药物性肝损伤相关的MicroRNA研究进展
微小RNA在肝细胞癌中的研究进展
供新 的靶 点 。多项 研 究证 实 ｍｉ Ｒ的异常 表达 与 肝癌 的发 生、 发 展 相 关 。有 研 究 发 现 ｍｉ Ｒ。 １ ８ 、 ｍｉ Ｒ ． ２ ２ ４和 ｍｉ Ｒ前 体
一
ｍｉ Ｒ － １ ４ ３ 、 ｍｉ Ｒ － １ ４ ５ 在结 直肠癌 、 乳腺 癌、 前列 腺癌 、 宫颈癌和
淋 巴瘤 中表 达 下 调 ［ ８ － ９ ］ ｏ ｍｉ Ｒ － ２ ２ １ 、 ｍｉ Ｒ － ２ ２ ２和 ｍｉ Ｒ － １ ４ ６ 在 甲
、
ｍｉ Ｒ 的基 因结构及其分子机制
基金 项 目：国家 十二 五重 大科 技专 项 （ ２ ０ １ ２ Ｚ Ｘ１ ０ ０ ０ ２ ０ １ ７ — ０ ０ ５ ， ２ ０ １ ２ Ｚ Ｘ１ ０ ０ ０ ２ ０ １ ６ － Ｏ １ １ ， ２ ０ １ ２ Ｚ Ｘ１ ０ ０ ０ ２ ０ １ ０ — ０ ０ １ ． ０ ０ ７ ） ；国家 自然科 学基 金
补结合 ， 使 ｍＲ ＮＡ发生降解 ， 抑制其翻译 。ｍｉ Ｒ与其靶分子 组成 复杂的调控 网络 ， 一 般可对多个靶基 因进行调控 ， 同时
部分靶基 因也可 受多个 ｍｉ Ｒ的调 控 ［ ６ 】 。 二 、ｍｉ Ｒ与肝癌 的关系
因治疗的 良好靶点 】 。 肝癌的发生 、 发展 是一个多基因参与 、 多步骤 完成 的过 程 】 。既往普遍认 为 ， 由 ＤＮ Ａ 突变引起 的 抑癌 基 因异常 失活 或癌基 因激 活是 肿瘤 发生 、 发展 的主要 分子生物学机制 ｐ ］ 。近年 随着肿瘤 学研 究的深入 ， 发现 ｍｉ Ｒ
药物性肝损伤与非编码RNA的研究进展
・综述・药物性肝损伤与非编码RNA的研究进展卢西雅王菲杨长青【摘要】药物性肝损伤(DILI)是一种机体对药物、其代谢产物或其他外源性化合物的不良反应，是影响企业进行药物开发的重要因素。
近年来,DILI的发病率呈上升趋势，是急性肝衰竭的常见病因。
非编码RNA(ncRNA)在DNA转录后不进行翻译，仅在RNA水平发挥作用，是重要的基因调节因子，与多种疾病的发生发展密切相关。
多种ncRNA在DILI发病过程中发挥重要作用，有望成为DILI特异性诊断生物标志物或治疗靶向分子。
该文就DILI与ncRNA的相关研究进展进行综述。
【关键词】药物性肝损伤；非编码RNA；微RNADOI：10.3969#.issn.1673534X.2019.05.001肝脏是药物代谢的主要场所，大部分药物在肝脏中代谢，最终转化为无活性的代谢产物排出体外，部分药物或其代谢产物具有肝脏毒性，可造成肝脏损伤，即药物性肝损伤(DILI)。
中国各地医疗水平发展不均，部分地区存在用药不当的情况，DILI发病率呈现逐年升高的趋势。
DILI的发病机制尚不明确,如何对DILI进行早期诊断、有效控制病情进展、减少肝衰竭的发生以及优化病情监测成为了国内外研究者讨论的热点。
非编码RNA (ncRNA)参与基本的细胞生理过程，在DILI中发挥着重要的作用。
本文就DILI与ncRNA的相关研究进展作一综述。
1DILI有多种药物可引起DILI,包括抗生素类药物(抗结核病药物、大环内酯类、四环素类、磺胺类、抗真菌类等)、非甾体抗炎药、抗精神病药、抗抑郁症药、镇静催眠药、抗肿瘤药、抗心律失常药、降脂药、部分口服降糖药及中草药等。
超过1000种药物与肝损伤相关，有300余种已被证实与肝损伤明确相关M o其中，以抗生素类药物引起的DILI较为常见，在西方国家青霉素类抗生素所致DILI较多见，亚洲则多因抗结核病药物联合用药所致23*。
在印度，抗结核病药物是DILI最常见的致病因素，在中国是第二常见的致病因素45。
microRNA在肝癌诊治中的研究进展
microRNA在肝癌诊治中的研究进展邱历伟;潘刘翃;姚登福【摘要】microRNA(miRNA)是一类内源性染色体上的非编码单链RNA,通过翻译抑制或降解靶mRNA在转录后水平调控基因表达.miRNA在发育、细胞分化、增殖、凋亡、病毒感染及癌变等多种病理、生理过程中起重要作用.miRNA直接参与肝癌的发生、发展,与肝癌的诊断、转移、预后和靶向治疗等相关.本文就近年miRNA与肝癌研究的新进展作一概述.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2015(024)005【总页数】5页(P501-505)【关键词】肝细胞癌;microRNA;诊断;转移;预后【作者】邱历伟;潘刘翃;姚登福【作者单位】南通大学附属医院医学实验中心,江苏南通226001;南通大学附属医院医学实验中心,江苏南通226001;南通大学附属医院医学实验中心,江苏南通226001【正文语种】中文【中图分类】R735.7肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率在恶性肿瘤中居第3 位。
肝癌的发生、发展是多因素、多步骤参与的复杂过程，多种癌基因的激活和/或抑癌基因的失活在肝癌的发生、发展及转移中发挥重要作用［1］。
microRNA(miRNA)是一类内源性非编码小分子RNA，高度保守，可经序列特异性翻译抑制或mRNA 裂解来调控基因表达，参与细胞发育、增殖、分化、凋亡等［2］。
自第一个miRNA 被发现以来，大量新miRNA 陆续被发现，已鉴定命名的人类成熟体miRNA 超过2 500 个，调控体内1/3以上的基因［3］。
随着miRNA 的发现和研究技术的进步，在肝癌各个病理过程中，对miRNA 调控靶基因发挥作用的研究正在不断深入。
本文就近年miRNA 与肝癌研究的新进展作一概述。
1 miRNA 在肝癌中作用机制miRNA 由19 ～26 个核苷酸组成，以多顺反子的形式与宿主基因共同转录。
药物肝损伤的潜在生物标志物循环miR-122的研究进展
药物肝损伤的潜在生物标志物循环miR-122的研究进展王雁;汤纳平;马璟【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2013(027)001【摘要】Drug-induced liver injury (DILI) is one the cause of drug attrition during drug development and post-marketing drug withdrawal. Currently, the traditional biomarkers cannot meet the requirements of early detection of DILI during drug development for lack of sensitivity and specificity. miR-122 is an abundant, liver-specific microRNA and has recently been reported to be remarkably stable in plasma. Given its high stability, sensitivity and specificity, miR-122 has recently been thought of as a new potential biomarker for DILI. In this paper, the potential application of miR-122, as a biomarker of DILI, was systematically reviewed in terms of the specificity, stability and sensitivity of miR-122. The prospect of research was also discussed.%药物诱导的肝损伤是药物研发失败或退市的主要原因之一,而传统的肝损伤评价指标因为种种缺陷如缺乏特异性或灵敏性而不能为药物的肝毒性评价提供早期、及时和可靠的信号.循环微RNA-122(miR-122)因其在肝脏特异性表达、以及其高度的稳定性和灵敏性成为目前肝毒性评价指标的研究热点.本综述主要从特异性、稳定性和灵敏性3方面系统地阐述循环miR-122成为肝毒性生物标志物的应用潜力,并对下一步的研究工作进行探讨.【总页数】4页(P110-113)【作者】王雁;汤纳平;马璟【作者单位】中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心,上海201203;中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心,上海201203;中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心,上海201203【正文语种】中文【中图分类】R99【相关文献】1.血清miR-122作为药物肝损伤生物标志物的敏感性和特异性比较 [J], 汤纳平;陈洁;王雁;葛帅;马璟;梅其炳2.药源性肝损伤潜在血清生物标志物的研究进展 [J], 刘晓娜;刘密凤;贾栗;彭双清3.急性药物性肝损伤血清miR-122与肝损伤指标相关性研究 [J], 古巧燕;王会丰;李敏4.药物性肝损伤潜在的新型生物标志物:细胞外囊泡 [J], 金银鹏; 王皙; 傅青春5.药物性肝损伤的潜在机制、病理特点及生物标志物 [J], 耿文静; 刘晖; 丁惠国因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
