口服定时与定位给药-精品医学课件
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10
（一）渗透泵定时释药系统
1996年塞尔公司上市的每日只需服药一次的 维拉帕米渗透泵片（商品名为Covera－HS） 是此类制剂的代表。
病人睡前口服，药物于服用5小时后开始释 放。
这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜 包衣和释药小孔3部分。
11
（一）渗透泵定时释药系统
Covera－HS渗透泵片的片心有二层，一层是接近 释药小孔的渗透物质和聚合物材料，选用聚氧乙 烯（分子量30万）、PVP 等作促渗剂，
就是根据时辰药理学、 时辰病理学及 时辰治疗学原理， 定时释放有效剂量药物 的一种释放系统
6
chronopharmacologic drug delivery system
晚上10时口服
药物释放 吸收
4~5小时 释药时滞
胃 2h
肠 主要吸收部位
7
特点
≠ 脉冲式
给药系统
控释 制剂
避免某些药 物因持续高 浓度造成的 受体敏感性 降低和细菌 耐药性的产
1. 膜包衣技术 2. 压制包衣技术
17
1. 膜包衣技术
（1） 膜包衣定时爆释系统 （time-controlled explosion system）
这种制剂的衣膜可以有一层或两层。但外衣膜都是由透水性差的材 料如乙基纤维素（EC）、聚氯乙烯等构成。
对于有一层衣膜的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣 膜的脉冲制剂，其内衣层为可膨胀型聚合物组成的膨胀层。
②发泡剂
即一些碳酸盐与枸橼酸 联合使用，遇胃酸， 产生CO2气体，并包被 于表面凝胶层，有助 于减轻制剂密度，增 加漂浮力；
③致孔剂或阻滞剂 :乳糖、 甘露醇、PVP、PEG 或丙烯酸树脂等 ④调节流动性及可压性 : 微晶纤维素或微粉硅胶 但应控制加入量， 以防影响制剂漂浮
理想的HBS型胃内漂浮缓控释给药系 统应具有以下特征：
塞尔公司开发的柱塞型定时释药胶囊--Pulsincap主 要由以下几部分组成：
水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊 帽。
当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶 解， 定时塞遇水即膨胀，脱离胶囊体，或溶蚀，或 在酶作用下降解，使贮库中药物快速释出（呈脉冲式 释出）
30
（三）柱塞型定时释药胶囊
27
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
包衣层：
磷酸钙50%（非脂肪疏水填充剂25～75%） 山榆酸甘油酯40%（疏水蜡质材料20～60%） 聚维酮8.4%（粘合剂4～12%） 氧化铁，黄色0.1%（颜料0～1%） 硬脂酸镁1.0%（润滑剂0.25～1%） 二氧化硅0.5%（助流剂0.1～2%）
（二） 口服小肠释药系统
（三） 口服结肠定位释药系统
1. 时控型
2. pH敏感型
3. 生物可降解型
33
（一） 胃定位释药系统
概念
胃定位释药系统也称口服胃滞留 制剂是一类能延长药物在胃内滞 留时间、增加药物在胃或十二指 肠的吸收程度、降低毒副作用、 稳定血药浓度、减少服药次数、 提高临床疗效的新型制剂。
23
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra采用Skyepharma公司的 Geoclock技术，
即利用疏水性蜡质材料压制包衣的技术 来达到延迟释放药物的目的，不受pH值 影响。
24
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
泼尼松控释片由Nitec Pharma公司开发， 商品名Lodotra，已在欧洲上市，
Extended Release
Strength: 180 mg Manufacturer: G.D. Searle Trade Name: Covera HS Type: Antihypertensive Class: RX Size (mm): 11 (diameter)
13
14
COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ） 是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理
学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统 又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
①骨架必须具有一定的强度以形成连续的凝胶 屏障；
生。
其目的不是维持稳定的 血浓药度，而根据生理 治疗需要，在疾病发作 前按预定时间单次或多 次释放药物，可有效地 预防和治疗疾病，减少 药物可能引发的副作用。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与时间变化曲线
9
分类
因技术不同，可将口服脉冲制剂分为：
渗透泵定时释药系统、 包衣脉冲系统、 定时脉冲塞胶囊等。
时释药制剂或择时释药制剂。
4
chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。
如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。
80%的哮喘在起床时发生，故希望药物在就寝时 服用而在早晨起效。
As water from the gastrointestinal tract enters the tablet, this delay coating is solubilized and released.
