内皮抑素治疗脑胶质瘤的研究进展
顺铂联合血管内皮抑制素对体外培养的U251人胶质瘤细胞生长的影响
（ ｈ ａ ／ ｎ ２ １ ， ：８ ０ Ｃ ｉ ＪＬ ｂＤ ａ ，０ ０ １ １８ ） ｎ ｇ ４
恶性 脑胶质 瘤是成 人 中最常见 的原发 性恶性 脑
素 注射液 （ Ｎ Ｏ Ｔ Ｒ 购 自山东 先声 麦 得津 生 物 制 Ｅ Ｄ ＳＡ ） 药有 限公 司 ，６孔 培养 板购 自 Ｎ Ｎ Ｌ Ｎ丹麦 ， ２ １ ９ Ｕ ＣＯ Ｕ ５ 人胶 质瘤 细 胞 系 由吉 林 省 肿 瘤 医 院 中 心 实 验 室 提
顺 铂 联 合 血
胞 ， Ｍｒ 比色法检测其对肿瘤细胞生长的影 响。结果 以 ＿ｒ
Ｕ ５ 人 胶 质 瘤 细 胞 生 长具 有 非 常 明显 的协 同抑 制 作 用 ， 于 单 独 使 用 顺 铂 或 血 管 内 皮 抑 制 素 组 。 结论 ２１ 强 管 内皮 抑 制 素 对 体外 培养 的 Ｕ ５ 人 胶 质 瘤 细 胞 具 有 协 同杀 伤 作 用 。 ２１ 关 键 词 ： 铂 ； 血管 内皮 抑 制 索 ； ２ １ 胶 质 瘤 细 胞 顺 人 Ｕ５人 中图 分 类 号 ： ７９４ Ｒ ３ ．１ 文 献 标 识 码 ： Ａ
ｎ ｅｉ ， ｈｎＣ ｕ ３０ １ Ｃ ｉ ） ｉ ｒｔ Ｃ ａ ｇ ｈ ｎ １０ ２ ， ｈ ａ ｖ ｓ） ｎ Ａ ｓ ａｔ Ｏ ｊ ｔ ｅ Ｔ ｂｅｖ ｔ ｆ ｃ ｆ Ｄ ｏ ｂ ｅ ｉ ｎ ｏｔ ｉ ｏ ｒｌ ｒ ｉ ｆ ２ １ ｅ ｓ ｎｖ ｔ ． ｔｏ ｓ ｂｔ ｃ： ｂｅ ｉ ｏｏ ｓｒ ｅｅ ｅｔ ｏ Ｄ Ｐｃ ｍ ｉ ｄｗ ｔ Ｅ ｄ ｓ ｔ ｎｐｏ ｆ ａ ｏ ｏ ５ Ｈ ｏ ｏ Ｍｅｈ ｄ ｒ ｃｖ ｅｈ ｓ ｎ ｈ ａｎ ｉ ｔｎ Ｕ ｅ ｃ ｉ ｒ
李秀荣教授治疗脑胶质瘤的经验
脑胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，占颅内肿瘤的40%～50%，恶性脑胶质瘤5年存活率仅5%［1］。
本病起病隐匿，进展缓慢，可发生于任何年龄，以成人多见，发病率为（2～3）/10万［2］。
脑胶质瘤主要临床表现为癫痫、颅压增高所致的头痛、呕吐、视盘水肿症状，以及肢体偏瘫、偏身感觉障碍等局灶性神经功能障碍。
西医目前多采用手术治疗，最大限度切除肿瘤，术后辅以放化疗及降低颅压、营养支持等综合疗法。
中医药治疗能减轻放化疗不良反应及临床症状，提高生活质量，延缓生存期。
李秀荣教授从医近30年，在脑胶质瘤中医药治疗方面积累了丰富的临床经验，现将其诊治脑胶质瘤的学术思想及临床经验报道如下。
1病因病机的认识中医古代并无“胶质瘤”这一病名，与其有关的描述散见于“真头痛”、“头痛”、“头风”、“癫痫”、“偏枯”等疾病，历代医籍均有记载。
关于本病的临床症状，《素问·至真要大论》描述其“头项囱顶脑户中痛，目如脱”；《灵枢·厥病篇》言“真头痛，头痛甚，脑尽痛，手足寒至节，死不治”；《中藏经》载：“头目久痛，卒视不明者，死”，这些论述均表明了本病症状严重且预后不理想。
关于本病的病因病机，《灵枢·百病始生篇》认为“凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成也”；张景岳强调“脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”；《医宗必读》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气距之”。
DOI ：10.3969/j.issn.1672-0512.2020.03.010［基金项目］国家自然科学基金青年基金（81303028）；山东省科技发展计划（2014GSF119038）；山东省中医药科技发展计划（2017-40，2019-0107，2019-0094）。
［通信作者］张立娟，E -mail ：zhlj -。
李秀荣教授治疗脑胶质瘤的经验王康锋1，张立娟2（山东中医药大学附属医院①脑病科，②临床教育管理处，山东济南250014）［摘要］脑胶质瘤是成人中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤，占颅内肿瘤的40%～50%，恶性程度高，预后差，西医主要以手术治疗为主，术后辅以放化疗治疗，不良反应大，患者常不耐受。
血管内皮抑制素
血管内皮抑制素【一】其他名：L99-0046、NSC704805【二】来源：从鼠细胞分离出的多肽。
【三】作用机制：Endostain是血管生成抑制剂，与血管内皮抑素受体结合，抑制新生血管生成。
【四】药代动力学：最大血药浓度与剂量呈线性相关，30mg/m2时峰浓度为577. 8ng/ml；300mg/m2时峰浓度为9712.2ng/ml.药物清除随剂量、体表面积变化不大。
【五】药物相互作用：与化疗药物并用治疗非小细胞肺癌有增加疗效作用。
【六】适应症：具有广谱抗肿瘤活性，可用于多种实体瘤。
Ⅰ期临床实验的患者包括直肠癌、肉瘤、肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、肾上腺瘤、头颈瘤、阑尾癌、前列腺癌和胃癌。
【七】单药有效率：参加Ⅰ期临床实验的21例患者中无客观缓解，有一些患者疾病稳定期超过6个月。
有8例患者治疗前、治疗后分别活检，发现病灶的微血管密度、内皮细胞增殖、内皮细胞凋亡或微血管成熟情况均未见明显变化。
【八】剂量：在Ⅰ期临床实验中，起始剂量为30mg/m2，逐渐递增至60mg/m2、100mg/m2、150mg/m2、225mg/m2、300mg/m2，21例患者均未出现致死性毒性。
每日用药1次，28天为一周期。
【九】给药途径：每日静脉注射1小时。
【十】配伍：有与化疗并用可增加疗效的临床报告。
【十一】禁忌症：对鼠蛋白过敏患者禁用。
【十二】不良反应：Ⅰ期临床实验中，21例患者中的2例出现一过性Ⅰ度皮疹，无血液学、胃肠道、肾、肝或神经系统等其他毒性。
一小部分患者血清中出现可测量的抗Endostain的IgG抗体，但与皮疹、其他临床结果及药物清除无关，抗体对疗效的影响不明。
【十三】临床应用规程：尚位批准用于临床。
【注意事项】大家在用药的时候，药物说明书里面有三种标识，一般要注意一下：1.第一种就是禁用，就是绝对禁止使用。
2.第二种就是慎用，就是药物可以使用，但是要密切关注患者口服药以后的情况，一旦有不良反应发生，需要马上停止使用。
内皮抑素简介
内皮抑素内皮抑素(endostatin) 是目前作用最强、实验效果最好的肿瘤血管生成抑制剂,近年来倍受关注,目前在美国已进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验,并有可能成为新一代抗肿瘤药物。
1 内皮抑素的结构特点内皮抑素是1997 年O’Reilly 等[1]从培养的小鼠内皮细胞瘤( EOMA) 上清中分离纯化的一种内源性血管生成抑制剂,为20 kd 分子量蛋白质。
氨基酸序列分析显示:内皮抑素为胶原18 分子C 末端部分,共184 个氨基酸。
在体液(血清、尿液) 中也可分离出天然内皮抑素分子。
内皮抑素是胶原18 的降解产物,降解过程至少包括两步酶解,参与酶解的可能有弹性蛋白酶、组织蛋白酶L 和基质金属蛋白酶[2] 。
进一步晶体结构分析发现:内皮抑素结构表面有一由11 个精氨酸残基组成的碱性区域,为肝素结合位点,这解释了内皮抑素对肝素的高亲和力特性,也可能是通过该区域与血管生成因子竞争结合肝素,起到抑制血管生成作用。