血清microRNA作为肝功能损伤生物标志物的研究
寻找血清miRNA作为肝癌的生物标志物
miR-122,223,101, 34a,100b,127
miR-21,24-21：在多种肿瘤组织和血清中上调，可能是通用的 biomarker miR-122：肝细胞特异的miRNA，可能是肝癌特异的 biomarker miR-223：在肝癌组织中下调，已有报道在NSCLC血清 中上调
血清microRNA作为肝功能损伤 生物标志物的研究
报告人： 许 建 导 师： 林东昕
中国医学科学院 肿瘤医院肿瘤研究所
肝细胞癌与HBV感染密切相关
Hepatology, 2009
肿瘤的第七项特征：炎性微环境
Nature, 2009 Nature reviews cancer, 2010
血清蛋白分子标志物
特异性 76~94 49 75 No data No data No data No data
Clinical cancer research, 2008
血清miRNA与肿瘤
Cell research, 2008
血清miRNA稳定性
RNA酶 反复冻融 酸碱处理
miRNA
Cell research, 2008
Oncogene, 2006 Gastroenterology, 2008
技术路线
Specific forward primer
3种miRNA血清中的相对含量
4 3 2 1 0 -1 -2 -3
Controls
HCC
Hepatitis
4 3 2 1 0 -1 -2 -3
Controls
HCC
Hepatitis
血清蛋白分子标志物
灵敏度
AFP（甲胎蛋白）
microRNA-125b在多种慢性肝病发生发展中的作用
ｍｉｃｒｏＲＮＡ－１２５ｂ在多种慢性肝病发生发展中的作用卢能源１，王佳慧１，钟芳菲１，汪 磊１，彭 岳２，赵铁建２，郑 洋１１广西中医药大学赛恩斯新医药学院，南宁５３００２１；２广西中医药大学基础医学院生理教研室，南宁５３００２１摘要：微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一类非编码的小分子ＲＮＡ，是基因表达的转录后调控因子。
简述了多种慢性肝病，包括代谢功能障碍相关性脂肪性肝病、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、慢性药物性肝损伤、肝硬化以及肝细胞癌的相关病因，归纳了近年来关于ｍｉＲ－１２５ｂ通过靶向不同的靶基因，进入不同的信号转导途径而在同一肝病或病理进程中发挥着相同或相悖的调控作用的相关报道，以期为多种慢性肝病的发病机制研究和非创伤性鉴别手段的建立提供相关见解。
关键词：微ＲＮＡｓ；肝疾病；基因表达调控中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０３－０７２５－０４ＲｏｌｅｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡ－１２５ｂｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｖａｒｉｏｕｓｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓＬＵＮｅｎｇｙｕａｎ１，ＷＡＮＧＪｉａｈｕｉ１，ＺＨＯＮＧＦａｎｇｆｅｉ１，ＷＡＮＧＬｅｉ１，ＰＥＮＧＹｕｅ２，ＺＨＡＯＴｉｅｊｉａｎ２，ＺＨＥＮＧＹａｎｇ１．（１．ＦａｃｕｌｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉ ｃｉｎｅＳｃｉｅｎｃｅ，ＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｎｉｎｇ５３００２１，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＭｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）ｉｓａｔｙｐｅｏｆｓｍａｌｌｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡａｎｄａｃｔｓａｓａｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｂｒｉｅｆｌｙｄｅｓｃｒｉｂｅｓｔｈｅｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆｖａｒｉｏｕｓｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＣ，ｃｈｒｏｎｉｃｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ，ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｒｅｌａｔｅｄｒｅｐｏｒｔｓｏｎｍｉｃｒｏＲＮＡ－１２５ｂｗｈｉｃｈｅｎｔｅｒｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｓａｎｄｐｌａｙｓｔｈｅｓａｍｅｏｒｃｏｎｔｒａｄｉｃｔｏｒｙｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｉｎｔｈｅｓａｍｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｏｒｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔａｒｇｅｔｇｅｎｅｓ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｖａｒｉｏｕｓｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｔｈｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔｏｆｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｍｅｔｈｏｄｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ；ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ；ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＲｅｇｕｌａｔｉｏｎＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０３．０４６收稿日期：２０２０－０９－０５；修回日期：２０２０－１０－３０基金项目：国家自然科学基金（８１６６０７０５，８１９６０７５１，８１９６０７６１）；广西自然基金（２０２０ＪＪＢ１４０１４４，２０２０ＪＪＡ１４０２５７）；广西中青年教师科研基础能力提升项目（２０２０ＫＹ５９００９）；广西壮瑶药重点实验室（ＧＸＺＹＺＺ２０１９－１，ＧＸＺＹＺＺ２０２０－０７）；广西中医药大学一流学科（２０１９ＸＫ１４１）；广西中医药大学赛恩斯新医药学院院级课题（２０１９ＺＤ０３）；广西中医药大学校级课题青年基金（２０２０ＱＮ００６）；广西中医药大学赛恩斯新医药学院大学生创新创业训练项目（国家级）（２０２０１３６４３００９，２０２０１３６４３０１４）；广西中医药大学赛恩斯新医药学院大学生创新创业训练项目（自治区级）（２０２０１３６４３０２７，２０２０１３６４３０３２）作者简介：卢能源（２０００—），男，主要从事民族药防治慢性肝病相关研究通信作者：郑洋，１７９３８５３７０５＠ｑｑ．ｃｏｍ 微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是在多种病毒、真核细胞中鉴别出来的一类短小的非编码单链ＲＮＡ，由内源基因编码，长１８～２５个核苷酸单位［１］。
MicroRNA在肝脏缺血性损伤中的作用
MicroRNA在肝脏缺血性损伤中的作用发表时间：2011-11-23T11:10:44.910Z 来源：《中外健康文摘》2011年第31期供稿作者：杜晶[导读] 近年研究发现miRNA在不同组织的缺血性反应中发挥着重要的调节作用。