15
COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
蔗糖 药物层 崩解层 控释膜
19
双氯芬酸钠定时爆释系统
研究表明控释膜的 用量不同可以决定 其释药时滞的长短。
膜厚 35μm， 释放 时滞为 3h，膜厚 53μm，6h 开始释药。
蔗糖 药物层
崩解层 控释膜
20
法莫替丁脉冲小丸的结构图
21
法莫替丁脉冲小丸（b）的血药浓度时间曲线， 有两个脉冲峰 ：一个是在2.5小时，另一个是在13.7小时。
26
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
片芯层：
泼尼松5mg（水中几乎不溶 ） 乳糖38.8mg（填充剂50～90%） 聚维酮 4mg,（粘合剂2～10%） 羧甲基纤维素钠11mg（崩解剂10～20%，也可
选交联聚维酮或两者混合物） 氧化铁，红色0.3mg（颜料0～1%） 硬脂酸镁0.6mg（润滑剂0.25～1%） 二氧化硅0.3mg（助流剂0.1～2%）
药物从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移，直到 所负载的药物释放完全。
36
亲水凝胶 骨架材料
HPMC、EC、MC、HPC、HEC、 CMC、CMC-Na、PVP、PVA、
可溶性或不溶性海藻酸盐、 果胶、洋槐豆胶、金合欢胶、罗望子胶、
黄原胶和琼脂等。
37
附加 剂
①助漂剂
即疏水且相对密度 较小的单硬脂酸 甘油酯、十六醇、 十八醇、蜂蜡、 硬脂酸等，但用 量太大会影响药 物的释放
另一层是远离释药小孔的渗透物质层，提供推动 药物释放的渗透压，以分子量700万的聚氧乙烯为 主要渗透压推动剂；
衣膜选用的是醋酸纤维素和PEG。 用激光在靠近药物层的半透膜上打一释药小孔，
药物在渗透压的推力作用下，通过释药小孔释放。
12
（一）渗透泵定时释药系统
Generic Name: Verapamil（维拉帕米）
崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，使衣膜破裂。衣膜破裂 的时间就是药物从片心释放的滞后时间，也就是脉冲释药时间。
其滞后时间由衣层的厚度、衣层的组成、崩解剂和可膨胀型聚合物 的吸水膨胀力以及作为内衣层的膨胀层的厚度等因素来控制。
18
双氯芬酸钠定时爆释系统
该系统为多层包衣制剂 其核心是蔗糖颗粒， 在核心上首先包药物； 利用 HPMC 作粘接剂将崩解剂 L-HPC 包于药物层外 最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材 料（乙基纤维素：滑石粉为 1:1）作 控释膜； 包衣液的溶剂用乙醇：CH2Cl2（4:1）
As tablet hydration continues, the osmotic layer expands and pushes against the drug layer, releasing drug through precision laserdrilled orifices in the outer membrane at a constant rate.
The biologically inert components of the delivery system remain intact during GI transit and are eliminated in the feces as an insoluble shell.
