透析患者的血糖管理
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• 糖尿病透析患者最为合理的目标范围应该 限制在HbA1c 6% to 8% 或 7% to 9% • 当HbA1c <6% and the potential implications of burnt-out diabetes以及低血 糖时，糖尿病透析患者死亡风险增加
2012KDOQI更新指南推荐的主要内容
Tห้องสมุดไป่ตู้iazolidinediones (TZDs) （透析患者使用时注意）
• 种类不同，结果不同（罗格列酮死亡风险 高？） • 心功能不全（充血性心衰，NY分级3~4级 以上患者建议禁用） • 可能的影响（骨质疏松、骨折风险增加， CKD-MBD） • 美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品 管理局建议在心功能不全和严重骨质疏松 患者慎用，已限制其使用
血液透析患者的血糖管理
江大附院 肾内科
背景
• 糖尿病成为ESRD常见原因 • 糖尿病透析患者血糖控制复杂情况增加 • 糖尿病透析患者预后比非糖尿病透析患者 差 • 如何改善糖尿病透析患者的预后？
Patient demographics & adjusted rates, by ESRD network: December 31 point prevalent dialysis patients, 2011
降糖药物治疗的应用注意事项
• 胰岛素制剂 • 非胰岛素制剂
– – – – – – – – 双胍类 磺脲类 TZDs 氯茴苯酸类 DPP-4抑制剂类 GLP-1拟似物类（注射药物） Alpha-葡萄糖苷酶抑制剂类 钠-糖协同转运蛋白抑制剂类
胰岛素制剂
• • • • 剂量个体化调整 不同制剂治疗的方案 注意低血糖反应 胰岛素的不良反应-体重增加、大血管病变 加重可能· · ·
强化血糖控制的利弊
• 最近，3项RCT研究—ADVANCE, ACCORD, 以 及 Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)—旨在 检验2型糖尿病患者严格血糖控制对于大血管预后 的影响 • Neither ADVANCE nor VADT showed an improvement in cardiovascular outcomes • ACCORD研究, 包含了潜在心血管疾病的患者， 报告强化治疗心血管死亡风险增加
胰高血糖素样肽（GLP-1）
• 促进胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，延迟胃排 空，促进早饱感，减轻体重 • Exenatide（艾塞那肽）注射用，肾脏排泄药物， 不建议在eGFR<30 ml/min/1.73 m2患者中使用 • Liraglutide（利拉鲁肽） 仅可用于CKDl～2期患 者，在中度肾功能损害患者中的治疗经验有限， 不推荐用于包括ESRD患者在内的重度肾功能损 害患者
• 血压正常糖尿病患者蛋白尿的治疗
– 对血压正常无蛋白尿的糖尿病患者不推荐ACEI或ARB药物。 – 建议血压正常且尿蛋白水平≥30mg/g的糖尿病患者使用ACEI或 ARB药物
透析患者血糖控制时考虑的问题
• 严格血糖控制是否有好处？或有必要？ • 肾衰竭时血糖稳态的变化 • 肾功能衰竭和降糖药物的相互影响增加血 糖稳定的复杂性 • 长期血糖控制情况的监测评价指标？ • 注意糖尿病自发缓解现象-―burn-out diabetes ‖
– 同样ESRD时FA可能存在不可靠 – 临床未常规开展，缺乏确定的参考范围
糖化白蛋白
• 糖化白蛋白由葡萄糖和白蛋白非酶促反应形成 • 可能是更为精确的指标 • 问题：
– 血糖控制治疗的糖基化白蛋白的靶目标值多少？ – 什么分期CKD DM患者使用GA替代HbA1C？ – 在腹透DM患者（体内高白蛋白转运状态）及大量蛋白 尿的非少尿型透析DM患者不精确
噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones (TZDs)
• 结合(PPAR-c) 受体改善外周胰岛素敏感性以及抑 制肝脏糖原 异生 • Rosiglitazone（罗格列酮），pioglitazone（吡格 列酮） • 肝脏代谢，原药和代谢产物均不经肾脏排泄 • 不良事件：水钠潴留、心功能不全、骨质疏松和 骨折风险 • 可能有益：调脂（升高HDL，减少内脏脂肪）， 抗炎等
• 一般糖尿病的治疗
– 推荐HbA1c目标～7.0%，来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管 并发症。 – 不推荐低血糖风险的患者HbA1c<7%。 – 建议有合并症或生存期受限的患者目标HbA1c>7%。
• 血脂异常的治疗
– 推荐使用降低LDL-C的药物(如他汀或他汀联合贝特类药物)来降低 糖尿病和CKD患者的主要动脉粥样硬化事件，其中包括接受肾移 植的患者 – 不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀治疗
有关糖尿病透析患者血糖控制和生存的研究
Semin. Dial. 27, 135–145 (2014).