但也有研究表明内皮抑素与血管壁的结合不依赖于肝素结合位点,且与FGF - 2 无竞争性抑制作用[3] 。
此外,在内皮抑素序列中发现由其N 端第1 ,3 ,11 位3 个组氨酸及第76 位的天冬氨酸残基组成的锌离子结合位点,锌与内皮抑素的N 端环绕形成一个二聚体结构。
最初认为内皮抑素与锌离子结合对其抗血管生成活性很重要,但后来通过基因修饰方法去除锌离子结合位点的研究表明,内皮抑素抑制内皮细胞的迁移及肿瘤的生长并不依赖锌离子结合位点[4] 。
2 内皮抑素的生物学功能2. 1 内皮抑素对血管内皮细胞的抑制作用内皮抑素能特异性抑制血管内皮细胞在bFGF 诱导下的增殖,抑制内皮细胞的迁移,诱导内皮细胞凋亡,但对非内皮细胞,如平滑肌细胞、3T3 成纤维细胞、Lewis 肺癌细胞等均无抑制作用[5] 。
Kim 等[6] 研究也证明,内皮抑素能抑制人脐静脉内皮细胞穿透人工基底膜的能力,且与抑制效果呈剂量依赖关系。
2. 2 内皮抑素对血管生成的抑制作用目前,多种实验都能证实内皮抑素对生长的血管产生抑制作用,而对静止的血管组织不起作用。
脑胶质瘤分子靶向治疗的研究进展
脑胶质瘤是 中枢神经 系统 常见 的颅 内原 发肿 瘤 ， 内资 国
料 统 计 约 占 ３ ．６ ～ ０ ９ ％ ， 均 为 ４ ．９ ｌ 。 现 已 明 确 ５ ２ ％ ６ ．６ 平 ４ ６％ ｌ Ｊ
能发生严重的唑疮样疹。但是 目前这类药物 的反应率很低 ， 而
且 有 效 时 间较 短 。 而 且 ， 研 究 者 认 为 ， 一 批 Ｅ Ｆ 有 第 Ｇ Ｒ抑 制
明 ， ａ ｎｂ具 有 一 定 的 抗 胶 质 瘤 作 用 。 在 北 美 脑 肿 瘤 协 会 Ｉ ｔｉ ｍ ｉ （ Ａ Ｔ ） 用 Ｉａｎ Ｎ Ｂ Ｃ使 ｍ ｔ ｉ 治 疗 复 发 恶 性 脑 胶 质 瘤 患 者 的 Ⅱ期 ｉ ｂ来
１ 表皮 生长 因子 受体 （ Ｇ Ｒ） 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 ＥＦ 酪 ＥＦ Ｇ Ｒ是 分 子 量 为 １０ｋ ７ Ｄ的 跨 膜 蛋 白 ， 人 脑 胶 质 瘤 组 织 在 和 胶 质 瘤 细 胞 系 中 已发 现 Ｅ Ｆ 常 出 现 扩 增 、 排 、 变 和 过 ＧＲ 重 突
２ ２ ４２
至 互 ９ ０年 ９月 第 ３ 茎 １ ２卷 第 １ ７期
Ｈｅｅ Ｍ ｄｃｌ ｏｒａ，０ ０ Ｖ １ ２ＳＤＮ ．７ ｂ ｉ ｅｉａ Ｊｕ ｌ ２ １ ， ｏ ３ ｅ ０ １ ｎ
・
综 述 与讲 座 ・
脑 胶 质 瘤 分 子 靶 向治 疗 的研 究 进 展
米 中波 焦保华
表达 。在 ４ ％的原发脑胶质瘤患者中存在着 Ｅ Ｆ ０ Ｇ Ｒ基 因扩展 ，
导致 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ过 度 表 达 。 随 之 ， 瘤 细 胞 增 殖 加 速 ， 富 有 侵 袭 肿 更
临床试 验中取 得 了较好 的疗 效 。在 另外 一项 使用 Ｉ ａ ｎ ｍ ｔｉ ｉｂ 联合 羟基脲 治疗 Ⅲ级脑胶 质瘤 的复发 患者 的临床研 究 中也取 得 了令人鼓 舞的疗效 。 ３ 血管 内皮生长 因子受体 （ Ｅ Ｆ 酪氨酸激 酶抑制剂 Ｖ Ｇ Ｒ） 肿瘤 的生长依赖 肿瘤 血管供应 营养 ， 随着人们对肿 瘤血管
中药治疗脑胶质瘤作用机制研究进展
㊃综述㊃基金项目:陕西省中西医结合临床协作创新项目(2020⁃ZXY⁃007);陕西省省级院士工作站建设项目(2019⁃30)作者单位:712000 咸阳,陕西中医药大学第一临床医学院[陈紫莹(硕士研究生)㊁唐笛笛(硕士研究生)];陕西中医药大学附属医院脑外科(赵晓平㊁范小璇);陕西省康复医院神经内科(张梦洁);西安市中医脑病医院脑病科(薄晗)作者简介:陈紫莹(1998-),2021级在读硕士研究生㊂研究方向:中西医结合神经外科基础与临床研究㊂E⁃mail:czy1446368103@通信作者:赵晓平(1963-),硕士,教授,主任医师,博士生导师,陕西省名中医㊂研究方向:中西医结合神经外科基础与临床研究㊂E⁃mail:zxp9918@中药治疗脑胶质瘤作用机制研究进展陈紫莹 赵晓平 范小璇 唐笛笛 张梦洁 薄晗【摘要】 中药治疗脑胶质瘤疗效确切,但其作用机制尚未完全明晰㊂单味中药及其活性成分㊁中药复方可能通过多条途径发挥抗脑胶质瘤作用,主要涉及6大方面:(1)调节非肿瘤细胞如重塑肿瘤相关巨噬细胞表型,降低其向M2型极化及促进向M1型极化㊁抑制骨髓源抑制性细胞浸润等,进而改善脑胶质瘤免疫抑制微环境;(2)调控半胱氨酸蛋白酶㊁B 淋巴细胞瘤⁃2(B⁃cell lymphoma⁃2,Bcl⁃2)㊁Bcl⁃2相关X 蛋白等凋亡相关蛋白以及基质金属蛋白酶类的表达,抑制脑胶质瘤细胞增殖,诱导其细胞周期阻滞及细胞凋亡,阻断脑胶质瘤细胞发展进程;(3)下调血管内皮生长因子㊁缺氧诱导因子等关键性因子的表达,改善脑胶质瘤中存在的缺氧微环境,并阻止脑胶质瘤微血管的新生;(4)开发多种不同类型的中药靶向递送系统,提高脑胶质瘤细胞聚集部位的药物有效浓度,调控血脑屏障的通透性;(5)降低端粒酶㊁逆转录酶的表达,抑制端粒酶的活性;(6)提高活性氧水平,诱导氧化应激的发生,导致脑胶质瘤细胞凋亡㊂【关键词】 中药; 脑胶质瘤; 作用机制; 研究进展【中图分类号】 R285 【文献标识码】 A doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2024.05.039Research progress on mechanism of action of Chinese medicine in treating brain glioma CHEN Ziying ,ZHAO Xiaoping ,FAN Xiaoxuan ,TANG Didi ,ZHANG Mengjie ,BO HanThe First Clinical Medical College of Shaanxi University of Chinese Medicine ,Xianyang 712000,China Corresponding author :ZHAO Xiaoping ,E⁃mail :zxp9918@ 【Abstract 】 Chinese medicine is effective in treating brain glioma,but its mechanism of action isnot completely clear.Single Chinese medicinals,their active components,and Chinese medicinecompounds may exert anti⁃glioma effects through multiple channels,which mainly involve six aspects:(1)Regulating non⁃tumor cells,such as reshaping the phenotype of tumor⁃associated macrophages,reducingtheir M2⁃type polarization and promoting their M1⁃type polarization,inhibiting the infiltration of bone marrow derived inhibitory cells,and thus improving the brain glioma immunosuppressive microenvironment.