16
（二）包衣脉冲技术
原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
5
chronopharmacologic drug delivery system
因此我们必须根据 疾病的昼夜节律变 化，制定合理的给 药时间和剂量分配 方案，以达到最佳 的治疗效果
定时释药系统
2
3
chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物， 近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普 遍重视。
理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定
目前已向FDA提交申请，开始III期临床 研究，
适应症为用于治疗类风湿关节炎引起的 早晨醒来后的关节僵硬（“晨僵”）。
25
Байду номын сангаас
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra口服后不立即释放泼尼松，而是 在约4小时后释药，6小时后达到血药浓 度峰值。
这可使患者在晚上10时睡前服药后，直 到次日凌晨2时释药，4时达到血药浓度 峰值。
22
2. 压制包衣技术
压制方法制片
通过改变包衣厚度 或包衣材料中的疏
水、亲水性物质比 例 可以调节释药的间 隔时间。
MF released/%
120
100
80
Ⅰ
60
Ⅰ
40
Ⅰ
20
0 0 2 4 6 8 10 12 14 Time/h
四种不同衣10膜% 材1料5%的时20滞% 不同0%
The COVERA-HS formulation has been designed to initiate the release of verapamil 4–5 hours after ingestion.
This delay is introduced by a layer between the active drug core and outer semipermeable membrane.
31
（三）柱塞型定时释药胶囊
Drug
Outer coating Drug
Internus coating Substance
Internus coating materials
Pump polymers
Outer coating materials
32
二、口服定位释药系统
（一） 胃定位释药系统
34
（一） 胃定位释药系统
特 点
胃内滞留型制剂在胃内的停留时间 较一般制剂长(通常>4 h)，
通过制剂中聚合物的作用缓慢释放 药物，从而提高药物的生物利用度
35
HBS型胃漂浮制剂的原理
口服胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形 成一层凝胶屏障，防止骨架水化速度过快，
维持骨架密度小于胃内容物密度(1.004～ 1.01)而漂浮于胃液上，不受胃排空影响，成 为长时间滞留于胃中,
28
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
工艺： 压制包衣，时滞3～5小时（4小时） 释放机理： 胃肠道水分缓慢通过包衣层渗透并在时滞后
达到片芯， 片芯层中亲水成分吸水，片芯体积大大增加，
包衣层完全突然打开，活性成分快速释放。 时滞后溶出时间小于等于2小时。
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（三）柱塞型定时释药胶囊
（一）渗透泵定时释药系统
1996年塞尔公司上市的每日只需服药一次的 维拉帕米渗透泵片（商品名为Covera－HS） 是此类制剂的代表。
病人睡前口服，药物于服用5小时后开始释 放。
这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜 包衣和释药小孔3部分。
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（一）渗透泵定时释药系统
Covera－HS渗透泵片的片心有二层，一层是接近 释药小孔的渗透物质和聚合物材料，选用聚氧乙 烯（分子量30万）、PVP 等作促渗剂，
就是根据时辰药理学、 时辰病理学及 时辰治疗学原理， 定时释放有效剂量药物 的一种释放系统
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chronopharmacologic drug delivery system
晚上10时口服
药物释放 吸收
4~5小时 释药时滞
胃 2h
肠 主要吸收部位
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特点
≠ 脉冲式
给药系统
控释 制剂
避免某些药 物因持续高 浓度造成的 受体敏感性 降低和细菌 耐药性的产
1. 膜包衣技术 2. 压制包衣技术
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1. 膜包衣技术
（1） 膜包衣定时爆释系统 （time-controlled explosion system）
这种制剂的衣膜可以有一层或两层。但外衣膜都是由透水性差的材 料如乙基纤维素（EC）、聚氯乙烯等构成。
对于有一层衣膜的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣 膜的脉冲制剂，其内衣层为可膨胀型聚合物组成的膨胀层。
②发泡剂
即一些碳酸盐与枸橼酸 联合使用，遇胃酸， 产生CO2气体，并包被 于表面凝胶层，有助 于减轻制剂密度，增 加漂浮力；
③致孔剂或阻滞剂 :乳糖、 甘露醇、PVP、PEG 或丙烯酸树脂等 ④调节流动性及可压性 : 微晶纤维素或微粉硅胶 但应控制加入量， 以防影响制剂漂浮
理想的HBS型胃内漂浮缓控释给药系 统应具有以下特征：
塞尔公司开发的柱塞型定时释药胶囊--Pulsincap主 要由以下几部分组成：
水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊 帽。