杜晶（中国人民解放军上海预备役高射炮兵师三团 200000）【中图分类号】R575【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）31-0057-02【摘要】 MicroRNA(miRNA)是一种21-23个核苷酸长度的非编码的RNA分子，在基因表达中通过调控靶mRNA的稳定性和转录效能来发挥负性调节作用。
近年研究发现miRNA在不同组织的缺血性反应中发挥着重要的调节作用。
本文就miRNA在肝脏缺血性疾病中作用机制的最新研究进展作一综述。
【关键词】 MicroRNA 缺血性疾病肝脏进展1 简介MicroRNA是一组高度保守的非编码性小分子RNA，在转录后发挥负性调节作用。
1993年，Lee[1]首先在线虫的胚胎发育期发现一种长度约为22个核糖核苷酸的小分子非编码RNA，将其命名为1in-4，从而开启了人们对miRNA研究的先河。
随后数年，通过细胞克隆和生物信息技术发现了数百种miRNA。
多数研究者发现miRNA起抑制作用，但也有与此相反的文献报道。
最近的一些研究发现：miRNA在细胞发育、分化、增殖及凋亡中起调节作用。
截至目前，已克隆出700种以上的人类miRNA。
MicroRNA是一组内源性非编码的RNA，最近的研究发现miRNA在多种肝脏疾病中起调节作用，其中包括肝细胞癌、丙型肝炎和毒素所致的肝脏损伤[2]。
miRNA与肝脏疾病中的一些特异性病理生理过程相关联。
2 miRNA生物学特点miRNA基因可以作为独立的转录物质，在多顺反子转录中编码多种miRNAs或包埋于蛋白编码基因的内含子内。
miRNA通常由RNA聚合酶Ⅱ转录后初产物为pri-miRNA(具有帽子结构和多聚核苷酸尾巴)。
MicroRNAs作为药物性肝损伤生物标记物研究进展
作者单位:421001湖南省衡阳市南华大学附属第二医院健康管理中心第一作者:桂芬芬,女,32岁,医学学士,主治医师㊂主要从事肝脏疾病的超声诊断和临床研究㊂E-mail:507813040@ 通讯作者:周杰斌,E-mail:nhdxzjb@ ㊃综述㊃MicroRNAs作为药物性肝损伤生物标记物研究进展桂芬芬综述,周杰斌审校㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀药物性肝损伤(DILI)是全球卫生健康领域的重要挑战和阻碍新药研发的主要障碍之一㊂DILI缺乏特异性的诊断手段和治疗措施,目前主要依赖早期诊断和对症治疗㊂本文综述了近年来MicroRNAs作为DILI生物标记物研究取得的重要进展,以期加深对DILI诊断标记物的认识㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀药物性肝损伤;微小RNAs;生物标记物;诊断㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.05.040㊀㊀Micro RNAs as biomarkers in patients with drug-induced liver injury㊀Gui Fenfen,Zhou Jiebin.Department of Health Management Center,Second Affiliated Hospital,University of South China,Hengyang421001,Hunan Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Drug-induced liver injury(DILI)is an important challenge to deal with.DILI lacks specific diagnostic parameters and treatment measures,and mainly depends on early diagnosis and supporting treatment.In this article,we reviewed the important achievements on microRNAs study as biomarkers for DILI diagnosis in recent years.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Drug-induced liver injury;MicroRNAs;Biomarkers;Diagnosis㊀㊀肝脏是人体最大的消化器官,是三大物质的代谢中枢,在肝脏内进行着氧化㊁还原㊁水解㊁合成等一系列生化反应;肝脏也是药物及各类生化毒素转换和解毒的中心,经常暴露于各种毒性物质之中,因而肝脏是药物不良反应的主要靶器官㊂目前,在人类研发的10000余种药品中,有1100多种药物被报道有潜在的肝脏毒性,药物性肝损伤(DILI)是药物研发面临的主要障碍及药物撤市最重要的原因㊂由于人们健康保健意识的不断增强,各类处方及非处方药物的使用日益增多, DILI也正成为全球卫生领域越来越严峻的挑战㊂长期以来DILI的早期诊断及预测都是临床用药及新药研发面临的棘手难题,美国FDA批准了四种经典的肝损伤标记物ALT㊁AST㊁ALP及TBiL用于识别III期临床试验中严重的DILI病例[1-3]㊂然而这些标记物在灵敏度及特异度方面都存在各种不足,即使一直以来被视为肝脏损伤金指标的ALT[4]也有许多缺陷,应用价值广受争议㊂ALT并非肝脏损伤特异性的标记物,ALT在心肌㊁肾脏及肌肉等多种组织中都有不同程度的表达[5],即使在没有观察到肝组织损伤的情况下ALT也有可能会升高,并且对预后判断没有价值[6],如肌肉损伤甚至是静脉营养都可以引起血清ALT升高,从而导致对肝损伤的误判[7,8]㊂此外,ALT对肝损伤的诊断也不够灵敏,仅在严重甚至不可逆的组织损伤情况下才升高[4]㊂故迫切需要更加灵敏和更有特异性的新型标记物㊂本文综述了近年来MicroRNAs在DILI生物标记物领域取得的重要进展,以期加深对DILI生物标记物的认识㊂1㊀MicroRNAs概述基因的表达与调控是疾病发生的重要因素之一,miRNAs 作为一种小型非编码RNA,在翻译水平调控着基因表达,它们与传统的RNA分子不同,miRNAs并不直接编码蛋白质,而是参与体内重要生物过程的调节,包括生长发育㊁内环境稳定及衰老等[5-8]㊂在RNA诱导的沉默复合体(RISC)中, miRNAs通过互补序列与mRNA相结合,进而通过物理阻碍作用或诱导mRNA降解等途径阻止mRNA翻译成为蛋白质,从而在翻译水平上起到负性调节作用[9,10]㊂在miRNAs的早期研究中,研究人员发现其在线虫发育的过渡阶段中起重要调节作用,随后在对更高级别的真核生物的研究中确认了它们的存在,并确定了它们在正常生理过程中的调节作用[11]㊂目前在哺乳动物的细胞中已经发现了数千种miRNA,因其在作为疾病状态标记物以及毒理学研究中组织损伤的特异性标记物方面的良好潜能,从而引发了大量的科学研究,并成为药物研发领域一组重要的分子标志物[12,13]㊂由于miRNA高度稳定,通过分析血浆㊁尿液㊁唾液㊁脑脊液等体液中的miRNA 从而开发相应疾病的诊断试验一直是相关研究领域的热点[14]㊂一些miRNAs在特定的器官中表现出显著的组织富集现象,比如miR-218[15]在脑组织中高度富集,miR-1[16]则在心肌组织中富集并参与心脏的多种病理生理过程,而miR -122则几乎只存在肝脏中,miR-122可以作为肝细胞损伤的特异性标记物[17]㊂更为重要的是,miRNAs在不同物种之间也存在高度保守的现象[18],从而使得来自动物实验的数据可能得以外推到人类,因此在DILI动物模型及临床检测中都有成为特异性标记物的巨大潜力,下面将重点讨论miR-122及miR-192在作为DILI标记物方面的潜能㊂2㊀MicroRNAs参与DILI的发病机制miRNAs在DILI发病机制中的作用十分复杂,迄今尚未完全阐明,大量研究表明miRNAs可能参与了DILI的某些病理过程,一项研究发现在用二恶英处理小鼠后,在检测到肝损伤之前,数种肝内miRNAs的表达即发生了改变,表明这些miRNAs可能参与了肝脏毒性反应的始动过程,特别是miR-101a的降低,与此同时部分促炎介质的表达也有所增加,推测miR-101a的降低可能通过促进Cox2的产生从而介导了肝脏损伤[19]㊂也有研究发现当大鼠暴露于对乙酰氨基酚或四氯化碳等肝脏毒性物质中,会导致各种miRNAs表达的改变,由于miR-298和miR-370在调控氧化应激相关基因的表达方面具有重要的作用,研究人员推测miR-298和miR-370等分子的表达减低与对乙酰氨基酚的肝脏毒性作用密切相关[20]㊂一些研究还发现,miR-199a-5p能通过降低内质网应激信号蛋白的翻译表达来减轻胆汁酸诱导的肝细胞损伤,具有一定的肝脏保护作用[21]㊂综上所述,miRNAs可能在药物及化学毒素所致的肝脏毒性机制中扮演着重要的角色,其中有些miRNAs可能具有有益的保护作用,而另一些则可能参与了药物肝脏毒性的始动㊁炎症反应扩大等的环节,在DILI 