强化血糖控制的利弊
• 上述研究可能提示，中等水平的HbA1c范 围的糖尿病透析患者，可能生存率最好 • 更低目标的HbA1c水平可能加重透析患者 的死亡率（潜在的疾病和营养不良）
强化血糖控制的利弊
强化血糖控制的利弊
• 最近的研究资料，提示在那些明显潜在心 血管风险的糖尿病人群中，强化（正常化） 血糖控制可能有害 • 透析患者有很高的心血管合并症和死亡率 • 透析患者的血糖控制的不确定性
强化血糖控制的利弊
• 强化血糖控制在心脑血管病变、肾等其它 并发症有利 • 透析患者血糖控制情况如何？严格控制目 标是什么？严格控制有好处吗？如何控制？ 需要注意什么？
非糖尿病患者 糖尿病患者 新发糖尿病
2, 1% 44, 24%
140, 75%
糖尿病透析患者血糖控制复杂情况增加
糖尿病透析患者严格血糖控制 是否有利？
• 血糖控制对糖尿病血透患者死亡率和合并 症的影响：
– 研究不充分 – 一些研究结果不一致
强化血糖控制的利弊
• 普通人群研究
– Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 和 Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) studies的随访明确了 intensive vs. standard 血糖控制对于1型糖尿病患者可以减少微 血管并发症，心血管疾病 – United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), 强化血糖治疗在2型糖尿病中可以减少微血 管并发症
• 透析患者营养不良，蛋白质能量消耗，糖 尿病胃轻瘫等并发症常 • 内源性胰岛素清除及降解减少，胰岛素半 衰期延长 • 肾功能障碍时，肝脏胰岛素清除减少透析 开始后改善胰岛素抵抗 • 肾脏糖异生减少 • 一些尿毒症毒物蓄积有降糖作用
透析患者血糖控制的监测
• 每天空腹的指尖血糖检查、果糖胺 （fructosamine）-糖基化白蛋白比HbA1C 对于评估糖尿病患者血糖控制情况更精确。 尤其是CKD5D合并贫血的患者 （Hb<10g/L）。尽管检测HbA1c的方法尤 其是HPLC的改进可以消除此种偏差，但实 践中应用较难。
低血糖和―Burnt-Out Diabetes‖现象
• 糖尿病透析患者，经常观察到不需要降糖 药物治疗，自发性高血糖缓解以及 HbA1c 水平正常化， 称为―Burnt-Out Diabetes‖
低血糖和―Burnt-Out Diabetes‖现象
‗‗Burnt-Out Diabetes‘‘ 的机制
胰岛素制剂
Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S22-S38.
