抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物研究进展

锌能降解大鼠肝内蓄积的胶原，可能是因为锌含量下降时，乙醇脱氢酶（这种蛋白酶中含有锌）的活力会下降，使乙醇代谢减慢，从而血液中乙醇含量得以升高，导致乙醇干扰胶原的代谢。

另外缺锌亦会增加脂质过氧化反应，进一步使肝内的胶原蓄积。

三、总结和展望酒精性肝病的发病率明显增高，已经严重的危害到人民的健康和生活，虽其致病因素单一，但目前尚未能明确其发病机制，因而如何有效地进行治疗仍是当前科学工作者面临的一大难题。

但是对酒精性肝病的研究已经进入了蛋白质组学层面，这将有利于我们发现新的、更有效以及副作用低的治疗方法，医学工作者在对已有药物进行进一步研究的同时也应致力于开发更有效的药物，从而在酒精性肝病的发病机制和药物治疗方法方面取得更大的成就。

抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物研究进展瑞安市人民医院（325200）蔡啸静　易林高　陈晓孩　潘文杰【摘要】耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是医院感染和社区感染的重要病原菌之一。

近年来MRSA 的感染率不断上升，其耐药性也日益严重，给人类带来了巨大挑战。

合理使用抗生素、研究开发新药对控制MRSA的蔓延具有重大意义。

本文主要针对MRSA的感染现状、有效的治疗药物进行综述。

关键词　耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；药物1　耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的现状及流行病学耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin—resistant Staphylococ-Cus aureus，MRSA)指对异恶唑青霉素(如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林)耐药的金黄色葡菌球菌株，目前也被称为超级细菌。

金黄色葡萄球菌为临床常见病原菌，能产生多种毒素、酶及抗原蛋白。

具有较强的致病力，是造成医院和社区获得血流感染、皮肤及软组织感染和肺炎的主要的致病菌，大约30％一50％人的皮肤和鼻咽部，都有金黄色葡萄球菌定植。

自1961年，MRSA在英国首次发现后，其分离率逐年增加，该菌对所有的β—内酰胺抗生素耐药，并对大环内脂类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等抗菌药物多数耐药，导致该菌所致感染治疗困难，病死率高；20世纪80年代初期，开始爆发流行，已成为医院感染重要的致病菌；90年代末，发现MRSA对唯一有效的糖肽类抗生素敏感性也下降，人类又一次面临高度重视新药开发焦点和研究的热点。

为了有效控制、治疗MRSA 的感染，积极探索新的抗MRSA 的药物已经势在必行。

2　抗MRSA感染的现有治疗药物治疗MRSA引起的感染成为临床亟待解决的问题。

糖肽类抗生素、夫西地酸、磷霉素、莫匹罗星、利福平、甲氧氨苄嘧啶、氯霉素、克林霉素及复方新诺明等对MRSA有一定作用。

但是长期以来，糖肽类抗生素一直是MRSA感染临床治疗的首选药物。

万古霉素和去甲万古霉素，替考拉宁属糖肽类抗生素，现分述如下：2.1万古霉素万古霉素(vtmcomycin) 是一种阻碍细胞壁合成的杀菌剂，长期以来一直是治疗MRSA感染的首选药物，对几乎所有的MRSA菌株均具有抗菌活性：但是最早在日本出现了万古霉素耐药和万古霉素中介的MRSA；随后·441·在美国和欧洲，都有了万古霉素中介的MRSA的报道。

治疗MRSA感染时，口服不吸收，只能静脉滴注给药，主要发挥时间依赖性杀菌作用；可用于菌血症、严重的皮肤软组织感染及骨感染等。

静脉用药后，血浆、滑膜积液、腹水、心包和胸腔积液中，均可获得治疗浓度，但不易渗入房水和正常脑膜，脑膜有炎症时有部分渗入。

消除半衰期为4—6h，尿中排出给药量的80%—90%，蛋白结合率为55%，血液透析和腹膜透析均不能清除本品，在连续肾替换治疗（CRRT）中采用新的透析膜可清除部分本品。