的发生㊁发展中发挥着重要的作用㊂3㊀MicroRNAs作为DILI分子标记物的潜力MicroRNAs最初主要因其在作为癌症检测的分子标记物方面的潜力而得到广泛的研究[22],随后对miRNAs的研究表明,miRNAs还在感染性疾病㊁糖尿病㊁心血管疾病等多种疾病的病理机制中起重要作用[23-25]㊂miRNAs逐渐成为了近年来研究的热点,大量研究证实了miRNAs在病毒性肝炎㊁自身免疫性肝炎㊁脂肪性肝炎和肝癌等肝脏疾病中的作用及作为肝损伤标记物的潜力[26-28],其中在DILI领域的研究也取得了重要的进展,尤其是miR-122及miR-192因其在研究中展示的良好应用前景而受到广泛的关注㊂首个关于循环miRNAs作为DILI标志物的研究于2009年发表,研究人员发现在小鼠模型中有25个miRNAs分子的水平明显增加,另外有19个miRNAs在血浆中明显减少,而在健康小鼠的中则没有发生变化,然而并非所有改变的miRNAs都可以作为DILI 的潜在标记物;研究人员进一步探讨了其中的8个miRNAs,其中有3个miRNAs的降幅超过5倍,5个miRNAs的增幅超过8倍;并且它们与血清ALT活性有着高度的相关性,在增加的5个miRNAs中,其中miR-122和miR-192的增幅分别为474和80倍,基于以上研究发现,提出这两种miRNAs可作为DILI的新型生物标志物[29]㊂3.1miRNA-122㊀miR-122是肝脏中含量最为丰富的miR-NAs,约占肝脏中全部miRNA的70%,miR-122在不同物种中高度保守,并且几乎只在肝脏中表达,因而具有良好的肝脏特异性[30,31],近年来已有大量的基础和临床研究证实了miRNA-122在作为DILI标记物方面的潜力㊂Park HK在研究对乙酰氨基酚所致的DILI小鼠模型中相关miRNA分子的变化时,发现miR-122是肝细胞损伤早期的敏感生物标志物,在ALT㊁AST以及胆红素尚未升高之前就能检测到其明显的升高;而miR-155和miR-21则升高并不明显,其意义可能在于表征肝脏的炎症活动及肝细胞再生等不同的肝脏生理状态[32]㊂研究表明miR-122对对乙酰氨基酚的肝脏毒性十分灵敏,即使是低于肝脏毒性剂量的药物暴露也能在早期明显增加小鼠血清中miR-122的水平[29]㊂在小鼠模型中的这些发现很快得到了临床研究的证实,使用高通量测序的方法研究了过量对乙酰氨基酚所致的DILI患者血清中的循环miRNA谱,发现了36个新的miRNA,包括miR-122㊁miR-483和miR-23a等,这些miRNA分子在对乙酰氨基酚过量患者的血清中富集,这组miRNA表征着肝脏特定的生物学过程并与对乙酰氨基酚的肝毒性相关[33]㊂另一项研究[34]探讨了miR -122作为DILI生物标志物的潜力,研究人员发现在53例对乙酰氨基酚过量的DILI患者中血清miR-122较对照组显著升高,更为重要的发现是在住院后的3~7天当miR-122逐渐恢复至基线水平后,此时ALT水平仍未恢复正常,这表明miR-122的半衰期较短,从而使得miR-122比其他生物标记物能更准确地反映肝脏的病理生理状态㊂一个十分有趣的病例研究报道了一个非常早期的DILI病例,该患者miR-122水平升高,然而没有任何其他肝损伤的临床及实验室证据,两天后患者因发现转氨酶升高及凝血功能异常而返回医院就诊[35],这些证据都表明miR-122水平是早期诊断DILI的有效标记物㊂除却miR-122的上述优点外,miR-122的水平还与血清ALT存在一定的相关性,这可能在一定程度上反映了肝脏损伤的严重程度,与之前在小鼠模型中的研究结果相符[29];然而,尽管miR-122水平与ALT存在一定的相关性,但却与凝血酶原时间及总胆红素水平无明显关系[34,36],这似乎从另一个角度证明了miR-122对早期肝脏损伤诊断的灵敏性㊂此外,还有研究表明miR-122具有良好的肝脏特异性,当临床上出现与剧烈运动㊁多肌炎及肌肉损伤相关的非特异性转氨酶升高时,血清中的miR-122水平仍然保持正常,能很好的区分肝脏损伤及其他原因所致的转氨酶异常,这表明miR-122比ALT㊁AST等传统的标记物拥有更好的组织特异性[7]㊂除了对乙酰氨基酚之外,miR-122还是克拉霉素[34]㊁中草药[37]等其他药物相关肝损伤的敏感标记物㊂3.2miRNA-192㊀miRNA-192主要因其具有成为各种肿瘤标志物方面的潜能而在全世界范围内得到广泛关注,高通量测序技术的发展极大地促进了生物标志物的研究;随着对miRNA-192研究的不断深入,目前已有大量文献表明其还是DILI良好的标记物㊂有研究表明同miRNA-122一样,miRNA -192也在肝脏组织中富集并在DILI的动物模型中显著增高,血清miRNA-192的水平也与ALT水平及肝组织学表现存在明显的相关性,在受到微量肝毒性药物的损伤后miRNA -192在早期即有明显的变化,这比传统的肝损伤标记物ALT 等更为灵敏[29];在该DILI的小鼠模型中,当给予小鼠150mg/ kg剂量的对乙酰氨基酚后,在最初的1h小时ALT水平没有发生任何变化,而此时血清中miRNA-192的水平已经有了明显的升高,继续观察到给药后3小时血清中ALT水平才有了小幅增高,而此时血清miRNA-192的已经显著增高[29]㊂这在随后的临床研究中得到了证实,Krauskopf J et al使用高通量测序的方法研究了对乙酰氨基酚过量患者血清中miRNAs 谱的分布,发现了36个高水平表达的miRNAs,其中就有miR-122㊁miR-192㊁miR-194㊁miR-210和miR-483等5个肝脏特异性的miRNAs,它们与经典肝损伤标记物存在良好的相关性,进一步的研究发现在使用N-乙酰半胱氨酸治疗后,这些miRNAs分子的水平都有不同水平的下降[33]㊂检测DILI患者血清miRNA-192水平,他们发现与对照组相比miRNA-192在DILI患者中的水平显著增加了,两组血清中miRNA-192的中位数分别是6.9和0.44,存在显著的差异,是一种非常有潜力的DILI标记物[34]㊂虽然miRNA-192在动物模型及临床研究中都显示了良好的应用价值,然而这些研究都仅涉及对乙酰氨基酚所致的固有型肝损伤,而在特异质型肝损伤中,情况可能有所不同,由于特异质型肝损伤难以通过动物模型及药物临床试验进行预测并且呈非剂量依耐性,因而发展特异质型肝损伤标记物显得尤为迫切[38,39];有研究表明,尽管在固有型肝损伤中,miRNA-192具有与miRNA-122等同的诊断价值,但在特异质型肝损伤中,仅能检测到miRNA-122的增加,这表明miRNA-122在特异质型肝损伤中诊断价值优于miRNA-192[34]㊂研究发现miR-192可能作为敏感度和特异性俱佳的非侵入性的生物标志物,用于中草药物相关肝损害的诊断[37],似乎表明miR-192的诊断价值在不同病因的特异质型肝损中存在差异㊂此外,还有许多研究探讨了外泌体miRNA作为肝损伤生物标志物的潜能[40-42]㊂有研究分析了酒精性肝炎小鼠模型中的外泌体miRNA谱,与对照组相比,实验组中有9个miRNA表达异常,研究者进一步使用ROC曲线分析了这9个miRNA的诊断价值,结果发现miR-192的诊断价值最高,其ROC曲线下面积高达0.967,显示出优异的诊断价值[43]㊂除了单个的miRNA标记物外,血清miRNA谱在DILI的诊断上可能比单个miRNA具有更大的应用价值,Yamaura使用化学或特殊饲养法建立的大鼠模型检测了急性肝损伤(肝细胞损伤或胆汁淤积)和慢性肝损伤(脂肪变性和肝纤维化)中血浆miRNAs的水平,他们的研究表明血浆miRNA的表达谱与肝损伤类型相关[44],最近的研究也表明miRNA谱还可以用于判别不同病因所致的急性肝损伤[45]㊂这些都说明,miRNAs可能是早期诊断DILI的一种灵敏标的记物,并可能参与部分DILI的发病机制㊂4 小结和展望近年来,随着对miRNAs研究的不断深入,已经发现许多有价值的标记物,miRNA-122及miRNA-192是其中最有潜力的两个,尤其是miRNA-122不仅比传统的标记物拥有更好的灵敏度和特异度,甚至在肝脏损伤的超急性期就有显著的增高,是最有可能转换为临床应用的标记物㊂虽然miRNAs 在大量DILI的研究中显示出了良好的应用价值,然而真正将其转换为临床应用仍然面临许多挑战:如缺乏简便可靠的实验室检测方法㊁miRNAs对不同类型的DILI没有特异性,并且有待于大样本量研究的进一步确认[46-48]㊂总之,miRNA-122及miRNA-192在DILI领域展示出良好的应用前景,但仍需要进行更多的研究以推动其转化为临床应用㊂ʌ参考文献ɔ[1]Xu HM,Chen Y,Xu J,et al.Drug-induced liver injury in hospi-talized patients with notably elevated alanine aminotransferase.World J Gastroenterol,2012,18(41):5972-5978.