(2)Regulating the expression of cysteine protease,Bcl⁃2⁃assoicated X protein,B⁃cell lymphoblastoma⁃2and other apoptosis⁃related proteins and matrix metalloproteinases,inhibit the proliferation of brain glioma cells,induce cell cycle arrest and apoptosis,and block the development process of brain glioma cells.(3)Down⁃regulating the expression of vascular endothelial growth factor,hypoxia⁃inducing factor and other key factors,improving the hypoxia microenvironment in glioma,and preventing the neovascularization of cerebral glioma microvessels.(4)Developing a variety of different types of Chinese medicine targeteddelivery systems to improve the effective concentration of drugs at the aggregation site of brain glioma cellsand regulate the permeability of the blood⁃brain barrier.(5)Decreasing the expression of telomerase reverse transcriptase and inhibited the activity of telomerase.(6)Increase the level of reactive oxygen species,induce oxidative stress and lead to apoptosis of brain glioma cells.【Key words】 traditional Chinese medicine; glioma; mechanism of action; research progress 脑胶质瘤是成人最常见㊁最致命的中枢神经系统恶性肿瘤㊂据统计,我国脑胶质瘤发病率为5~ 8/10万,5年病死率在全身肿瘤中高居第三,总生存期中位数仅为14~17个月㊂其确切发病机制尚不清楚,已被证实的危险因素只有基因遗传突变和电离辐射[1⁃3]㊂脑胶质瘤以颅内压增高㊁神经功能缺损㊁认知障碍及癫痫等临床症状为主[4]㊂目前临床主要以最大安全手术切除为主,联合放化疗等综合治疗手段㊂尽管标准㊁合理的治疗方案可在一定程度上使患者受益,但仍存在手术完全安全切除难度大㊁复发率高㊁生存期短和预后差等亟待解决的问题[5]㊂随着对中医学的继承与创新,中医药的优势体现在能够改善患者难以承受的临床症状㊁协同增强放化疗的治疗效果㊁减轻放化疗所带来的毒副作用㊁提高患者的平均生存周期等方面㊂中医学认为,脑胶质瘤归属于 脑瘤” 头痛” 痫证” 厥逆”等范畴,多与风㊁火㊁痰㊁瘀㊁虚㊁毒等致病因素相关,总病机为本虚标实[6⁃7]㊂笔者查阅文献发现,中医药治疗脑胶质瘤作用机制的相关研究不在少数,亟需对其研究结果进行整理㊁分析及总结㊂故本文搜集近5年内最新研究结果的文献,以期为中医药辅助治疗脑胶质瘤提供相关依据㊂1 改善脑胶质瘤免疫抑制微环境肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment, TIME)是脑胶质瘤细胞侵袭性生长的关键因素㊂TIME由相互影响的胶质瘤细胞㊁非肿瘤细胞㊁趋化因子㊁细胞因子及细胞外基质等共同提供㊂研究表明,在胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)中,免疫抑制性细胞占主导地位,丰富的非肿瘤细胞有利于胶质瘤细胞的生长繁殖㊂其中,肿瘤相关巨噬细胞(tumor⁃associated macrophages,TAMs)和骨髓源抑制性细胞(myeloid⁃derived suppressor cells,MDSCs)等非肿瘤细胞在发挥免疫抑制方面起到重要作用㊂1.1 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)TAMs是TIME中最丰富的免疫细胞,约占GBM的30%~50%[8],具有增强脑胶质瘤免疫作用的促炎M1型和呈现免疫抑制作用的抗炎M2型是TAMs在脑胶质瘤中的两种不同功能细胞表型的体现形式[9]㊂杨新宇[10]的研究发现人参皂苷Rh2能显著降低TAMs中M2型巨噬细胞的比例,促进TIME中巨噬细胞向M1亚型进行极化,并抑制M2型巨噬细胞的迁移能力和其促胶质瘤细胞生长的效应;此外,人参皂苷Rg3脂质体[11]㊁多肽修饰的脂质体共载和厚朴酚㊁双硫仑铜[12]被研究证实均能将促脑胶质瘤增殖的M2型巨噬细胞诱导成抗脑胶质瘤的M1型巨噬细胞㊂因此,中药活性成分可通过TAMs表型重塑,促进M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化,进而改善胶质瘤细胞生存免疫抑制微环境,发挥其抗脑胶质瘤作用㊂1.2 骨髓源抑制性细胞(MDSCs) MDSCs是介导TIME的另一种重要免疫细胞类型,其导致免疫逃逸的原因在于多机制地抑制了T 细胞㊁自然杀伤细胞㊁树突状细胞和巨噬细胞的功能,进一步将Treg和免疫抑制B细胞募集于TIME,以促进GBM的进展[13]㊂因此,肿瘤微环境中的MDSCs浸润程度越高,免疫抑制越严重㊂程孟祺[14]的研究发现双参散结方(西洋参㊁三七㊁冬虫夏草菌粉)与替莫唑胺(temozolomide,TMZ)联用能够抑制U87MG胶质瘤荷瘤小鼠移植瘤的生长,且抑瘤效果优于单纯使用TMZ化疗,原因可能在于减少了U87MG胶质瘤荷瘤小鼠外周脾脏中MDSCs比例,降低了TIME中MDSCs的浸润程度,其机制可能与抑制了促进MDSCs扩增激活的PTEN/P13K/Akt信号通路有关㊂2 促进脑胶质瘤细胞凋亡及抑制其增殖㊁侵袭㊁迁徙 脑胶质瘤细胞的顽强增殖性,使得胶质瘤细胞拥有无限的增殖力及强大的侵袭力,是手术难以完全切除及术后极易复发的主要原因㊂细胞凋亡过程的异常和紊乱与脑胶质瘤的发生同样密切相关,多种凋亡相关蛋白共同参与调控㊂脑胶质瘤中研究较多的凋亡相关蛋白包括半胱氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)㊁B淋巴细胞瘤⁃2(B⁃cell lymphoma⁃2,Bcl⁃2)和Bcl⁃2相关X蛋白(Bcl⁃2⁃associated X