酶反应与酶抑制剂之间关联度

酶反应与酶抑制剂关系2．1 酶反应酶是生物体内化学反应的催化剂，象细菌这样简单的生物，细胞内大约有3000种酶，分别催化3000种不同化学变化。

在生命活动中，有时在瞬间要消耗巨大能量。

动物在原野奔腾追逐，禽鸟在高空展翅翱翔，伴随着肌肉迅速收缩，需要代谢反应迅速进行，将储存的能量高速释放，酶在这里起提高反应速率的催化作用。

如果没有酶的帮助，我们一次进餐得化上50年的时间才能消化完毕，而在酶的帮助下，要不了几个小时，肚子又饿了。

糖或脂肪氧化会产生能量，把糖或脂肪放在空气里燃烧，氧化作用很快完成，热量一下释放出来。

这样的反应如果在体内进行，放热产生高温，会损伤机体。

因此，在生命活动中，氧化作用必须缓慢进行，以便最有效地利用能量；同时热量必须温和地放出，以便长期保持一定的体温。

所以代谢分解必须和燃烧有所不同，代谢分解每步反应由不同的酶催化。

我们摄取食物后消化，由一系列酶催化分解，酶由体内各个部分分泌。

唾液和胰腺分泌淀粉酶，化解淀粉；胃分泌蛋白酶；肠分泌蛋白酶和糜蛋白酶，水解蛋白质。

肠还释放脂酶，。

，于是食物从大分子分级分解成小分子。

当食物变成单糖，氨基酸，脂酸后，便在肠壁吸收，渗入到血流，运输到各种组织。

当食物代谢分解释放的能量有盈余时，酶的催化作用又促使产生一些化学物质，把能量暂时储存起来，而当需用时，又可迅速释出。

例如三磷酸腺苷（ATP ）即为能量储存物质，分子内有3个磷酸基，在分解而裂去一个磷酸基时，可释出33千焦能量，变为二磷酸腺苷（ADP ）。

同样，二磷酸腺苷再水解，脱去一个磷酸基，变成单磷酸腺苷，又可释出33千焦能量，但单磷酸腺苷再水解脱去最后一个磷酸基时，只释出12.5千焦能量。

2.2 青霉素许多药物的作用机理，在于抑制酶的催化作用，从而干扰生命活动。

这种药物的结构，可能与酶反应的底物的结构相似。

青霉素和头孢菌素的抑制细菌作用，是由于干扰细菌合成细胞壁。

细菌依赖着细胞壁保护其细胞，细胞壁由一些多糖链和多肽链交织而成。

在交织构成过程中，一条包括由D －丙氨酰－D －丙氨酸二肽的链加到一条有几个甘氨酸组成的肽链上，这加成反应由转肽酶与羧肽酶所催化。

青霉素和头孢菌素的构象和D －丙氨酰－D －丙氨酸的构象十分相象，因之青霉素正好适应D －丙氨酰－D －丙氨酸在酶上的作用部位。

而药物与酶分子作用部位的结合，意味着占有这部位而排斥了丙氨酸二肽的结合，这样就干扰了肽链的交织，从而阻止了细胞壁的构成，于是危及细菌的生长。

这作用称为代谢拮抗（Biological antagonism ），丙氨酸肽链是代谢物，青霉素是拮抗物。

拮抗物（ Antaganist ）与代谢物（Metabilite ）间存在一定构象关系。

青霉素和头孢菌素的半合成类似物中，也存在类似构效关系，只有构象与前述青霉素或D －丙氨酰－D －丙氨酸相似的，才有抑菌作用。

S CH 3CH 3N CO COOHCONH R C H 3N H COOHCO NH 2CH 3 A －P －P －P+H2O P －OH+33KgA －P －P+H2O A －P A －P++P －OH P －OH +33Kg H2O+12.5KgA++A －P －P青霉素类药物 D--丙氨酰丙氨酸头孢菌素类化合物环内第三位存有双键，该双键如迁移至第二位，便失去抑菌活性，因为双键位置的变异，也同时意味着构象的差别。