[2]Tran T,Lee WM.DILI:New insights into diagnosis and manage-ment.Curr Hepat Rep,2013,12(1):53-58.[3]Tarantino G,Di MMN,Capone D.Drug-induced liver injury:is itsomehow foreseeable.World J Gastroenterol,2009,15(23): 2817-2833.[4]Ozer J,Ratner M,Shaw M,et al.The current state of serum bio-markers of hepatotoxicity.Toxicology,2008,245(3):194-205.[5]Lindblom P,Rafter I,Copley C,et al.Isoforms of alanine amin-otransferases in human tissues and serum--differential tissue expres-sion using novel 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microRNA与常见肝脏疾病的研究进展
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［４ １ ］Ｍｕａ ｉ Ｂ ｕｋ Ｈａｃ ｓ ｅ １Ｄｉｅｅｔ ｌｒｃｇ ｉｏ ａ— ｔｐ Ｆ， ｏ ｒ ｅＣ， ｒｕ ｔ ． ｆ ｒｎｉ ｅｏ ｎｔ ｎｐ ｔ Ｙ， ａ ｆ ａ ｉ
ｔ ｒ ｓ ｏ ｃ ｉｔ ｓ ｍａ ａ ｍａ ｏ ｉ ｍ ａ ｕｌ ｗｏ ｍ ｎ ｉ ｎ ｈ ｅ ｎ ｆ Ｓ ｈ ｓ ｏ ｏ ｈ ｅ ｔｂ ｕ ｄ ｔ ｒ ａ ｔ ｇｅ ｓ ｂｙ ｔ ｅ
ｓ ｒ ｅ ｎｇ ａ ｄ ａ ｐ ｉａ ｉｎ ｏ ｎ ｉ ｅ ｏ ｈ ｉｇ ｏ ｉ ｏ ｃ ｉ ｔ — ｃ ｅ ｎｉ ｎ ｐ ｌｃ ｔｏ ｆａ ｔｇ ｎｓｆ ｒ ｔ ｅ ｄ ａ ｎ ｓ ｓ ｆ Ｓ ｈ ｓ ｏ
ｓｍｉｓ ｐ ｎｃＥ］ ＡｃａＴｒｐ ２ １ ，１ （ ） １８ ｏ ａｉｊ ｏ ｉ Ｊ ． ｔ ｏ ，０ ０ １ ６ １ ：－． ｓａ ａ
（ 稿 日期 ：０ 卜０ —５ 收 ２ １ ８０ ）
ｍｉｒ ＲＮＡ 与 常 见 肝 脏 疾 病 的 研 究 进 展 ｃｏ
张广 杰 综述 ， 张莉 萍△审校
（ 重庆 医科 大 学附属 第一 医院检 验科 ， 重庆 ４ ０ １ ） ０ ０ ６
文献标识 码 ： Ａ
文 章 编 号 ： ６ ３４ ３ （ ０ １ ２ — ３ １０ １７ —１０ ２ １ ）０２ ７—３
ＨＢ 感 染 机 体 后 造 成 肝 细 胞 Ｖ
损 害 、 放 氨 基 转 移 酶 ， 床 上 常 以检 测 血 中氨 基 转 移 酶 的水 释 临
平 来 观 测 ＨＢ 感 染 者 的 肝 脏 功 能 。但 与 血 中 氨 基 转 移 酶 的 Ｖ 升 高 相 比 ， ＲＮＡ 的 变化 发 生 得更 早 ， 具 组 织 特 异 性 和 可 靠 ｍｉ 更
微小 RNA-122在异烟肼所致小鼠抗结核药物性肝损伤中的动态变化
微小 RNA-122在异烟肼所致小鼠抗结核药物性肝损伤中的动态变化宋磊;张中瑞;贺蕾;高丽;史哲;冯福民【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2014(000)004【摘要】目的：探讨微小 RNA（miRNA）-122与抗结核药物性肝损伤的关系，为寻找抗结核药物性肝损伤的早期诊断标志物提供实验依据。
方法昆明小鼠异烟肼（ INH）组每日1次 ig 给予2 mL INH （90 mg·kg-1），分别在连续给药1，3，5，7，14，21和28 d 后留取小鼠的血清和肝组织标本。
采用全自动生化分析仪检测血清谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GOT）活性，生化法检测肝组织铜锌超氧化物歧化酶（Cu/ Zn-SOD）活性和丙二醛（mDA）含量，实时荧光定量PCR 检测肝组织中 miRNA-122表达。
结果药物处理后GPT 和 GOT 呈上升趋势，分别在14和21 d 后明显增加（P﹤0.05）；Cu/ Zn-SOD 和 mDA 分别在5 d后呈下降趋势和上升趋势（P﹤0.05）。
给药后 miRNA-122呈整体下降趋势，给药3 d 后 miRNA-122下降明显（P﹤0.05），并在14 d 下降到最小值0.58±0.02。
相关性分析结果显示，miRNA-122和 GPT， Cu/ Zn-SOD，mDA 存在相关性，相关系数分别为-0.370，0.268和-0.298。
结论 miRNA-122与INH 所致抗结核药物性肝损伤的发生相关，且可作为 INH 所致抗结核药物性肝损伤的早期诊断标志物。
%OBJECTlVE To study the reIationship between microRNA(miRNA)-122 and Iiver injury in-duced by anti-tubercuIosis drugs,and to discover the new biomarkers for earIy diagnosis of this typeof Iiver injury. METHODS mice were given 2 mL isoniazid oraIIy at 90mg·kg-1 . BIood and Iiver tissue sampIes were coIIected at 1,3,5,7,14,21 and 28 d after administration of isoniazid. Serum gIutamic-pyruvic transaminase( GPT)and gIutamic-oxaIoacetic transaminase( GOT)IeveIs were determined using an automatic biochemicaI anaIyzer. Cu/ Zn-superoxide dismutase( Cu/ Zn-SOD ) activity andmaIondiaIdehyde( mDA)content were detected by biochemicaI method. ReaI-time qPCR was used to measure the expression of miRNA-122. RESULTS GPT and GOT IeveIs were significantIy higher at 14 and 21 d(P﹤0.05)than in the controI. Cu/ Zn-SOD began to decIine whiIe mDA began to increase after 5 d(P﹤0.05). miRNA-122,which progressiveIy decreased after administration,was reduced to the mini-mum 0.58 ±0.02 at 14 d. There were good correIations between miRNA-122 and GPT,Cu/ Zn-SOD, mDA(the correIation coefficients were -0.370,0.268,and -0.298,respectiveIy),but no correIation with GOT was observed. CONCLUSlON The tissue miRNA-122 profiIe can be used as a sensitive marker for anti-tubercuIosis drug-induced Iiver injury,which couId contribute to the earIy diagnosis of Iiver injury.【总页数】6页(P569-574)【作者】宋磊;张中瑞;贺蕾;高丽;史哲;冯福民【作者单位】河北联合大学公共卫生学院，河北唐山 063000;河北联合大学公共卫生学院，河北唐山 063000;河北联合大学公共卫生学院，河北唐山 063000;河北联合大学公共卫生学院，河北唐山 063000;河北联合大学公共卫生学院，河北唐山 063000;河北联合大学公共卫生学院，河北唐山 063000【正文语种】中文【中图分类】R963;R978.3【相关文献】1.初治肺结核患者抗结核治疗所致药物性肝损伤的危险因素 [J], 尤媛媛; 任鹏飞; 陈永芳2.逍遥散加减治疗抗结核药所致药物性肝损伤30例 [J], 杨晓明;刘忠达;何媚燕;郭净3.护肝药对抗结核所致药物性肝损伤及预后影响的临床观察 [J], 申美荣;黄娟君;蔡婷婷4.N-乙酰半胱氨酸联合双环醇治疗抗结核药物所致的药物性肝损伤患者疗效研究[J], 杜云飞;刘景瑞;叶飞翔5.N-乙酰转移酶2慢乙酰化型异烟肼致抗结核药物性肝损伤1例 [J], 汪慧芳;赵心同;栾家杰;侯为顺因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