protein,Bax)等㊂Bax和Bcl⁃2比例的变化可影响细胞凋亡,Bax/Bcl⁃2比值增大,细胞易发生凋亡[15⁃17]㊂一项研究显示,在脑胶质瘤中,基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase⁃2,MMP2)的表达量和肿瘤的恶性程度及侵袭潜能呈正相关[18]㊂因此,MMP2是脑胶质瘤细胞侵袭能力的关键分子㊂王增勇等[19]根据网络药理学结果,选取熊果酸为白花蛇舌草抗胶质瘤有效活性物质成分研究的代表化合物,发现熊果酸可抑制U251胶质瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡,同时伴有Bax/Bcl⁃2表达水平增加;王镔[20]的研究发现,绿原酸能够通过上调胶质瘤细胞中Cleaved Caspase⁃3及Bax,下调Bcl⁃2等含量,显著诱导胶质瘤细胞周期阻滞和细胞凋亡;刘海云等[21]实验发现芦荟苷能够增加U251胶质瘤细胞中Bax的含量,降低MMP2㊁Bcl⁃2蛋白表达;朱祚云等[22]研究发现水苏碱可抑制人胶质瘤细胞中MMP2等金属基质蛋白酶类的mRNA及蛋白水平;滑祥廷等[23]利用不同浓度天麻素探究其抗脑胶质瘤的作用机制,发现使用5㊁10㊁20μmol/L的天麻素能使U87细胞凋亡率显著提高且呈药物浓度依赖性,其可能通过激活cAMP/PKA/GRK2通路来增加Bax㊁降低Bcl⁃2等蛋白表达,抑制U87胶质瘤细胞的增殖及促进其凋亡㊂3 阻止脑胶质瘤组织内血管生成血管生成是一种由促血管生成因子和抗血管生成因子共同控制平衡的生理过程,目的在于为恶性脑胶质瘤提供新生血管㊂脑胶质瘤中存在缺氧微环境与丰富的血管特性,为抗脑胶质瘤血管生成治疗提供了新思路㊂目前研究表明血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)㊁缺氧诱导因子(hypoxia⁃inducible factor,HIF)是影响脑胶质瘤微血管生成的重要因素㊂3.1 血管内皮生长因子(VEGF)胶质瘤细胞与胶质瘤血管内皮细胞相互作用,形成恶性循环㊂前者通过分泌以VEGF为代表的促血管生成因子,促进胶质瘤血管内皮细胞生长,后者又能分泌多种促胶质瘤细胞生长的因子,利于脑胶质瘤更好的存活㊂其中,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)对于调节VEGFA的分泌尤为关键,大量研究证实上调EGFR 表达可导致VEGF分泌水平增加[24]㊂WANG C 等[25]实验表明,异甘草素是一种有效的环氧化酶⁃2 (cyclooxygenase⁃2,COX⁃2)㊁膜结合型前列腺素E合成酶1(membrane⁃associated prostaglandin E synthase⁃1,mPGES⁃1)和人细胞色素P4504A11(cytochrome P4504A11,CYP4A11)抑制剂,它通过下调VEGF等来阻断血管生成并诱导胶质瘤中的血管正常化,这是首个直接证明异甘草素对COX⁃2㊁mPGES⁃1和CYP4A11的三重抑制具有抗血管生成活性的研究;郝玉梅等[26]研究发现川芎挥发油能够抑制U87MG 胶质瘤细胞的血管生成,可能通过下调EGFR㊁VEGF表达而实现;王敏等[27]通过临床观察发现姜黄消瘤汤(姜黄㊁人参㊁炙黄芪㊁生薏苡仁㊁三棱㊁莪术㊁白花蛇舌草㊁半枝莲㊁猫爪草㊁焙壁虎㊁全蝎)可通过抑制VEGF的表达来阻止脑胶质瘤血管新生㊂3.2 缺氧诱导因子(HIF)与其他实体瘤一样,缺氧也是脑胶质瘤的重要特征㊂缺氧它不仅可促进脑胶质瘤的恶性生物学表型,还能影响重塑细胞外基质,这为脑胶质瘤新生血管及血管生成拟态的形成提供了良好条件㊂HIF⁃1是连接脑胶质瘤细胞对缺氧微环境的关键转录因子,是脑胶质瘤微血管形成机制中的 中枢”[28]㊂因此,阻止脑胶质瘤组织内新生血管的生成,并诱导脑胶质瘤血管正常化,具有巨大的潜在临床应用价值㊂张其海等[29]通过体外实验发现,西黄丸(牛黄㊁麝香㊁乳香㊁没药)含药血清可显著下调HIF⁃1α㊁VEGFA㊁p⁃VEGFR2等表达,通过调控HIF⁃1α/VEGFA/VEGFR2信号通路,抑制脑胶质瘤U251细胞血管生成拟态,阻止U251细胞的迁移与侵袭能力,发挥抗血管生成的作用㊂4 调节血脑屏障通透性天然存在的血脑屏障(blood brain barrier, BBB)使得大部分药物不能及时且高效地进入颅内,是脑胶质瘤治疗突破的关键点㊂因此,为了更好地跨越BBB带来的阻碍,尽可能提高富集于脑胶质瘤靶部位的有效药物浓度,中药靶向递送系统被研究开放㊂它的优势点在于能促进中药活性成分到达脑胶质瘤靶部位,增加药物在颅脑内的有效浓度,延长治疗药物的停留时间等,最终达到优化治疗脑胶质瘤的目的㊂4.1 微粒靶向递送系统以脂质体㊁纳米粒等为代表的微粒靶向递送系统受到越来越多的关注㊂赵华聪等[30]将隐丹参酮包载在脂质体中,纳米递药系统能够荷载隐丹参酮高效克服BBB,实现药物有效聚集于脑胶质瘤细胞,展现了良好的抑制GL261胶质瘤细胞的活性作用,且显示出较好的体内BBB跨越能力㊂4.2 载体材料表面修饰靶向递送系统以小分子㊁蛋白质㊁多肽等为代表的载体材料表面修饰靶向递送系统更具有选择性亲和力㊂朱颖[11]构建的新型人参皂苷Rg3脂质体能够与葡萄糖转运蛋白相互作用以实现胶质瘤靶向和跨越BBB,并且能与所载化疗药物紫杉醇发挥协同抗胶质瘤的作用㊂4.3 中药 引经”药物递送系统以冰片㊁麝香等芳香开窍药为代表的中药 引经”药物递送系统将传统中医药与现代制剂技术相结合以促进BBB的渗透已成为国内外新趋势㊂安娜[31]利用冰片 引药上行”的特点,构建冰片修饰载紫杉醇纳米结构脂质载体,递送到脑胶质瘤内,结果显示其可以借助冰片的开窍作用穿透BBB,到达胶质瘤部位,可改善紫杉醇治疗胶质瘤的效果㊂KANG S等[32]研究使用的麝香酮/RI7217共修饰的多西紫杉醇脂质体亦证实了中药芳香族复苏和现代受体靶向技术的综合作用㊂4.4 肿瘤微环境响应靶向递送系统肿瘤微环境响应靶向递送系统以PH值㊁还原响应等为代表㊂XU H等[33]将中药砒霜的主要成分As2O3联合金属离子形成金属 砷复合物,利用其在弱酸的胶质瘤微环境下会分解并释放药物而发挥抗脑胶质瘤的作用㊂5 抑制端粒酶活性2013年发现的端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)启动子突变揭示了GBM 中最常见的致癌突变,发生率高达80%[34]㊂TERT 作为端粒酶的核心催化亚基,是调控端粒酶活性强弱的关键,它在正常组织中不表达,而高表达于脑胶质瘤中,它的表达使得脑胶质瘤细胞获得无限增殖的能力[35⁃36]㊂研究表明,TERT的表达不仅与上述端粒酶活性有关,还与细胞凋亡关联㊂当TERT 高表达时,细胞凋亡被抑制[37]㊂因此,中药活性成分可通过降低TERT表达,诱导胶质瘤细胞凋亡,抑制端粒酶的活性而发挥抗脑胶质瘤的作用㊂LIU J等[38]通过体外实验发现,蟾蜍灵可抑制胶质瘤干细胞的活性,并诱导其凋亡,使脑胶质瘤细胞的生长和增殖得以抑制,其机制可能与蟾蜍灵能够下调TERT的表达,进而降低端粒酶的活性有关;GU B等[39]运用酶联免疫吸附试验检测不同时间段的端粒酶活性,实时定量聚合酶链式反应和Western印迹分析检测不同浓度人参皂苷RD对U251细胞增殖的影响,并从信使RNA和蛋白水平检测不同浓度人参皂苷RD对TERT等表达的影响㊂该研究发现其机制可能通过降低端粒酶活性㊁下调TERT等含量而抑制U251细胞的增殖,促进细胞凋亡㊂6 促氧化应激活性氧(reactive oxygen