胰岛素和非胰岛素制剂
非胰岛素制剂
• • • • • 部分药物在肾功能损害时禁用 部分药物需要调整剂量 部分药物不需调整剂量 需要熟悉每种药物的药代学-药效学特点 需要谨慎监测药物相关的治疗作用
磺脲类
• 第一代磺脲类药物不用 • 新的二代磺脲类药物， 短效的 glipizide 格列吡嗪 是透析患者的优选药物（大部分药物肝脏代谢， 代谢产物没有活性或活性较弱），和其他药物相 比低血糖风险较低 (e.g., glyburide格列苯脲, glimepiride格列美脲)
Meglitinides 氯茴苯酸类
• irepaglinide瑞格列奈 • nateglinide那格列奈
Meglitinides 氯茴苯酸类
• 瑞格列奈 透析患者的优选药物（全部肝脏 代谢，代谢产物无活性或活性低） • 低血糖风险低
双胍类
• 二甲双胍：eGFR ＜45ml/min/1.73m2禁用
Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors
(二肽基肽酶抑制剂，DPP-4 inhibitors)
• 肠促胰岛素系统复合物 • Linagliptin（利格列汀）, sitagliptin（西格列汀）, saxagliptin （沙格列汀） • DPP-4 是各种类型细胞表面表达的一种酶，能够 灭活胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1 (GLP-1)）, GLP-1是肠促胰岛素激素，可以刺激 葡萄糖依赖的胰岛素分泌 • 通过增加GLP-1活性，DPP-4抑制剂可以促进胰 岛素释放，降低餐后血糖水平
果糖胺（fructosamine）
• 果糖胺是评估近期（7-14天）血糖控制的指标， 是测量非酶促糖基化血清蛋白形成的ketoamines • 果糖胺-糖基化血清蛋白比HbA1C对于评估糖尿病 透析患者血糖控制情况更精确 • 建议选用FA作为糖尿病透析患者血糖控制监测指 标-反应近2~3周血糖控制 • 注意点：
含糖透析液的应用
• 1960s含糖透析液是容量渗透清除的主要方法， 透析液糖浓度99.9mmol/L • 静水压力超滤应用后，透析液中糖浓度显著下降 ，很多透析中心使用无糖透析液 • 开始的争论：
– 无糖透析液可能导致低血糖，增加氨基酸丢失，可能 导致分解状态 – 含糖透析液可能增加高脂血症风险，透析液污染，增 加费用
加拿大应用的含糖透析液
麦吉尔大学卫生中心 皇家维多利亚医院 2015年1月
各种血糖监测方法的比较
AJKD 52: 766–777, 2008.
透析患者HbA1C的再评价
• 透析患者HbA1C的测定意义需要重新评价 • HbA1c is formed by a nonenzymatic reaction between glucose and hemoglobin‘s beta chain • 糖基化速率受到多重因素影响：
December 31 point prevalent dialysis patients. Adj: age/gender/race; ref: 2010 patients. “.” Zero values in this cell.
USRDS 2013 ADR
糖尿病ESRD比例-江大附院
-截止2014年6月25日
Burn-out diabetes的认识
• 与其认为其是有利的，不如认为其是ESRD 的并发症 • 依据：
– 血糖控制正常的透析患者有更多低血糖 – 最低的HbA1C患者有更多的低血糖次数，预后 最差
Haemodialysis-associated hyperglycaemia
Ther. Apher. Dial. 11, 288–295 (2007).