在头孢菌素类化合物中，羧基占有环上的假平伏键。

在这构象中，酰氨基的氧原子与羧基的碳原子相距较近。

在没有抗菌活性的△2－头孢菌素类化合物中，羧基处于环上的假直立键。

在这构象中，酰胺基的氧原子与羧基的碳原子相距较远。

前者构象与丙氨酸二肽相近，因此也可在酶上同一受体部位作用，后者的构象就有偏离，就不适应多肽的作用所在，因此不能与酶很稳固结合而产生抑菌作用。

头孢菌素类 △2－头孢菌素类 （有抗菌活性） （无抗菌活性）2．3 抗艾滋病毒药物艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（Acquired immune deficiency syndrome ），病毒是RNA 病毒，以RNA 为模板，合成DNA ，通过将有关核苷酸制成磷酸酯而成为长链。

因为所用原料包括脱氧胸腺嘧啶核苷，将其3位OH 基改为叠氮基成为齐多夫定（zidovudine,AZT ）与脱氧胸腺嘧啶核苷结构相近，都能与逆转录酶结合，但叠氮基不能磷酸化，不能形成DNA 长链。

艾滋病患者服用齐多夫定后体重增加，免疫功能改善，免疫T 细胞增加，高剂量组患者体内找不到病毒。

齐多夫定虽不能根治艾滋病，但可降低该病死亡率，可减少并发症的发作及严重性。

脱氧胸腺嘧啶核苷 齐多夫定一些类似的药物也可抑制艾滋病毒繁殖，如Didanosine,DDI 可延缓艾滋病毒进程，延长患者寿命；Zalcitabine(ddC)与齐多夫定合用，可见体内免疫T 细胞增多，dioxolane-T 以O 代替CH 成非糖结构，代谢降解减慢，对艾滋病毒明显抑制；还有stavudine (D4T )didanosine zalcitabine ddI ddCSN R'NHOCOOHRCOSN R'NHOCOOHRCO O OOHNN H CH 3O CH 2OH ONN H CH 3O N N 3CH 2OH ONN NH 2OHOH 2CNNHN NOHOCH 2Ostavudine dioxolane-T dtT艾滋病毒RNA 的外衣是蛋白质。

病毒蛋白由大分子的前体蛋白水解而成，水解的断裂点是苯丙氨酸与脯氨酸间的肽键和酪氨酸与脯氨酸间的酰胺键。

模仿蛋白质的片断结构，带有苯丙氨酰脯氨酸的结构改造的化合物成为 indinavir,nelfinavir,ritonavir,raquinavir 是艾滋病毒蛋白水解酶抑制剂，应用后迅速降低病毒浓度。

2．4血管紧张素转化酶抑制剂肾脏分泌有一种酶称肾素（Rennin ），又称肾高血压蛋白酶，产生后分泌至血循环中，使血浆中一种球蛋白分解，产生血管紧张素（angiotensin ），这种蛋白称血管紧张素原（angiotensinogen ），来自肝脏。

裂去羧端的肽段后，生成10个氨基酸组成的血管紧张素Ⅰ，后者又经在肺脏产生的血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme ）的催化作用，再裂去羧端的两个氨基酸，成为八肽的血管紧张素Ⅱ。

肾素，血管紧张素，醛固酮合成一个系统，对维持生命活动起重要作用。

醛固酮调节电解质的平衡与血压的上下，由血管紧张素Ⅱ诱导分泌。

血管紧张素Ⅱ又通过收缩小动脉以升高血压，从而起到调节血压的作用。

当体内钠离子浓度下降时，肾素与血管紧张素水平就升高；当钠离子过量时其水平又降低。

肾素，血管紧张素系统保证体内一定的钠离子浓度。

如果体内调节失灵，产生过量血管紧张素与醛固酮时，又可导致高血压。

肾素 NH2－天冬－精－缬－酪－异亮－组－脯－苯丙－组－亮―|―缬－异亮－组…… 血管紧张素原 转化酶 NH2－天冬－精－缬－酪－异亮－组－脯－苯丙－|－组－亮―COOH血管紧张素Ⅰ NH2－天冬－精－缬－酪－异亮－组－脯－苯丙－COOH血管紧张素Ⅱ血管紧张素Ⅱ是强效的升高血压物。