species,ROS)是引起氧化应激的主要原因㊂不同浓度水平的ROS对细胞具有不同的作用,高浓度的ROS可经自噬等信号传导途径诱导氧化应激的发生,从而导致细胞凋亡㊂然而,低或中等浓度的ROS将发挥有益作用,涉及多种细胞信号通路,并发挥各种生理作用[40]㊂高浓度ROS具有细胞毒性,能够导致脑胶质瘤细胞死亡,限制其在转移过程中的存活㊂因此,中药利用促氧化剂进一步升高脑胶质瘤中的ROS水平,继而杀死脑胶质瘤细胞成为治疗脑胶质瘤的重要作用机制之一㊂任薇等[41]发现四氢姜黄素可通过增加ROS的产生,从而促进C6胶质瘤细胞凋亡;LIU X等[42]研究表明,雷公藤红素可导致G2/M期阻滞和凋亡以抑制胶质瘤细胞的增殖㊂更值得注意的是,雷公藤红素能够诱导ROS的产生,通过激活ROS/c⁃Jun氨基末端激酶(c⁃Jun N⁃terminal kinase,JNK)信号通路并阻断蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路途径,同时触发凋亡与自噬;HUANG FM等[43]发现蛇床子素主要通过产生过量的ROS诱导胶质瘤细胞坏死,且坏死过程主要通过ROS介导的受体相互作用蛋白激酶1/受体相互作用蛋白激酶3/混合谱系激酶结构域样蛋白途径发生;LIU W等[44]研究中药七叶一枝花中提取的生物活性成分多叶绿素VI,揭示其在胶质瘤细胞中的抗肿瘤活性是通过ROS的积累以及激活了ROS调节的JNK和p38通路而发挥作用㊂7 总结与展望本文系统回顾了中药防治脑胶质瘤作用机制的研究进展,发现单味中药及其活性成分㊁中药复方能够多途径㊁多靶点㊁多方面阻断脑胶质瘤发展的病程链,并且将中医药与现代技术相结合能够突破单一方式无法克服的困难,促进疗效,值得深思㊂目前认为中医药防治脑胶质瘤的作用机制主要与改善脑胶质瘤免疫抑制微环境,促进脑胶质瘤细胞凋亡及抑制其增殖㊁侵袭㊁迁徙,阻止脑胶质瘤组织内血管生成,调节BBB通透性,抑制端粒酶的活性,促氧化应激相关㊂这些机制的发现不仅为中药防治脑胶质瘤提供了理论支撑,而且进一步证明了中药治疗脑胶质瘤是一种有效途径㊂但其机制研究过程亦存在诸多问题:如(1)中药通过多靶点治疗脑胶质瘤虽是一种优势亦是一个难点,因其过程可能涉及多条通路㊁存在多种机制交叉,所以难以阐明确切的作用途径,且对上下游信号通路的研究有待深入;(2)上述研究表明中药可调控非肿瘤细胞,但脑胶质瘤微环境所涉及范围甚广,非肿瘤细胞并不一定是中药抗脑胶质瘤免疫抑制微环境的核心环节;(3)目前中药阻止脑胶质瘤组织内血管生成方面的研究主要倾向于促血管生成因子的研究,对血管生成抑制因子研究较薄弱,可进一步研究中药对脑胶质瘤血管生成的双向调节作用;(4)相关基础研究未能与中医证型相结合,无法体现中医学病证结合的优势等㊂虽然中药治疗脑胶质瘤的疗效是确切的,但因其成分复杂,药理机制尚不完全清楚,成分间相互作用的研究也较少,影响了作用机制的进一步阐明㊂因此,中药目前只是治疗脑胶质瘤的补充或替代疗法㊂若要广泛使用中医药治疗脑胶质瘤,应综合多学科优势,开展更多严谨科学㊁高质量的临床研究,为中医药的临床应用提供可靠依据㊂参考文献[1] 国家卫生健康委员会医政医管局,中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会,中国医师协会脑胶质瘤专业委员会.脑胶质瘤诊疗指南(2022版)[J].中华神经外科杂志,2022,38(8):757⁃777.[2] Weller M,Van Den B M,Preusser M,et al.EANO guidelineson the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood[J].Nat Rev Clin Oncol,2021,18(3):170⁃186. 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重组人血管内皮抑制素联合贝伐珠单抗体内抑瘤作用的效果及分析
重组人血管内皮抑制素联合贝伐珠单抗体内抑瘤作用的效果及分析牛牛;李宝兰;刘朝阳;胡瑛;李雪冰;李杰;史鹤龄;张海清【摘要】Background and objective The aim of this study is to investigate difference of antiangiogenesis ablility and interaction about bevacizumab and endostatin in vivo in lung cancer animal model. Methods First, we construct a Balb/c mice model with A549 lung adenocarcinoma cell. Then, we divide the mice into four groups randomly. Every group has six mice. Control group: mice injected with normal saline every day aroud the tumor. Endostatin group: mice injected with endostatin (Recombinant endostatin) injection (3 mg/kg) every day Peritumoral. Bevacizumab group: mice injected with bevacizumab twice a week (biw/5 mg/kg) Peritumoral. Combing group: mice were injected with endostatin and bevacizumab (dose just like single drug group). After 16 days, we executed mice and got the tumor tissue for next analysis. Results Based on this experiment, we found bevacizumab and endostatin expressed the ability for inhibiting tumor growth in vivo. Bevacizumab was more powerful (52.36% vs 38.68%). Combining bevacizumab with endostatin could get better results (64.15%) than single drug did. Bevacizumab played the role by inhibiting VEGF-A expression (60.8%). Endostatin took effect by inhibiting VEGF-A/C (14.6%, 30.3%). Combining group present better antitumor efficacy than any single drug group did. (79.7%, 44.2%). Conclusion Both bevacizumab and endostatin present the antiangiogenesis ability in vivo of lung canceranimal model. In our test, bevacizumab show better ability in inhibiting tumor growth than endostatin does. Additional, combing bevacizumab with endostatin reveal better potential to inhibit tumor growth than single drug does.