主要用于MRSA和其他耐药革兰阳性球菌所致严重感染。

值得注意的是，在治疗MSSA所致的严重感染时本品疗效不如β内酰胺类抗生素。

万古霉素主要通过肾小球滤过排泄，肾功能衰竭患者，必须调整剂量，肝脏部分参与万古霉索的代谢，严重肝功能异常的患者也需要调整剂量。

在严重感染时需要监测，以确保其有效的血药浓度。

其主要的副作用是，耳毒性和肾毒性、红人综合征、过敏反应、皮疹、静脉炎以及长期应用后可能出现中性粒细胞减少等。

2.2去甲万古霉素去甲万古霉素的化学结构与万古霉素相近，与后者相比仅少一个甲基，其抗菌谱，适应证及不良反应、注意事项、禁忌症及相互作用均与万古霉素相仿。

2.3替考拉宁替考拉宁是继万古霉素上市后的新型糖肽类抗生素，其抗菌谱与万古霉素相仿，但肾毒性小，尤其是对老年患者安全性较好。

替考拉宁与万古霉素相比具有更强的脂溶性，半衰期也更长，还具有良好的组织，体液分布性以及药物不良反应轻等特点。

但与万古霉素不同的是，在体外替考拉宁较万古霉素容易产生诱导耐药。

3　抗MRSA药物的研究进展近几年耐万古霉素的MRSA(包括VISA万古霉素中介的金黄色葡萄球菌和VRSA万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌)或耐糖肽类抗生素的MRSA的出现，万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁等糖肽类抗生素，正在失去以往那种可预见的疗效，它们明显的毒副作用，也限制了在临床的应用。

近年相继研发了一些抗MRSA的新药物：利奈唑胺、头孢吡普、头孢洛林、达托霉素、替加环素及特拉万星等，现分述如下。

3.1利奈唑胺(Hnezolid)利奈唑胺(Hnezolid)为全合成恶唑烷酮类抗菌药，2000年4月在美国上市，主要作用于革兰阳性球菌包括金葡菌及MRSA，本品对VISA、VRSA，万古霉素耐药肠球菌（VRE）和部分厌氧菌亦具有抗菌活性。

本品为抑菌剂，并可抑制细菌毒素的产生，其选择性地与核糖体50s亚单位结合，阻碍起始复合物的形成，从而干扰蛋白质的合成。

这种独特的作用机制，使得利奈唑烷与其他抗生素之间没有交叉耐药。

主要适用于耐药革兰阳性菌所致严重感染，包括MRSA复杂性SSTI、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎。

目前利奈唑胺用于治疗菌血症和心内膜炎，没有明确研究。

一项随机对照复杂性SSTI（皮肤软组织感染）临床研究利奈唑胺治疗组的疗效与安全性与万古霉素相仿，另一项临床研究64例MRSA所致SSTI表明，利奈唑胺和万古霉素的治愈率分别为79％和73％。

利奈唑胺尤其在下列情况次啊可作为万古霉素治疗MRSA感染的替代用药：①肾功能减退者，高龄患者（65以上）；②无静脉通路必须口服者；③门诊治疗患者；④病原菌的万古霉素MIC﹥1mg/l，或hVISA 或VISA所致感染；⑤不能耐受糖肽类抗生素者。

本品口服的利用率是100％。

，疗程不宜超过28d，疗程长时可发生骨髓抑制、视神经炎、周围神经炎、乳酸酸中毒等严重不良反应。

3.2头孢吡普(ceftobiprole)头孢吡普(ceftobiprole) 是新的广谱头孢菌素类抗生素，对MRSA、VISA及VRSA都有效，为时闻依赖性杀菌剂。

因为通过尿排泄，对于肾功能受损患者，需要调整剂量。

两项临床试验表明，头孢吡普和万古霉素对复杂性SSTI的治愈率分别是90％和86％。

·442·3.3头孢洛林（ceftaroline）头孢洛林（ceftaroline）是新的广谱头孢菌素类抗生素，临床用其水溶性前体药，静脉给药后在体内释出头孢洛林而起作用。

