腔、皮肤软组织感染以及败血症、脑膜炎等。