%背景与目的研究重组人血管内皮抑制素和贝伐珠单抗在体内对肺腺癌抑制作用的差别及联合用药的效果.方法首先建立A549肺腺癌细胞系的荷瘤Balb/c小鼠动物模型,然后将小鼠随机分为4组,对照组使用普通生理盐水每日瘤周注射.重组人血管内皮抑制素治疗组使用重组人血管内皮抑素(3 mg/kg)每日瘤周注射连续16天贝伐珠单抗治疗组使用贝伐珠单抗(5 mg/kg)每周两次瘤周注射给药.贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素联合用药组使用贝伐珠单抗(5 mg/kg)每周两次瘤周注射给药+重组人血管内皮抑素(3mg/kg)每日瘤周注射给药.治疗16天后处死所有实验鼠切取肿瘤标本比较实体瘤大小,采用Western blot的方法检测血管内皮生长因子A和C(vascular endothelial growth factor/VEGF-A,C)在各组表达情况的差异.结果重组人血管内皮抑制素和贝伐珠单抗在体内实验中均表现出了抑制肿瘤生长的作用,贝伐珠单抗作用更加明显(52.36％vs 38.68％).联合使用可获得更好的效果(64.15％).贝伐珠单抗只对VEGF-A有抑制作用(60.8％),重组人血管内皮抑制素对VEGF-A/C都有抑制作用(14.6％,30.3％).联合用药组对VEGF-A/C 的抑制作用最强(79.4％,44.2％).结论重组人血管内皮抑制素和贝伐珠单抗都在裸鼠动物模型试验中表现出了明显的抑瘤效果,联合使用抑制肿瘤效果更加明显.恩度对肿瘤组织内VEGF-A/C都表现出了抑制作用贝伐珠单抗对VEGF-A表现出了较明显的抑制作用联合用药组对VEGF-A/C抑制作用更加明显.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2013(016)002【总页数】6页(P61-66)【关键词】肺肿瘤;抗血管治疗;重组人血管内皮抑制素;贝伐珠单抗【作者】牛牛;李宝兰;刘朝阳;胡瑛;李雪冰;李杰;史鹤龄;张海清【作者单位】101149北京,北京市结核病胸部肿瘤研究所,首都医科大学附属北京胸科医院综合科;101149北京,北京市结核病胸部肿瘤研究所,首都医科大学附属北京胸科医院综合科;100021北京,中国医学科学院肿瘤研究所生物检测中心;101149北京,北京市结核病胸部肿瘤研究所,首都医科大学附属北京胸科医院综合科;101149北京,北京市结核病胸部肿瘤研究所,首都医科大学附属北京胸科医院综合科;101149北京,北京市结核病胸部肿瘤研究所,首都医科大学附属北京胸科医院综合科;101149北京,北京市结核病胸部肿瘤研究所,首都医科大学附属北京胸科医院综合科;101149北京,首都医科大学附属北京胸科医院病理科【正文语种】中文【中图分类】R734.2自20世纪70年代Folkman教授[1]提出肿瘤生长和转移依赖于肿瘤内部新生血管的观点后，很多研究一直致力于通过阻断肿瘤新生血管形成来达到治疗肿瘤的目的。
血管内皮生长因子(VEGF)研究现状与胶质瘤血管生成的关系
血管内皮生长因子（VEGF）研究现状与胶质瘤血管生成的关系血管内皮生长因子（VEGF）是一种细胞因子，它被认为是促进血管新生和血管再生的重要因素。
在生物学中，VEGF发挥着至关重要的作用，特别是在胶质瘤血管生成的过程中。
该过程被认为是导致胶质瘤发展和复发的重要因素之一。
因此，了解VEGF对血管生成的影响对于控制胶质瘤生长和治疗具有重要意义。
目前的研究表明，VEGF通过与其相关的受体结合来刺激内皮细胞生长和增殖，这导致了更多的血管形成。
VEGF有助于在正常生理和病理情况下刺激血管生成和再生。
在某些类型的肿瘤中，VEGF水平显着增加，这有助于增加其血供，从而使肿瘤细胞获得足够的氧气和营养物质。
胶质瘤是一种嗜恶性的颅内肿瘤，经常侵袭正常胶质组织，并在体内不断复发。
研究表明，VEGF也在胶质瘤的生物学过程中扮演着重要角色。
胶质瘤血管生成过程是复杂的，并且涉及到多种细胞因子和信号途径。
VEGF与细胞凋亡、血管内皮细胞信号转导、炎症反应和肿瘤细胞的生长和增殖等因素紧密相连。
VEGF通过激活血管内皮细胞表达其受体，从而导致了新的血管生成。
具体来说，VEGF作为生长因子，通过在内皮细胞表面上结合其受体，进而导致它们增殖和分化。
在胶质瘤中，VEGF是一种强力的自动分泌刺激因子。
这种刺激作用可以加速血管生成，因此在治疗中，VEGF与单克隆抗体联合使用已被证明能够显著降低胶质瘤的发生率和复发率。
此外，研究中发现，联合使用VEGF和单克隆抗体治疗胶质瘤的同时，也可能导致一系列不良反应。
如：头痛、高血压、口干、口腔疼痛、呕吐，对于这些不良反应的处理也是治疗过程中一个需要注意的问题。
总之，血管内皮生长因子在胶质瘤血管生成中发挥重要作用。
了解其控制血管生成的机制和VEGF在胶质瘤病理生物学中的作用，对于防止和治疗胶质瘤可能具有重要的临床应用价值。
尽管联合使用VEGF和单克隆抗体治疗胶质瘤存在一定的风险，但它仍然是一种有希望的治疗方法。
胶质母细胞瘤的新兴治疗（综述）
胶质母细胞瘤的新兴治疗（综述）近期，JAMA Neurology杂志发表综述，回顾了胶质母细胞瘤的基因组、表观遗传、转录、蛋白质组特征以及脑内微环境和免疫系统交互影响，阐述了以肿瘤生长因子受体及下游信号通路、血管新生、干细胞样癌细胞、细胞周期的调节为靶点以及溶瘤病毒、新颖放射技术和免疫治疗等新兴的治疗策略。
胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤，在美国的年发病率为3.19/10万人，目前标准治疗为手术切除后放疗，辅助替莫唑胺的联合方案。
尽管采用此种多模式的治疗方法，但胶质母细胞瘤的平均生存时间为16~ 19个月，约25%~ 30%的患者在诊断2年后仍存活。
表现出DNA修复酶O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶表观沉默的患者，结局更佳。
最近一项3期临床试验调查了替莫唑胺的疗效，表达O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶启动子的肿瘤患者接受了21个月的治疗，而无甲基化的肿瘤患者治疗时间为14个月。
但结果表明，全部患者的病情均有进展，在进展期，传统的、具有细胞毒性的化疗（卡莫司汀、洛莫司汀或卡铂）效果不佳。
通过调控血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）通路，抑制血管生成的贝伐珠单抗，最近得到美国FDA批准，可用于治疗胶质母细胞瘤。
两项2期试验表明，该药具有高反应率（28.3% 和37.8%），可延长无进展生存期（16周）。
近期，两项2期研究采用贝伐珠单抗联合标准放化疗治疗新诊断的患者，发现可改善无进展生存期，但总生存期无改善。
考虑到现行治疗的低生存率，迫切需要治疗胶质母细胞瘤的新方法。