MicroRNA与肝纤维化相关的研究进展
ＨＢＶ 复制；在肝细胞内过表达 ＥＬＫ１能促进 ＨＢＶ 复制，且能 逆转 ｍｉＲ１８５５ｐ对 ＨＢＶ 复制的抑制效应［９］。
ｍｉＲ１８５与纤维 化 的 关 系 也 得 到 了 证 实。Ｓｕｎ 等［１０］研 究 显示，ＴＧＦβ１ 通 过 内 质 网 应 激 （Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ） 促进 ＨＫ２细胞（人肾上皮细胞系）活化并表达ɑＳＭＡ，促进肾 纤维化的进展；此机制是通过上调 ＨＫ２细胞 ＡＴＦ６（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ６）实现的；ｍｉＲＮＡ１８５可与 ＡＴＦ６结合， 下调 ＡＴＦ６活性，抑制 ＨＫ２细胞活化。同时，在单侧尿道梗阻 小鼠模型 （ｕｎｉｌａｔｅｒａｌｕｒｅｔｈｒａｌｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，ＵＵＯ），ｍｉＲ１８５５ｐ 能显著抑制肾纤维化的进展。Ｗａｎｇ等［１１］研究显示，ｍｉＲ４５１ 与星状细胞 ＸＰＯ１结合，上调 ｍｉＲ１８５活性，两者均与 ＥｐｈＢ２ （ＥｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎｐｒｏｄｕｃｉｎｇｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｃｅｐｔｏｒＢ２）结 合，下 调 ＥｐｈＢ２表达，从而抑制星状细胞活化。同样，该机制在 ＣＣｌ４ 诱导的肝纤维化小鼠模型中得到验证。这些结果提示 ｍｉＲ １８５可能成为肝纤维化治疗的新靶点。
（二 ）ｍｉＲ２９ 新 近 研 究 显 示，ｍｉＲ２９ 在 组 织 纤 维 化 过 程 中发挥抑制作用。Ｈｕａｎｇ等［１２］探索了 ｍｉＲ２９ａ在非酒精性脂 肪肝病（Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＦＬＤ）中 的 作 用。 研究人员 构 建 了 ｍｉＲ２９ａ转 基 因 小 鼠 并 给 予 高 脂 饮 食 诱 导 ＮＡＦＬＤ 小鼠模型。结果 显 示，ｍｉＲ２９ａ转 基 因 小 鼠 （ｍｉＲ２９ａ ＋ＮＡＦＬＤ）体质量明显低于 ＮＡＦＬＤ 模型小鼠；ｍｉＲ２９ａ能减 少 ＮＡＦＬＤ小鼠肝脏胶原纤维（ｃｏｌｌａｇｅｎ１ɑ１，Ｃｏｌ１Ａ１）沉积，降 低肝 组 织 ＩＬ６、ＭＣＰ１、过 氧 化 物 酶 体 增 生 物 激 活 受 体 （ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγ，ＰＰＡＲγ）等 炎 症 因子表达。进一步细胞 实 验 表 明，ｍｉＲ２９ａ通 过 抑 制 肝 细 胞 ＣＤ３６表达发挥抗肝纤维化作用。Ｘｕ等［１３］深入探索了组氨酸 脱甲基酶 ＫＤＭ４／ｍｉＲ２９与星状细胞活化的关系。研究结果 显示，与静息星状细胞（Ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ，ＨＳＣｓ）相比，活化 的 ＨＳＣｓ高表达 Ａｃｔａ２，但其 ＫＤＭ４明显低于静息 ＨＳＣｓ。研 究团队还分离了小鼠原代 ＨＳＣｓ，在原代 ＨＳＣｓ活化过程中， ＫＤＭ４水平逐渐降低。敲除 ＫＤＭ４能加速 ＨＳＣｓ活化，同时
microRNA对药物体内过程调控的研究进展
microRNA对药物体内过程调控的研究进展李辉;芮建中【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2017(33)10【摘要】药物的体内过程需经一系列的生物转化和转运途径,依赖于药物代谢酶和转运体的参与.而个体对同一药物的代谢、转运能力存在差异,这一差异不能完全用药物基因组学解释.microRNA作为表观遗传修饰的一个重要方面,是对传统遗传学的强有力补充.人体内多种药物代谢酶和转运体均受到不同的microRNA调控,同一microRNA又可同时调控不同的代谢酶或(和)转运体,二者均提示microRNA极有可能实现较为广泛的宏观调控.该文分别从microRNA对药物代谢酶的调控、对药物转运体的调控以及同时调控代谢酶及转运体的microRNA三个方向综合分析,为研究药物个体差异提出一个极好的切入点,并为合理用药和个体化医疗提供理论基础.%The disposition of drug in vivo is subjected to a series of biotransformation and transport, depending on the involvement of drug-metabolizing enzymes and transporters.However, the individual capacity varies when metabolizing and transporting the same drug, and pharmacogenomics has trouble in completely explaining the differences.microRNA, a key aspect of epigenetic modifications, is a powerful complement to traditional genetics.Emerging evidences have confirmed that drug-metabolizing enzymes and transporters be controlled by different microRNAs, and the same microRNA also regulates several drug-metabolizing enzymes or/and transporters simultaneously.All ofthese researches infer that microRNAs are likely to realize the comprehensive macro-regulation of gene expression.The further study of microRNAs maybe a suitable point to research the interindividual variability in disposition of drugs, and it provides a theoretical basis for rational use of drug and individualized medicine.【总页数】5页(P1345-1349)【作者】李辉;芮建中【作者单位】中国人民解放军南京总医院药理科,江苏南京 210002;中国人民解放军南京总医院药理科,江苏南京 210002【正文语种】中文【中图分类】R-05;R342.2;R345.99;R394.2;R969.1;R969.3【相关文献】1.MicroRNA210和microRNA486与红系造血调控的研究进展 [J], 李巧琳;冯建明;李文倩;王小蕊;李建平2.MicroRNA 对药物转运蛋白和代谢酶调控的研究进展 [J], 郑志伟;劳海燕;余细勇;钟诗龙3.自噬对药物肝毒性调控作用的研究进展 [J], 王楷扬;李小丽;蔡永青4.MicroRNA对药物转运蛋白和代谢酶中的调控研究 [J], 海英民;陈丁丁;朱怀军;葛卫红5.MicroRNA对药物转运体调控作用的研究进展 [J], 刘莉;郭成贤;彭金富;黄洁;阳国平因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
MicroRNA、LncRNA在肝细胞癌阿霉素耐药中的研究进展
182* 基金项目：上海中医药大学中西医高原学科项目（30304114325）作者简介：潘云翠（1983.07-），女，博士研究生，主治医师，研究方向为肝细胞癌分子机制研究△通讯作者：张树辉（1963.12-），男，博士研究生，主任医师，研究方向为肿瘤分子病理，邮箱***************MicroRNA 、LncRNA 在肝细胞癌阿霉素耐药中的研究进展*潘云翠.张树辉△（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院病理科，上海 200437）【摘要】肝细胞癌（HCC ）在我国发病率高，死亡率高且预后不良。
化疗是晚期HCC 治疗的重要手段。