– – – – – – 尿毒症状态 酸中毒状态 贫血 红细胞寿命缩短 红细胞生成加速（ESAs使用） 输血等
透析患者HbA1C的再评价
• HbA1C认为可能低估了血液透析患者的血 糖控制 • 建议使用血红蛋白浓度和EPO剂量进行校 正HbA1C • HbA1C还是透析患者血糖控制评价的一个 合理有用的指标-反应近2~3月血糖控制
含糖透析液的应用
• 直到1990s早期，多数国家使用无糖透析液 • 透析效率不断增加，透析导致的中重度低 血糖事件增加（有症状或无症状），透析 相关低血糖增加不良预后 • 葡糖糖浓度 5.55 mmol/l 和 11.1 mmol/l （ 逐步不用）的透析液很多国家应用 • 在日本，葡萄糖浓度5.55 mmol/l的透析液 最常用，但 6.94 mmol/l 和8.33 mmol/l在增 加
2012KDOQI更新指南推荐的主要内容
Tห้องสมุดไป่ตู้iazolidinediones (TZDs) （透析患者使用时注意）
• 种类不同，结果不同（罗格列酮死亡风险 高？） • 心功能不全（充血性心衰，NY分级3~4级 以上患者建议禁用） • 可能的影响（骨质疏松、骨折风险增加， CKD-MBD） • 美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品 管理局建议在心功能不全和严重骨质疏松 患者慎用，已限制其使用
血液透析患者的血糖管理
江大附院 肾内科
背景
• 糖尿病成为ESRD常见原因 • 糖尿病透析患者血糖控制复杂情况增加 • 糖尿病透析患者预后比非糖尿病透析患者 差 • 如何改善糖尿病透析患者的预后？
Patient demographics & adjusted rates, by ESRD network: December 31 point prevalent dialysis patients, 2011
降糖药物治疗的应用注意事项
• 胰岛素制剂 • 非胰岛素制剂
– – – – – – – – 双胍类 磺脲类 TZDs 氯茴苯酸类 DPP-4抑制剂类 GLP-1拟似物类（注射药物） Alpha-葡萄糖苷酶抑制剂类 钠-糖协同转运蛋白抑制剂类
胰岛素制剂
• • • • 剂量个体化调整 不同制剂治疗的方案 注意低血糖反应 胰岛素的不良反应-体重增加、大血管病变 加重可能· · ·
强化血糖控制的利弊
• 最近，3项RCT研究—ADVANCE, ACCORD, 以 及 Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)—旨在 检验2型糖尿病患者严格血糖控制对于大血管预后 的影响 • Neither ADVANCE nor VADT showed an improvement in cardiovascular outcomes • ACCORD研究, 包含了潜在心血管疾病的患者， 报告强化治疗心血管死亡风险增加
胰高血糖素样肽（GLP-1）
• 促进胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，延迟胃排 空，促进早饱感，减轻体重 • Exenatide（艾塞那肽）注射用，肾脏排泄药物， 不建议在eGFR<30 ml/min/1.73 m2患者中使用 • Liraglutide（利拉鲁肽） 仅可用于CKDl～2期患 者，在中度肾功能损害患者中的治疗经验有限， 不推荐用于包括ESRD患者在内的重度肾功能损 害患者
• 血压正常糖尿病患者蛋白尿的治疗
– 对血压正常无蛋白尿的糖尿病患者不推荐ACEI或ARB药物。 – 建议血压正常且尿蛋白水平≥30mg/g的糖尿病患者使用ACEI或 ARB药物
透析患者血糖控制时考虑的问题
• 严格血糖控制是否有好处？或有必要？ • 肾衰竭时血糖稳态的变化 • 肾功能衰竭和降糖药物的相互影响增加血 糖稳定的复杂性 • 长期血糖控制情况的监测评价指标？ • 注意糖尿病自发缓解现象-―burn-out diabetes ‖
– 同样ESRD时FA可能存在不可靠 – 临床未常规开展，缺乏确定的参考范围
糖化白蛋白
• 糖化白蛋白由葡萄糖和白蛋白非酶促反应形成 • 可能是更为精确的指标 • 问题：
– 血糖控制治疗的糖基化白蛋白的靶目标值多少？ – 什么分期CKD DM患者使用GA替代HbA1C？ – 在腹透DM患者（体内高白蛋白转运状态）及大量蛋白 尿的非少尿型透析DM患者不精确
噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones (TZDs)
• 结合(PPAR-c) 受体改善外周胰岛素敏感性以及抑 制肝脏糖原 异生 • Rosiglitazone（罗格列酮），pioglitazone（吡格 列酮） • 肝脏代谢，原药和代谢产物均不经肾脏排泄 • 不良事件：水钠潴留、心功能不全、骨质疏松和 骨折风险 • 可能有益：调脂（升高HDL，减少内脏脂肪）， 抗炎等
• 一般糖尿病的治疗
– 推荐HbA1c目标～7.0%，来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管 并发症。 – 不推荐低血糖风险的患者HbA1c<7%。 – 建议有合并症或生存期受限的患者目标HbA1c>7%。
• 血脂异常的治疗
– 推荐使用降低LDL-C的药物(如他汀或他汀联合贝特类药物)来降低 糖尿病和CKD患者的主要动脉粥样硬化事件，其中包括接受肾移 植的患者 – 不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀治疗
有关糖尿病透析患者血糖控制和生存的研究
Semin. Dial. 27, 135–145 (2014).