血管紧张素Ⅰ本身没有升高血压作用。

如果抑制血管紧张素转化酶从而限制血管紧张素Ⅱ的产生，自应有降低血压作用。

1965年，Ferrira 等发现拉丁美洲所产毒蛇毒汁中提取的物质可阻止狗产生实验性肾型高血压，其有效成分是一组由9－13个氨基酸组成的多肽物质，对血压的效应正是由于抑制了血管紧张素转化酶。

这组多肽相互间有着结构上的相似性，其中替普罗肽（teprotide,SQ20881）的氨基酸顺序为：CH 2CH NH 2CONHOOCCH 2OH CH NH 2CONONO NH CH 3OHOH 2COONO NHCH 3OHOH 2CNH 2－焦谷－色－脯－精－脯－谷胺－异亮―脯－脯－COOH它对好几种动物模型都有降压作用。

当时血管紧张素转化酶的结构尚未阐明，但知其为一种羧肽酶，与胰羧肽酶相似，1973年早就发现D －苄基丁二酸是羧肽酶的竞争性抑制剂。

血管紧张素转化酶是二肽羧肽酶，其催化作用水解裂去2个氨基酸。

酶上的阳离子部位与酶中心的锌离子间距离比羧肽酶A 的相应距离多一个氨基酸残基。

鉴于脯氨酸对替普罗肽所起的作用，便合成了2－D －甲基丁二酰脯氨酸（S Q 13，297）与2－D －甲基戊二酰脯氨酸，实验结果抑制血管紧张素转化酶作用远比D －苄基丁二酸强。

在其分子中，羧基是与酶系统的锌离子作用的基团，将其换为氨基、酰氨基、胍基等，作用并不增强，但如换为巯基，可生成难以解离的硫醇锌盐，与酶的结合更为牢固，抑制作用更强，称卡托普利（Captopril,SQ14,225），又称巯甲丙脯酸。

SQ 13,297卡托普利分子中的巯基，易与体内一些蛋白作用，从而产生皮疹等副作用。

因而在卡托普利的基础上又开发了伊那普利（enalapril ），赖诺普利（lisinopril ）等新的血管紧张素转化酶抑制剂，作为心血管系统药物。

HOOCCH 2CHCH 2C 6H 5COOHS H CH 2CONCOOHCH 3卡托普利HOOCCH 2CHCONCH 32．5酶蛋白的结构与作用酶是生命作用的重要催化剂，主要由蛋白质组成。

有的酶还要其它物质配合才能发挥其功能，如有的酶须有金属离子，有的酶须有辅酶。

辅酶只是松弛地结合在酶上，但有的辅酶必须破坏化学键才能除去，称为补基（Prothetic group ）。

酶有活性中心。

在带有金属离子的酶内，金属离子往往处在活性中心，例如单胺氧化酶有铜离子，血管紧张素转化酶有锌离子。

底物与活性中心的结合，便是经酶的催化而进行对生命活动有重要作用的生化反应。

抑制剂也能与活性中心结合，但不能进行类似的生化反应，却因占有了活性中心，从而阻断了酶的催化功能。

组成酶蛋白的各种氨基酸带有不同官能团，成为蛋白螺旋的各种侧链，其中赖氨酸，精氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸等带有极性基团，因而有亲水性。

有些是碱性基团，电离可生成阳离子（－N ＋H 3），有些是酸性基团，电离可生成阴离子（COO －），有些氨基酸带有甲基，异丙基等烃基，是亲脂而疏水的基团。

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸等带有苯基或杂环芳香体系，这些都是Л电子体系的平面结构。

酶的活性中心，可能正是氨基酸所带的官能团。

这些基团与药物分子的相应基团由于相互作用而结合，乃产生药理效应。

2．6酶催化反应的化学过程酶催化的代谢反应的特色为迅速完成，催化反应的过程主要是质子或电子的转移。

在反应中止时，酶又恢复了原来的化学结构，以下两个实例说明酶反应的原理。

核糖核酸的功能为将核糖核酸的磷酸酯键水解，反应历程与用稀的氢氧化钠水解核糖核酸相似。