阿霉素是HCC 化疗的常用药物，但反复多次化疗后易产生耐药。
化疗耐药导致临床疗效不佳，患者预后差。
HCC 耐药机制比较复杂。
近年来发现，microRNA 及.lncRNA 是体内广泛存在的非编码RNA，参与HCC 的发生和发展，并与HCC 的耐药密切相关。
全文主要关注microRNA，lncRNA 及其下游基因、蛋白，从抗HCC 活性，增加化疗药物敏感性或增强化疗抵抗等方面，阐述HCC 阿霉素耐药中的作用分子机制，为microRNA，lncRNA 在HCC 耐药中的研究现状综述。
【关键词】肝细胞癌；microRNA；lncRNA；阿霉素；耐药.【中图分类号】R735.7.【文献标识码】A.【文章编号】2096-5249（2023）11-0182-04根据全球恶性肿瘤状况报告，原发性肝癌在2020年新发病例数为90.5万例，死亡例数为83.0万例，居全球恶性肿瘤发病率第六位，病死率第三位[1]。
肝细胞癌（HCC ）在我国发病率高，死亡率高。
HCC 起病隐匿，进展迅速，大部分患者确诊时已是中晚期，失去手术时机，因而化疗是HCC 治疗的重要手段。
阿霉素（ADM ），又名多柔比星（DOX ），属于蒽环类化疗药物，是《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》的指南用药，用于肝癌等多种肿瘤的化疗。
microRNA作为中草药防治肝癌新靶点的研究进展
microRNA作为中草药防治肝癌新靶点的研究进展摘要：microRNA是一类高度保守的、内源性非蛋白编码的小分子RNA，在进化上高度保守。
在生命早期胚胎发育、细胞周期调控、程序性死亡、细胞分化及代谢等活动中发挥重要作用。
microRNA在基因组中存在的形式多样，包括单拷贝、多拷贝和基因簇等，绝大部分定位于基因间隔区，独立于其他基因的转录。
目前世界上每年有100万人死于乙肝引发的肝癌，中国是全世界感染乙肝病毒人数最多的国家，肝癌人数占世界二分之一。
尽管干扰素和核酸类似物的应用可以抑制乙肝病毒在体内的复制，但不能有效清除体内的乙肝病毒，同时长期用药的各种副作用以及病毒突变和停药后的复发等严重影响治疗效果，因此寻找新的抗病毒治疗方法和新的抗病毒治疗靶点是当务之急。
近年发现，microRNA用于临床治疗乙型病毒性肝炎存在理论和实践的可行性，为寻找新的抗病毒治疗靶点提供依据。
中草药在诱导肝癌细胞分化凋亡，抵抗肝癌细胞侵袭转移等多个环节发挥作用。
近年来，microRNA领域的研究日趋完善与成熟，很多研究发现microRNA可能是中草药抗肿瘤研究的新靶点。
本文综述了中草药在抗肝癌肿瘤方面通过microRNA发挥作用的研究现状，为microRNA治疗肿瘤提供新的方向。
关键词：microRNA；肝癌；中草药1.MicroRNA的形成microRNA又被称为微小RNA或者miRNA，人体非编码小RNA有三种亚型，除此之外还有短链干扰RNA（short interfering RNA，siRNA）与PIWI蛋白-作用RNA（PIWI interacting RNA，piRNA）两种。
miRNA的形成始于细胞核，由基因组DNA 在RNA聚合酶II/III的作用下转录成初级miRNA（primary miRNA，pri-miRNA），转录本由Drosha酶、细胞核RNAeⅢ以及RNA结合蛋白辅因子Pasha组成的复合物加工成为发卡型前体miRNA（precursor miRNA，pre-miRNA），经由Ran-GTP/Exportin5转运机制将其运送到核外，进而被Dicer（RNaseIII蛋白）加工，由RNA 解旋酶降解成双链RNA，成熟的miRNA 结合到RNA-诱导沉默复合体上，复合体通过碱基配对与靶基因的mRNA 3′UTR 的互补序列结合，进而调控基因的表达，抑制mRNA 的翻译，降低蛋白表达水平但不影响其mRNA的水平。
microRNA在药物性肝损伤中的作用
microRNA在药物性肝损伤中的作用在我国肝病中，药物性肝损伤（ＤＩＬＩ）的发病率较高，仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病。
在全球所有药物不良反应中，药物性肝病发生率为３％～９％［１］，但因其临床表现特异性不强，常常不易被发现和确诊。
近年发现，ｍｉＲＮＡ参与调控多种急慢性脏器损伤基因的表达，尤其在肝脏中。
在肝损伤中，ｍｉＲＮＡ既可以作为诊断靶点又可以作为治疗靶点应用于临床。
本文就ｍｉＲＮＡ在药物性肝损伤中的作用作一综述，旨在进一步从ＲＮＡ水平了解药物性肝损伤相关基因调控的分子机制，从而减少药物性肝损伤的发生发展。
ｍｉＲＮＡ的调控机制ｍｉＲＮＡ是一类长约２２个碱基的内源性非编码小ＲＮＡ，它们通过调控多种靶基因表达参与早期发育、细胞增殖、细胞分化及细胞凋亡等诸多生命活动，具有重要的生物学功能。
ｍｉＲＮＡ具有复杂的生物学效应，每种ｍｉＲＮＡ可直接或者间接的对数千条基因进行调节。
ｍｉＲＮＡ的调控包括基因转录水平的调控、加工过程中关键酶和各种因子的影响及ＲＮＡ沉默复合体（ＲＮＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｌｅｎｃｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘ，ＲＩＳＣ）中蛋白的作用等，可正性或负性调节ｍｉＲＮＡ的表达水平［２］。
细胞内的ｍｉＲＮＡ转运到ＲＩＳＣ中，与ｍＲＮＡ片段相结合，对ｍＲＮＡ翻译起到调控作用。
药物性肝损伤及其发病机制药物性肝损伤是指药物在治疗过程中，由药物或其活性代谢物引起的直接毒性作用、免疫反应或个体耐受性降低所导致的肝脏损伤［３］。
由于ＤＩＬＩ症状的多样化，其在临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命，需要肝移植。
药物引发肝损伤的方式药物有两种，一种与药物本身或其在肝脏内的代谢转化密切相关，指某些药物经过肝脏代谢产生自由基等毒性物质，与蛋白质和核酸等大分子共价结合或造成脂质过氧化，直接引起肝细胞膜，细胞器膜损伤，导致肝细胞坏死和凋亡；另一种主要是非直接肝脏毒性，指机体对药物的特异质肝毒性。
一般情况下，低剂量药物并不会产生严重的肝毒性。
microRNA的研究进展(整合版)
2）作用时与靶基因不完全互补结合，进而阻止翻译而不影 响mRNA的稳定性，这是目前发现最多的作用模式，常见于动物。
3）具有以上两种作用模式，当与靶基因完全互补结合时， 直接靶向切割mRNA，当与靶基因不完全互补结合时，阻止靶基 因的翻译。
性变化和较小程度的空间表达差异。由此，可以推测microRNA 表达 的变化可能在动物发育过程中形成生理差别是其作用。 Nhomakorabea织表达特异性
一些microRNA 表达具有细胞和组织特异性，如miR-17～ 20位于Hela细胞同一基因簇内，并在斑马鱼细胞中表达， 但在鼠肾和蛙卵巢细胞中未检测到。这种特异性对 microRNA 的调控功能有重要意义。
3.2.1 miRNA的翻译起始抑制与 翻译起始后抑制
研究还表明，一些被miRNA作用后的mRNA可以与多核糖体 偶联，这些核糖体在翻译中处于非常活跃度状态。此外， miRNA的抑制作用还可能发生在起始之后，这主要是由于其在 翻 译 过 程 的 抑 制 作 用 是 通 过 内 部 核 糖 体 进 入 位 点 （ internal ribosome entry site, IRES），而不是依赖mRNA m7G帽子来发挥 作用。其他作用方式，比如对新生多肽链的翻译同步降解等目 前还没有定论，有待进一步证实。
miRNA独有的特征：其5’端第一个碱基对U有强烈的倾 向性，而对G却有抗性，但第二到第四个碱基缺乏U，一般 来讲，除第四个碱基外，其他位置碱基通常都缺乏C
miRNA执行一定的生物学功能：
•对与其互补的mRNA表达水平具有调节作用； 通过两种机制调节靶基因的表达:
(1) 结合到靶mRNA 3′端非翻译区(3′U TRs) ,抑制其翻译; (2)像siRNA 作用一样结合到靶上并降解靶mRNA。 •一些偏大的miRNA (27nt)可能参与了基因组的重组； •参与生物的发育与多种生理、病理过程；
MicroRNA在肝病中的研究与应用
MicroRNA在肝病中的研究与应用
王亚东;赵彩彦
【期刊名称】《基础医学与临床》
【年(卷),期】2009(029)002
【摘要】微小 RNA(miRNAs,miR)是一类长约21～22核苷酸的单链非蛋白编码小RNA分子.在肝脏,多种miRNA的表型改变或表达异常均可在基因水平影响肝炎病毒的复制,靶向调控肝组织炎症向肝纤维化、肝硬化,甚至原发性肝癌进展,并因此成为一类新型肿瘤相关基因;不仅如此,miRNAs 数量或功能异常还通过干扰胰岛素信号传导,诱导胰岛素抵抗发生,从而影响机体正常脂质代谢,促进脂肪性肝病的形成.因此,寻找特效的药物或方法 ,纠正肝细胞内 miRNAs 异常,将成为人类攻克多种慢性肝病的一类新型重要手段.