强化血糖控制的利弊
• 上述研究可能提示，中等水平的HbA1c范 围的糖尿病透析患者，可能生存率最好 • 更低目标的HbA1c水平可能加重透析患者 的死亡率（潜在的疾病和营养不良）
强化血糖控制的利弊
强化血糖控制的利弊
• 最近的研究资料，提示在那些明显潜在心 血管风险的糖尿病人群中，强化（正常化） 血糖控制可能有害 • 透析患者有很高的心血管合并症和死亡率 • 透析患者的血糖控制的不确定性
强化血糖控制的利弊
• 强化血糖控制在心脑血管病变、肾等其它 并发症有利 • 透析患者血糖控制情况如何？严格控制目 标是什么？严格控制有好处吗？如何控制？ 需要注意什么？
非糖尿病患者 糖尿病患者 新发糖尿病
2, 1% 44, 24%
140, 75%
糖尿病透析患者血糖控制复杂情况增加
糖尿病透析患者严格血糖控制 是否有利？
• 血糖控制对糖尿病血透患者死亡率和合并 症的影响：
– 研究不充分 – 一些研究结果不一致
强化血糖控制的利弊
• 普通人群研究
– Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 和 Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) studies的随访明确了 intensive vs. standard 血糖控制对于1型糖尿病患者可以减少微 血管并发症，心血管疾病 – United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), 强化血糖治疗在2型糖尿病中可以减少微血 管并发症
• 透析患者营养不良，蛋白质能量消耗，糖 尿病胃轻瘫等并发症常 • 内源性胰岛素清除及降解减少，胰岛素半 衰期延长 • 肾功能障碍时，肝脏胰岛素清除减少透析 开始后改善胰岛素抵抗 • 肾脏糖异生减少 • 一些尿毒症毒物蓄积有降糖作用
透析患者血糖控制的监测
• 每天空腹的指尖血糖检查、果糖胺 （fructosamine）-糖基化白蛋白比HbA1C 对于评估糖尿病患者血糖控制情况更精确。 尤其是CKD5D合并贫血的患者 （Hb<10g/L）。尽管检测HbA1c的方法尤 其是HPLC的改进可以消除此种偏差，但实 践中应用较难。
低血糖和―Burnt-Out Diabetes‖现象
• 糖尿病透析患者，经常观察到不需要降糖 药物治疗，自发性高血糖缓解以及 HbA1c 水平正常化， 称为―Burnt-Out Diabetes‖
低血糖和―Burnt-Out Diabetes‖现象
‗‗Burnt-Out Diabetes‘‘ 的机制
胰岛素制剂
Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S22-S38.