当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶 解， 定时塞遇水即膨胀，脱离胶囊体，或溶蚀，或 在酶作用下降解，使贮库中药物快速释出（呈脉冲式 释出）
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（三）柱塞型定时释药胶囊
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Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
包衣层：
磷酸钙50%（非脂肪疏水填充剂25～75%） 山榆酸甘油酯40%（疏水蜡质材料20～60%） 聚维酮8.4%（粘合剂4～12%） 氧化铁，黄色0.1%（颜料0～1%） 硬脂酸镁1.0%（润滑剂0.25～1%） 二氧化硅0.5%（助流剂0.1～2%）
（二） 口服小肠释药系统
（三） 口服结肠定位释药系统
1. 时控型
2. pH敏感型
3. 生物可降解型
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（一） 胃定位释药系统
概念
胃定位释药系统也称口服胃滞留 制剂是一类能延长药物在胃内滞 留时间、增加药物在胃或十二指 肠的吸收程度、降低毒副作用、 稳定血药浓度、减少服药次数、 提高临床疗效的新型制剂。
23
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra采用Skyepharma公司的 Geoclock技术，
即利用疏水性蜡质材料压制包衣的技术 来达到延迟释放药物的目的，不受pH值 影响。
24
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
泼尼松控释片由Nitec Pharma公司开发， 商品名Lodotra，已在欧洲上市，
Extended Release
Strength: 180 mg Manufacturer: G.D. Searle Trade Name: Covera HS Type: Antihypertensive Class: RX Size (mm): 11 (diameter)
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COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ） 是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理
学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统 又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
①骨架必须具有一定的强度以形成连续的凝胶 屏障；
生。
其目的不是维持稳定的 血浓药度，而根据生理 治疗需要，在疾病发作 前按预定时间单次或多 次释放药物，可有效地 预防和治疗疾病，减少 药物可能引发的副作用。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与时间变化曲线
9
分类
因技术不同，可将口服脉冲制剂分为：
渗透泵定时释药系统、 包衣脉冲系统、 定时脉冲塞胶囊等。
时释药制剂或择时释药制剂。
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chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。
如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。
80%的哮喘在起床时发生，故希望药物在就寝时 服用而在早晨起效。
As water from the gastrointestinal tract enters the tablet, this delay coating is solubilized and released.
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COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
蔗糖 药物层 崩解层 控释膜
19
双氯芬酸钠定时爆释系统
研究表明控释膜的 用量不同可以决定 其释药时滞的长短。
膜厚 35μm， 释放 时滞为 3h，膜厚 53μm，6h 开始释药。
蔗糖 药物层
崩解层 控释膜
20
法莫替丁脉冲小丸的结构图
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法莫替丁脉冲小丸（b）的血药浓度时间曲线， 有两个脉冲峰 ：一个是在2.5小时，另一个是在13.7小时。
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Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
片芯层：
泼尼松5mg（水中几乎不溶 ） 乳糖38.8mg（填充剂50～90%） 聚维酮 4mg,（粘合剂2～10%） 羧甲基纤维素钠11mg（崩解剂10～20%，也可
选交联聚维酮或两者混合物） 氧化铁，红色0.3mg（颜料0～1%） 硬脂酸镁0.6mg（润滑剂0.25～1%） 二氧化硅0.3mg（助流剂0.1～2%）
药物从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移，直到 所负载的药物释放完全。
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亲水凝胶 骨架材料
HPMC、EC、MC、HPC、HEC、 CMC、CMC-Na、PVP、PVA、
可溶性或不溶性海藻酸盐、 果胶、洋槐豆胶、金合欢胶、罗望子胶、
黄原胶和琼脂等。
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附加 剂
①助漂剂
即疏水且相对密度 较小的单硬脂酸 甘油酯、十六醇、 十八醇、蜂蜡、 硬脂酸等，但用 量太大会影响药 物的释放