本品对金葡菌包括MRSA、VISA、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌都有效。

为时间依赖性杀菌剂，静脉给药，600mg2次，因为通过尿排泄，对于肾功能受损患者，需要调整剂量。

在治疗复杂性STTI的临床试验中，本品有效性与安全性与万古霉素联合氨曲南组相仿。

本品已被批准可单用于治疗MRSA所致的复杂性SSTI及社区获得性肺炎。

3.4达托霉素(daptomydn)达托霉素(daptomydn) 为一新型的半合成环脂肽类抗生素，其作用机制可能与抑制细胞壁的合成有关，其作用靶点是脂磷壁质酸。

对MRSA具快速杀菌作用并不受接种菌量影响，但万古霉素对MRSA的MIC增高者本品的MIC亦可增高。

两组盲法临床试验治疗复杂性SSTI，本品有效率与万古霉素相仿。

FDA批准，达托霉素适应症：革兰阳性菌球菌引起的复杂的皮肤软组织感染以及葡萄球菌引起的菌血症、心内膜炎。

达托霉素可作为MRSA菌血症和右心室心内膜炎的一线用药；但是由于能被肺表面活性剂灭活，不能用于肺炎的治疗。

它的不良反应有：肌痛、横纹肌溶解及肌酸激酶升高等[5]。

3.5替加环素(tigecylcine)替加环素(tigecylcine) 为注射用甘氨酰环素类抗生素，是米诺环素的衍生物。

它与30S亚基核糖体结合，抑制蛋白质合成，阻碍tRNA进人核糖体的位点A。

替加环素为时间依赖性的抑菌剂，对革兰阴性菌和革兰阳性菌均有作用。

经胆汁排泄，肾脏功能受损以及血液透析的患者，也无需调整剂量，它有很大的表观分布容积(7一10 L•kg)地渗透到组织。

FDA批准其用于，治疗复杂的皮肤软组织感染(包括MRSA引起的)和敏感菌引起的腹腔感染(不包括MRSA引起的)。

另外在肝硬化的患者用量，应该减少。

它的主要不良反应是胃肠道反应：恶心、呕吐。

一项注册临床试验本品与万古霉素对SSTI感染者治愈率分别为78.4%和76.5%。

有学者认为本品血药浓度低（<1mg/l），难以达到治疗有效浓度，因此应慎用本品。

3.6特拉万星(telavancin)特拉万星(telavancin)为半合成糖肽类抗菌药。

本品对MSSA、MRSA、hVISA、VISA、万古霉素敏感肠球菌、多种凝固酶阴性葡萄球菌及等革兰阳性球菌及无乳链球菌等均具抗菌活性，为浓度依赖性杀菌剂。

它对达托霉素、利奈唑胺耐药的MRSA也有效，每天给药一次。

由于它在肾脏消除，对于肾功能不全的患者，应该调整剂量。

两项临床试验表明，特拉万星和万古霉素对复杂皮肤软组织感染的治愈率分别是91％和86％。

特拉万星和万古霉素对医院获得肺炎的的治愈率分别是82％和74％。

特拉万星的主要不良反应是：皮疹、低血钾症、QT间期延长及肌酸酐升高。

4　小结与展望MRSA从发现至今，感染几乎遍及全球，已成为院内感染的重要病原菌之一，MRSA感染的治疗是临床十分棘手的难题之一。

糖肽类药物作为抗MRSA的经典药物应用于临床，但随着耐万古霉素的MRSA)或耐糖肽类抗生素的MRSA的出现，近年来相继研究的抗菌药物如替加环素也逐步的应用于临床。

同时我们积极寻找抗MRSA 的药物研究方向：一是寻找新的抗生素，二是研究开发天然产物中的β—内酰胺增强剂；另外研究者正进行预防MRSA感染的疫苗，在小鼠实验中是有效的。

但是临床上碰到最大的问题就是抗生素的耐药，如何规范使用抗生素及预防MRSA感染才是问题的关键，希望大家共同努力，减低MRSA的传播，降低MRSA 的发生率及死亡率，更好的控制超级细菌。

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