【总页数】4页(P216-219)
【作者】王亚东;赵彩彦
【作者单位】河北医科大学第三医院感染科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院感染科,河北,石家庄,050051
【正文语种】中文
【中图分类】R575
【相关文献】
1."见肝之病,知肝传脾,当先实脾"在治疗肝病中的应用 [J], 陈磊;杨思华
2.从肝肺组织病理改变及细胞超微结构变化探讨慢性阻塞性肺疾病中肺肝的相关性
[J], 张伟;孙璐璐;韩佳;姚玉强;谷明明
3.经皮经肝纤维胆道镜在肝内胆道疾病中的应用 [J], 冯众一;杨玉龙;付维利;谭文翔
4.外泌体MicroRNA在部分肺部疾病中的研究进展 [J], 贺艳飞;郭小旭;姚培学;欧阳瑶
5.microRNA-PUMA信号通路在非肿瘤性疾病中的研究进展 [J], 田王钊;芦永福;王学红
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MicroRNA与肝癌发生发展关系研究进展
５ ６ ・
两南军医 ２ ０ １ ４年 １ 月 第１ ６ 卷
第１ 期 Ｊ ０ 啪 ａ ｌ ｏ ｆ Ｍｉ ｌ ｉ ｔ ａ ｒ ｖ Ｓ ｕ ｒ ｅ ｏ ｎ ｉ ｎ Ｓ ｏ ｕ ｔ ｈ ｗｅ ｓ ｔ Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ． ｖ ｏ １ ． １ ６ ， Ｎｏ ． １ ． Ｊ ａ ｎ ． ． ２ ０ １ ４
１ ３ ８， ｍｉ ｒ － ２１ ４， ｍｉ ｒ － ２１ ４， ｍｉ ｒ － ２ ７ ａ， ｍｉ ｒ － １ ９ ９ ａ 一 ５ ｐ， ｍｉ ｒ － ４３ ３，
ｍｉ ｒ － ５ １ １ ， ｍｉ ｒ － ５ ９ ２ ， ｍｉ ｒ － ４ ８ ３ ． ５ ｐ 和 ｍｉ ｒ － ４ ８ ３ — ３ ｐ ） 。研 究 发
ｍ ｉ Ｒ ＮＡ是一种广泛存在于真核生物 、 大小约为
２ ０ ～ ２ ２ 个核 苷酸 的 内源性 单链 小分 子 Ｒ ＮＡ， 在 生物 进 化过 程 中高度 保守 ， 在 细胞 中具有 时空特 异性 表 达特
点， ｍｉ Ｒ ＮＡ不 参 与 编 码 蛋 白 ， 而 是 通 过 与靶 基 因 （ ＋
Ｍｉ ｃ ｒ ｏ Ｒ Ｎ Ａ与肝癌发 生发展 关系研究进展
何 雷， 苏 松 综述 ， 夏先明 审校
［ 摘要 ］ Ｍｉ ｃ ｒ ｏ Ｒ ＮＡ（ ｍｉ Ｒ Ｎ Ａ） 是 一 类 内源性 非编 码 的 小 Ｒ ＮＡ， 通 过 与 目标 ｍＲ ＮＡ互补 配对， 涉及靶 基 因的 转 录后调控 ， 在 细胞 的增 殖 、 分化和 凋 亡等 方面发挥 重要 的 生理作 用 。利 用实验 生物 学及 生物 信 息学 方法对 与
与肝 癌组 织 中 ｍｉ ｒ － １ ３ ８的表达 呈 负相 关趋 势 ， ｍｉ ｒ 一 １ ３ ８ 通过 作用 于 ｃ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ Ｄ３对 肝 癌 细 胞 细 胞 周 期 进 行 阻 滞 。Ｍａ 等 通 过研 究 发现 ， 提高 ｍｉ ｒ 一 １ ２ ２的表达 水 平 可 抑 制 肝 癌 细胞 生长 。进 一 步 研 究 发 现 ， 转 染 表 达
microRNA在非酒精性脂肪性肝病中的研究进展
microRNA在非酒精性脂肪性肝病中的研究进展近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球范围内最常见的肝脏疾病。
NAFLD 是一种以肝脏脂肪堆积和炎症为特征的肝脏疾病，严重程度从脂肪肝到脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化不等。
NAFLD的发病机制极为复杂，涉及多种细胞因子、调节因子和信号传导通路的异常改变。
最近的研究表明，microRNA（miRNA）在NAFLD的发生和发展中发挥着重要的作用。
miRNA是一类长度约为20-24个核苷酸的非编码RNA，能够通过与mRNA结合，影响蛋白质的合成。
miRNA通过调节基因的表达水平，参与调控几乎所有生物学过程，包括细胞增殖、分化、凋亡、细胞周期等。
在近年来的研究中，miRNA已被证实在NAFLD的病理生理过程中扮演着关键的角色。
miRNA与NAFLD的发生和发展密切相关。
实验研究表明，miRNA参与了肝细胞脂质代谢的调节，包括脂肪合成、氧化、运输和分解等过程。
在NAFLD患者的肝脏组织中，miRNA 的表达水平发生明显改变，其中一些miRNA的表达水平与NAFLD的严重程度呈正相关。
miR-122和miR-34a的表达水平与NAFLD的肝脏病变和纤维化程度密切相关。
miRNA还参与了炎症因子、纤维化因子和趋化因子的表达调控，影响了NAFLD的炎症和纤维化过程。
miRNA在NAFLD的发生和发展中发挥着重要的作用，涉及了NAFLD的发病机制、诊断和治疗等多个方面。
未来，随着对miRNA作用机制的进一步解析和技术的不断进步，miRNA 可能成为NAFLD诊断治疗的重要靶点和工具，为NAFLD的治疗带来新的策略和希望。
希望未来能够有更多的研究深入探究miRNA在NAFLD中的作用机制，为临床应用提供更为可靠和有效的依据。