本综述关注于临床试验中根据胶质母细胞瘤肿瘤基因学进展转化而来的新颖治疗。
胶质母细胞瘤分子分型的进展胶质母细胞瘤在组织学和基因上为异质性肿瘤，根据有无低级别的胶质瘤而在组织学上分为原发性和继发性两类。
近期基因组分析进一步支持了该假说：原发性和继发性反映着不同的肿瘤成因。
原发性胶质母细胞瘤是该病最常见的类型，而原发性胶质母细胞瘤最常见的基因突变位点为端粒酶逆转录酶基因（TERT; OMIM 187270）的启动子区，该突变见于54%~ 83%的肿瘤。
中国药科大学本科生毕业论文(设计)开题报告
方法学研究所得结果以x ±s表示。根据所测PEG20k-ES、PGE4K-ES血药浓度—时间数据, 取各时点5只小鼠血药浓度的均数,用DAS软件进行曲线拟合并计算主要药代动力学参数。 4、受试样品稳定性考察 配制PEG20k-ES、PGE4K-ES的血浆贮备液,各分装成2 份, 1 份用4 倍稀释血浆配成8、32、125、 500 ng/mL 4种浓度立即测定,作为零时的药物浓度;另1份- 20℃保存, 1 wk后临测前同前法稀 释,以临用前配制的PEG20k-ES、PGE4K-ES 4倍稀释血清标准曲线作为100%,计算每次测定浓度, 结果以减少百分数表示。
四、参考文献
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促血管生成素-2、内皮抑素在人脑胶质瘤中的表达及意义
预后 有 关 。
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【 关键词 】 内皮抑素类 ； 血管生成素 ２ 神经胶质瘤 ；
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２ ・ ０
中国医师进修杂志 ２０ 年 １ １ 第 ３ 卷第 ２ ０９ 月 ５日 ２ 期 Ｃ ｉ Ｊ ｏ ｇ ｄ ｅ ， ｎ ａ １ｔ ２ ０ ， ｏ３ ， ｏ ｈｎ Ｐ ｓ ｒ Ｍ ｄ Ｊ ｕ ｒ ５ ０ ９ Ｖ １ ２ Ｎ ． ｔａ ａ ｙ ｈ ． ２
临 床 论 著 ・
促血管生成素一、 ２ 内皮抑素在人脑胶质瘤 中的表达及意义
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人脑胶质瘤组织中VCAM-1与VEGF的表达的开题报告
人脑胶质瘤组织中VCAM-1与VEGF的表达的开题报告一、研究背景和意义人脑胶质瘤是一种高度恶性肿瘤，生长快速且难以治愈。
目前，手术切除、放疗和化疗是常见的治疗方法，但其疗效并不理想，而且常常会导致治疗后复发或者其他副作用。
因此，了解脑胶质瘤的发生机制和治疗靶点十分必要。
在肿瘤中，血管生成是一项十分重要的过程。
研究表明，血管内皮细胞黏附分子1（VCAM-1）和血管内皮生长因子（VEGF）都是血管生成的重要调节因子。
VCAM-1可以在炎症反应中介导细胞粘附，VEGF则是血管生成的关键调节分子。
然而，目前关于VCAM-1和VEGF在脑胶质瘤中的表达及其相互作用机制的探究还十分有限。
因此，本研究旨在探讨VCAM-1和VEGF在人脑胶质瘤组织中的表达及其相互作用机制，为脑胶质瘤的治疗提供新的思路和理论依据。
二、研究内容和方法本研究将采集20例人脑胶质瘤组织样本，并使用免疫组化技术检测VCAM-1和VEGF在组织中的表达情况。
同时，通过相关性分析和生物信息学方法探究两者表达的关联性，以及对脑胶质瘤病理特征的影响。
最后，本研究将通过体外实验验证VCAM-1和VEGF对人脑胶质瘤细胞增殖和迁移的影响，以进一步阐明它们在脑胶质瘤发生和发展过程中的作用和机制。
三、预期结果和意义本研究预计得出以下结论：VCAM-1和VEGF在人脑胶质瘤组织中表达升高，两者之间存在显著的相关性；VCAM-1和VEGF的高表达会促进脑胶质瘤的浸润和转移，并影响患者的预后。
这些结果有助于探讨VCAM-1和VEGF在脑胶质瘤中的相互作用机制，为脑胶质瘤的治疗提供新的思路和理论基础，为其提供更具针对性的治疗方案。
脑胶质瘤免疫治疗的进展
胶质瘤 能够在 机体 内存 在 ，并逃逸免疫监视 的原 因主要是 胶 中表达 ，包括高度恶性 的胶 质瘤 ，它 可能 和肿瘤 的恶性 进展 质瘤 细胞免疫 原性 弱 ；胶质瘤细胞分泌大量 免疫抑制 因子及 有关 ，在 多形性 胶质母 细胞瘤表 面表达 可达到 ９０％［９ ２￣８１ Ｃ６
肿瘤 细胞 的 ＭＨＣ和共刺激分子 Ｂ７的表达障碍 ；肿瘤生长 使调节 Ｔ细胞增 多 ，而这种 Ｔ细胞 可抑 制 ＡＰＣ的功能并 抵 抗 Ｔ细胞介导 的免疫 反应 。在这 些免疫 反应性 缺 陷的共 同作 用下 ，胶 质瘤 患者 本 身很 难对 肿瘤 发起 有 效 的免疫 反 应 ，因而肿瘤可不断生 长。通过 被动免 疫 、过继性 的 Ｔ．细胞
人脑胶 质瘤是人类 中枢神经 系统最常见 的恶性 肿瘤 ，占 治疗 和主动免疫等 各种手 段来增 强机 体免疫 系统 对胶 质瘤
颅 内肿瘤 的 ３７．１８％ 一５６．３７％ Ｊ，其病 死 率 高。传统 的手 术 、放疗 、化疗等 方法 ，疗效 差 ，治愈率 低 ，复发率 高 ，预后 极 差。免疫学 的不 断发展 为胶质 瘤治疗 带来 了新 的手段 和方
联放射性核素作 为 “弹头 ”（治疗剂 ）的肿瘤 治疗 药物 ，注 入 体 内与肿瘤细胞相关抗原特异结合 ，所致 的肿 瘤局部 比其他 正常组织剂量高 ，从而达到杀伤肿瘤 而对正 常组织损 伤小的 一 种治疗方法 ，现常常和外 科手术联 合应 用。
固生蛋 白是一种糖蛋 白 ，在多种恶性肿 瘤 的细胞外 基质
ｈｉｓｔｏｃ０ｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ，ＭＨＣ）分子 ，存在血脑屏 障 ；脑组 织 单抗作 为唯一的免疫 制剂 ，应用 到 ３例表达 ＥＧＦＲ的复发性
中缺 乏树 突状 细胞 （ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ，ＤＣ）等。但这 只是 相对而 恶性胶质瘤的治疗中。
STAT1和STAT3在脑胶质瘤中作用的研究进展与展望
STAT1和STAT3在脑胶质瘤中作用的研究进展与展望胡新龙，林超，鞠海涛，窦长武，内蒙古医科大学附属医院神经外科；万方，内蒙古农业大学脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的40%～60%，目前手术切除肿瘤，术后辅以放化疗仍是恶性胶质瘤首选的治疗方式。
但是由于其发病机制尚不清楚，并且大部分胶质瘤呈浸润性和弥漫性生长，故难以达到细胞学上的彻底切除，术后复发快、复发率高、生存期短。
虽然在具体治疗方法上有了不少改进，但总体疗效并没有获得明显的改善。
近年来随着对胶质瘤的分子生物学发病机制的深入了解，已有越来越多的国内外学者投身于胶质瘤的基因治疗研究中。
STAT是一种信号转导和转录活化因子蛋白，是细胞因子/生长因子信号转导中重要的胞质转录因子，可以从多个方面调节细胞的生长、存活、分化和凋亡，其家族包括STAT1－4、5A、5B和6七个成员。
大量研究表明STAT1和STAT3与胶质瘤的发生发展关系密切。
对此，本文结合近几年国内外相关文献，主要讲述STAT1和STAT3在脑胶质瘤发生发展中的作用及其潜在的交叉调控机制并讨论共表达质粒STAT3－siRNA－STAT1可能为脑胶质瘤的治疗提供新思路。