胰岛素和非胰岛素制剂
非胰岛素制剂
• • • • • 部分药物在肾功能损害时禁用 部分药物需要调整剂量 部分药物不需调整剂量 需要熟悉每种药物的药代学-药效学特点 需要谨慎监测药物相关的治疗作用
磺脲类
• 第一代磺脲类药物不用 • 新的二代磺脲类药物， 短效的 glipizide 格列吡嗪 是透析患者的优选药物（大部分药物肝脏代谢， 代谢产物没有活性或活性较弱），和其他药物相 比低血糖风险较低 (e.g., glyburide格列苯脲, glimepiride格列美脲)
Meglitinides 氯茴苯酸类
• irepaglinide瑞格列奈 • nateglinide那格列奈
Meglitinides 氯茴苯酸类
• 瑞格列奈 透析患者的优选药物（全部肝脏 代谢，代谢产物无活性或活性低） • 低血糖风险低
双胍类
• 二甲双胍：eGFR ＜45ml/min/1.73m2禁用
Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors
(二肽基肽酶抑制剂，DPP-4 inhibitors)
• 肠促胰岛素系统复合物 • Linagliptin（利格列汀）, sitagliptin（西格列汀）, saxagliptin （沙格列汀） • DPP-4 是各种类型细胞表面表达的一种酶，能够 灭活胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1 (GLP-1)）, GLP-1是肠促胰岛素激素，可以刺激 葡萄糖依赖的胰岛素分泌 • 通过增加GLP-1活性，DPP-4抑制剂可以促进胰 岛素释放，降低餐后血糖水平
果糖胺（fructosamine）
• 果糖胺是评估近期（7-14天）血糖控制的指标， 是测量非酶促糖基化血清蛋白形成的ketoamines • 果糖胺-糖基化血清蛋白比HbA1C对于评估糖尿病 透析患者血糖控制情况更精确 • 建议选用FA作为糖尿病透析患者血糖控制监测指 标-反应近2~3周血糖控制 • 注意点：
含糖透析液的应用
• 1960s含糖透析液是容量渗透清除的主要方法， 透析液糖浓度99.9mmol/L • 静水压力超滤应用后，透析液中糖浓度显著下降 ，很多透析中心使用无糖透析液 • 开始的争论：
– 无糖透析液可能导致低血糖，增加氨基酸丢失，可能 导致分解状态 – 含糖透析液可能增加高脂血症风险，透析液污染，增 加费用
加拿大应用的含糖透析液
麦吉尔大学卫生中心 皇家维多利亚医院 2015年1月
各种血糖监测方法的比较
AJKD 52: 766–777, 2008.
透析患者HbA1C的再评价
• 透析患者HbA1C的测定意义需要重新评价 • HbA1c is formed by a nonenzymatic reaction between glucose and hemoglobin‘s beta chain • 糖基化速率受到多重因素影响：
December 31 point prevalent dialysis patients. Adj: age/gender/race; ref: 2010 patients. “.” Zero values in this cell.
USRDS 2013 ADR
糖尿病ESRD比例-江大附院
-截止2014年6月25日
Burn-out diabetes的认识
• 与其认为其是有利的，不如认为其是ESRD 的并发症 • 依据：
– 血糖控制正常的透析患者有更多低血糖 – 最低的HbA1C患者有更多的低血糖次数，预后 最差
Haemodialysis-associated hyperglycaemia
Ther. Apher. Dial. 11, 288–295 (2007).
– – – – – – 尿毒症状态 酸中毒状态 贫血 红细胞寿命缩短 红细胞生成加速（ESAs使用） 输血等
透析患者HbA1C的再评价
• HbA1C认为可能低估了血液透析患者的血 糖控制 • 建议使用血红蛋白浓度和EPO剂量进行校 正HbA1C • HbA1C还是透析患者血糖控制评价的一个 合理有用的指标-反应近2~3月血糖控制
含糖透析液的应用
• 直到1990s早期，多数国家使用无糖透析液 • 透析效率不断增加，透析导致的中重度低 血糖事件增加（有症状或无症状），透析 相关低血糖增加不良预后 • 葡糖糖浓度 5.55 mmol/l 和 11.1 mmol/l （ 逐步不用）的透析液很多国家应用 • 在日本，葡萄糖浓度5.55 mmol/l的透析液 最常用，但 6.94 mmol/l 和8.33 mmol/l在增 加