抗代谢药物课件

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抗代谢药物的定义
• 通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶 及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的 生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞 死亡的抗肿瘤药物。
• 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构 上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的 结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代 谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进 行正常的增殖，而发生死亡。
• 生物电子等排原理：是指具有Fra Baidu bibliotek同外层电子的原子或
原子团,在生物领域里表现为生物电子等排.凡具有相似的 物理和化学性质,又能产生相似生物活性的基团或分子都 称为生物电子等排体.以后扩大范围,又将体积、电负性和 立体化学等相近似的原子或原子团也包括在内
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抗代谢物的结构特点
结构与代谢物很相似 –将代谢物的结构作细微的改变而得 –利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代 替OH等
常用的抗代谢药物有： • 嘧啶拮抗物 • 嘌呤拮抗物 • 叶酸拮抗物
一、嘧啶拮抗物 •文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
1. 尿嘧啶拮抗剂
氟尿嘧啶
C-F键特别稳定，在代谢 过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合 物几乎相等，分子水平 代替正常代谢物。
• 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效 • 对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效 • 治疗实体肿瘤的首选药物 • 治疗指数小，毒性大
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甲氨蝶呤（MTX）
• 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成； • 对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。
叶酸
甲氨蝶呤
主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效
作用机制
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
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不良反应
• 毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副 作用 –氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。
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氟尿嘧啶的前药
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巯鸟嘌呤
• 鸟嘌呤（6-MP）的类似物 • 在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA和
RNA 的 合 成 。 更 重 要 的 是 TGRP 能 掺 入 DNA 和 RNA，是DNA不能复制。本品主要作用于S期。 • 用于各类白血病的治疗，与阿糖胞苷合用可提高 疗效。
腺嘌呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
黄嘌呤
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• 溶癌呤(磺巯嘌呤钠)
– 肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解 为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。
– 用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。
•6-巯基嘌呤钠-S-磺酸钠
三、叶酸拮抗剂－甲氨蝶呤
叶酸 •叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为 甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用。 •成为多种代谢过程中需要的辅酶，参与体内嘌呤和嘧啶核苷 酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中。 必需的物质：抗贫血药、孕妇预防畸胎。 •叶酸缺少时，白细胞减少。 •叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。
巯鸟嘌呤
鸟嘌呤
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喷司他汀(喷妥司汀)
• 对腺苷酸脱氨酶(ADA) 有强烈抑制作用；
• 可抑制RNA的合成，加 剧DNA的损害；
• 主要用于白血病的治疗。
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2.胞嘧啶拮抗剂--盐酸阿糖胞苷
• 转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑 制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。
• 治疗急性粒细胞白血病。 • 与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。
胞嘧啶
盐酸阿糖胞苷
吉西他滨
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阿糖胞苷的合成
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二、嘌呤类拮抗剂——巯嘌呤
• 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 • 嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 • 巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差
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抗代谢药物与烷化剂
• 抗代谢药物 抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。
• 烷化剂： 与生物大分子中的富电子的基团发生 共价结合（烷基化），使其丧失活性 的药物。
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• 尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，根据电子等排 原理，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶衍生物，其中 以氟尿嘧啶抗肿瘤作用最好。
• 电子等排体 ：电子等排体是指外层电子数目相等的原
子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团， 例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基团是 电子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。
• 作用特点和适应证与氟尿嘧啶相似，但毒 性较低
替加氟
双呋氟尿嘧啶
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氟尿嘧啶的前药
• 肠癌、卡莫氟，抗瘤谱广，治疗 指数高，用于胃癌、结直肠癌及 乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和 直肠癌的疗效较高。
• 去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核 苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择 性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、 乳腺癌的治疗。