1.STAT1与脑胶质瘤的关系STAT1是第一个被发现的STATs家族成员，其编码基因位于1号染色体上，由750个氨基酸残基组成，分子量为91kDa，是通过酪氨酸激酶（januskinase，JAK）和有丝分裂素激活蛋白激酶（mitogen－activated protein kinases，MAPK）激活使其C端激活区保守的酪氨酸和丝氨酸残基磷酸化，形成二聚体后易位进入细胞核后调节靶基因，其主要的信号通路是依赖干扰素（interferon，IFN）信号通路。
已有研究证实了STAT1在人正常脑组织中高表达，而在人神经胶质瘤组织中低表达或不表达，且通过一系列的实验证明STAT1对胶质瘤具有抑制作用，主要通过促进细胞凋亡、抑制细胞增殖、负性调控细胞周期、抑制肿瘤血管生成、减弱肿瘤的迁移和侵袭能力等发挥作用。
PEDF抑制脑胶质瘤增殖作用
PEDF抑制脑胶质瘤增殖作用脑胶质瘤是一种非常恶性的肿瘤，虽然通过手术切除可以提高患者的生存率，但是复发的风险非常高。
因此，研究如何抑制脑胶质瘤的增殖非常重要。
在近些年的研究中，PEDF这种因子被发现可以抑制脑胶质瘤的增殖，对脑胶质瘤的治疗具有一定的意义。
PEDF的概述PEDF是一种蛋白质，全称为pigment epithelium-derived factor。
它是血液和细胞外基质内的一种广泛存在的因子。
PEDF可以发挥抗肿瘤，抗新生血管形成，神经保护等作用。
PEDF可以发挥广泛的作用，不同细胞类型对PEDF的反应也不同。
PEDF在脑胶质瘤中的作用PEDF在脑胶质瘤细胞中的表达量与脑胶质瘤细胞的分化程度息息相关。
正常的胶质细胞中PEDF的表达比较高，但是在肿瘤细胞中，PEDF的表达会显著降低。
研究发现，PEDF在脑胶质瘤细胞中的降低与脑胶质瘤的恶性度有关。
PEDF通常会通过抑制VEGF、bFGF等因子来抑制肿瘤的新生血管形成，从而阻断肿瘤的营养供应，使其停止生长。
PEDF的抗肿瘤机制PEDF的抗肿瘤机制与多种因子有关，具体体现如下：抑制新生血管的生成新生血管的生成是肿瘤生长和转移的必要条件，PEDF可以通过多种途径抑制新生血管的生成。
研究表明，PEDF可以直接抑制肿瘤细胞中VEGF和bFGF这两种生长因子的生成，从而阻断肿瘤细胞的转移和新生血管的生成。
此外，PEDF还可以通过调节内皮细胞基质金属蛋白酶9的活性，抑制血管形成。
诱导肿瘤细胞的凋亡PEDF可以通过调节肿瘤细胞内凋亡相关基因的表达量，诱导肿瘤细胞的凋亡。
而肿瘤细胞的凋亡是抑制肿瘤生长的重要手段。
抑制肿瘤细胞的侵袭和转移PEDF可以通过抑制肿瘤细胞中的酶活性，例如MMP-9和MMP-2，从而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。
这是PEDF抑制肿瘤生长的重要机制之一。
PEDF对脑胶质瘤的治疗作用PEDF的抗肿瘤作用已被证实，对于脑胶质瘤的治疗也有一定的作用。
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管床 的内皮细胞增殖 、 附和移行 ， 黏 其分裂次数 比正常 内皮 细 胞多５ ， ０倍 使肿瘤组织极易形成新的血管 ， 维持肿瘤生长 。
摘要 ： 肿瘤的生长和 转移 与肿瘤 区血管生长有 着密切关 系， 如何 抑制破坏 肿瘤新生血 管 已成为 复合体 。它由 ３部分组成 ： 大 ① 实体 瘤治疗 的一种新策略。内皮抑 素是 目前发 现最强 的血 管 生长 抑制剂 ， 胶质瘤 是富含血 管的肿 的球 形 Ｎ末 端。② 大 部 分被 中 瘤， 内皮 抑素能否用于治疗胶质瘤 ， 具体用什么形 式治疗得到 了广泛的研 究。 断 的三联螺旋区域 。③有 ４个半 关键词 ： 胶质瘤； 内皮抑素； 治疗 ； 新生血管化
尹 嘉 述） （ ， 综 卢亦成 校 （ ） 审
（． １济南军 区总医院神经外科 ， 济南 ２ ０ １ ２ 上海长征医院神经外科 ， ５ ３； ． ０ 上海 ２００ ） ０ ０３
中图分类号 ： ７９４ ； 订３ ． Ｒ ３ ．１ Ｉ ｏ ５ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ：０６２８ （０ ７ １—３４０ １０ － ４ ２ｏ ）７１０ － ０ ２
￣ ｅ ： ｈ ｒｗｈ ａ ｄｍｅａｔｓｓｏ ｔｎｏ ａ ｌｓ ｅａｉｎｈｐ ｗｔ ｎ ｉｇ ａｓｓｏ ｕ ｒａｅ ． ｗ ｔ ｔＴ ｅｇｏ ｔ ｎ ｔｓａｉ ｆｕ ｌｒｈ ｓｃｏｅｒｌｔ ｓｉ ｉ ａｇｏ￣ ｅｉ ｆｔｍｏ ｒａ Ｈｏ ｏ ｏ ｈ ｄｓｒｙｔｌｏ ｎ ｉｇｎ ｎｉ ａ ｅｏ ｓｒｔｇ ｏｔｅｔｓｌ ｕ ｌｒ Ｅ ｄｓａｉ ａ ｅ ｎｆｕ ｄ ｔ ｅｔｅ ｅｔ ｎｒａｇｏｅｅ ｓｓｈ ｓｂｃ ｍｅａｒ ｏ ｕ ｌ ｔ ｅ ｙｔ ｌａ ｏｉ ｔｎｏ ． ｎ ｏｔｔ ｈ ｓｂ ｅ ｏｎ ｏｂ ｈ ａ ＇ ｄ ｎ ｓ ｏ ｇ ｓ ａ ｇｏ ｅ ｅ ｉ ｈｂ ｔｒ ａ ｒ ￣ ｎ ． ｗｎ ｓ ａ ｋｎ ｆ ｔｌ ｏ ｕ ｌ ｏ ｌｏ ａｓ １ Ｓ ｌｅ ｐ ｏ ｌｍｓ ａ ｏ ｔ ｔ ｎ ｅ ｔ ｎ ｉｇ ｎ ｓｓ ｉ ｉ ｉ ｔ ｐ ｅ ｅ ｔ Ｇｈ ａ ｉ ｉ ｄ ｏ ｕｎ ｒｆ ｌ ｆ ｂｏ ｄ ｖ ｓｅ ． ｏｎ ｒ ｂ ｅ ｂ ｕ ｒ ｎ ｏ
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关 ， Ｅｄ Ｎ １ 因 ｎ 和 Ｃ 对微纤维 矗 ｕｎｌ￣ｕ ｎ２ ｂｌ 、 ｌ 与肝素 的连 接活 ｉ ｉ
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高 。用免疫学方法对 Ｅ ｄ和 Ｎ １ 行测定 ， ｎ Ｃ进 发现 Ｎ １ Ｃ 包括 一 个 Ｎ末端连接 区域 （ ５ 约 ０残 基 ） 一个 中心蛋 白酶 敏感 区域 、 （ ７ 约 ０残基 ） 和一个 Ｃ末端稳定区域（ １０残基 ）后者 即为 约 ８ ， Ｅｄ ｎ。通过几条途径 Ｎ １ Ｃ 都可被水解并得到 Ｅ ｄ ｎ。 Ｓｈｐａ 等 发现胶原 ＸⅧ 主要在 肝细 胞表 或 是 ０
４３ ， ９ 个 致使 有 的胶 原 ＸⅧ 连于 基底膜 ， 些进入 血浆 。Ｓｓｌ 有 Ｊ ａａ ｄ ｗ ｅ ｅ ｅｄｓ ｔ ａ ｅｕｅ ＇ｔ ｌｍ ｒ ｈｃ ｘｅｓ ｎｌ ｅｈｄｃｌｂ ｓ ａｅｂｅ ｕｉ ｉ Ｉ． ｈｔ ｒ ｎｏｔｉ ｃＩｂ ｓ ｔｔ ａ ｇｏ ａｏ ｉ ｅｔｎｉ ａｍ ｔ ａ ｅ ｅ ｈｖ ｅｎｓ ｄ ｄｗｄ ｙ ｈ ａｎ １ ｄ ｏｌ ｉ ｅ ｗ ｈ ｏ ｏ １ ｕｄ ｔ ｅ ｅ Ｋｅ ｒ ｓ Ｇ１ ｍ ：Ｅｎ ｏｔ ｔ ｙ ｗｏ ｄ ： ｉ ０ ｄｓ ｉ ａ ｎ；Ｔ ｅａ ｙ ｈ ｒｐ ；Ｎｅ ａ ｃ ｌ ｒｚｔｏ ｗ ｖｓｕａｉ ｉｎ ａ 等 ¨对 鼠胶 原 ＸⅧ 的 Ｃ末端 的 ５ 体积超过 ｌ衄３ ｎ 的肿瘤 需要新生血管维 持营养供 给和排 泄代谢产物 ， 抑制新 生血管 的生成 可使肿瘤 细胞进 入休眠状 态并诱导凋亡＿ Ｊ ｌ 。实体 瘤的细胞成 分通常包 括肿瘤 细胞和
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医学综述 ２Ｏ 年 ９月第 １ 卷第 １ Ｏ７ ３ ７期
Ｍｅｉ ｌＲｃｏｕａ ，ｅｔ ｂｒ Ｏ７ Ｖ １１ ， ｏ１ ｄ ａ ｅａｉ ｌｅＳｐｅ ｅ ２Ｏ ， ｏ．３Ｎ ．７ ｃ ｔ ｔ ｍ
内皮抑 素治 疗脑 胶 质瘤 的研 究 进展