另一层是远离释药小孔的渗透物质层，提供推动 药物释放的渗透压，以分子量700万的聚氧乙烯为 主要渗透压推动剂；
衣膜选用的是醋酸纤维素和PEG。 用激光在靠近药物层的半透膜上打一释药小孔，
药物在渗透压的推力作用下，通过释药小孔释放。
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（一）渗透泵定时释药系统
Generic Name: Verapamil（维拉帕米）
崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，使衣膜破裂。衣膜破裂 的时间就是药物从片心释放的滞后时间，也就是脉冲释药时间。
其滞后时间由衣层的厚度、衣层的组成、崩解剂和可膨胀型聚合物 的吸水膨胀力以及作为内衣层的膨胀层的厚度等因素来控制。
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双氯芬酸钠定时爆释系统
该系统为多层包衣制剂 其核心是蔗糖颗粒， 在核心上首先包药物； 利用 HPMC 作粘接剂将崩解剂 L-HPC 包于药物层外 最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材 料（乙基纤维素：滑石粉为 1:1）作 控释膜； 包衣液的溶剂用乙醇：CH2Cl2（4:1）
As tablet hydration continues, the osmotic layer expands and pushes against the drug layer, releasing drug through precision laserdrilled orifices in the outer membrane at a constant rate.
The biologically inert components of the delivery system remain intact during GI transit and are eliminated in the feces as an insoluble shell.
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（二）包衣脉冲技术
原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
5
chronopharmacologic drug delivery system
因此我们必须根据 疾病的昼夜节律变 化，制定合理的给 药时间和剂量分配 方案，以达到最佳 的治疗效果
定时释药系统
2
3
chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物， 近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普 遍重视。
理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定
目前已向FDA提交申请，开始III期临床 研究，
适应症为用于治疗类风湿关节炎引起的 早晨醒来后的关节僵硬（“晨僵”）。
25
Байду номын сангаас
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra口服后不立即释放泼尼松，而是 在约4小时后释药，6小时后达到血药浓 度峰值。
这可使患者在晚上10时睡前服药后，直 到次日凌晨2时释药，4时达到血药浓度 峰值。
22
2. 压制包衣技术
压制方法制片
通过改变包衣厚度 或包衣材料中的疏
水、亲水性物质比 例 可以调节释药的间 隔时间。
MF released/%
120
100
80
Ⅰ
60
Ⅰ
40
Ⅰ
20
0 0 2 4 6 8 10 12 14 Time/h
四种不同衣10膜% 材1料5%的时20滞% 不同0%
The COVERA-HS formulation has been designed to initiate the release of verapamil 4–5 hours after ingestion.
This delay is introduced by a layer between the active drug core and outer semipermeable membrane.
31
（三）柱塞型定时释药胶囊
Drug
Outer coating Drug
Internus coating Substance
Internus coating materials
Pump polymers
Outer coating materials
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二、口服定位释药系统
（一） 胃定位释药系统
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（一） 胃定位释药系统
特 点
胃内滞留型制剂在胃内的停留时间 较一般制剂长(通常>4 h)，
通过制剂中聚合物的作用缓慢释放 药物，从而提高药物的生物利用度
35
HBS型胃漂浮制剂的原理
口服胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形 成一层凝胶屏障，防止骨架水化速度过快，
维持骨架密度小于胃内容物密度(1.004～ 1.01)而漂浮于胃液上，不受胃排空影响，成 为长时间滞留于胃中,
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Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
工艺： 压制包衣，时滞3～5小时（4小时） 释放机理： 胃肠道水分缓慢通过包衣层渗透并在时滞后
达到片芯， 片芯层中亲水成分吸水，片芯体积大大增加，
包衣层完全突然打开，活性成分快速释放。 时滞后溶出时间小于等于2小时。
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（三）柱塞型定时释药胶囊