抗微生物药

Antimicrobial Agents抗微生物药物第一节概论第二节抗生素第三节化学合成抗菌药第四节抗真菌与抗病毒药第二节抗生素青霉素的发现：1928年的一天，弗莱明在研究导致人体发热的葡萄球菌时，发现平皿上污染的青霉菌有拮抗和溶解球菌菌落的现象，后来从青霉菌培养物中获得一活性物质，称之为“青霉素”。

澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明获1945年诺贝尔生理学和医学奖。

一、β-内酰胺类抗生素（β-lactam antibiotics）（一）β-内酰胺类抗生素的特性（二）青霉素类抗生素（三）头孢菌素类抗生素（四）β-内酰胺酶抑制药及其复方制β-Lactam antibiotics:指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，母核中的β-内酰胺环是抗菌活性基团。

具有抗菌作用强，毒性低、临床疗效好的优点分类(classification)：青霉素类：基本结构为6-氨基青霉烷酸头孢菌素类：基本结构为7-氨基头孢烷酸非典型的β-内酰胺类抗生素（青霉烯类、碳青霉烯类、单酰胺环类、氧头孢烯类、β-内酰胺酶抑制剂）(一)β-内酰胺类抗生素的共性1)化学结构：青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。

母核中β-内酰胺环是抗菌作用所必需，侧链则决定此类抗生素的抗菌及药理作用的特点。

2)有交叉过敏反应天然青霉素和半合成青霉素（完全交叉过敏反应）天然青霉素和头孢菌素类（部分交叉过敏反应）半合成青霉素和头孢菌素类（部分交叉过敏反应）3)抗菌机理相同通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBP s）抑制胞壁粘肽合成，造成菌胞壁缺损，大量水分涌进菌体，使菌肿胀、破裂、死亡;促发自溶酶活性，使细菌自溶或胞壁溶解而死亡。

由于哺乳动物细胞无细胞壁，不受β-内酰胺类抗生素的影响，故对动物的毒性小。

4)有六种药物作用类型根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；对β-内酰胺酶的稳定性；与靶位的亲和力不同；将β-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种类型：I类：窄谱抗生素:如青霉素G及青霉素V，容易透过G+粘肽层，但不能透过G-菌的外膜障，属于仅对G+菌有效而对G-菌无效的窄谱抗生素；II类：广谱β-内酰胺类:如氨苄西林、羧苄西林、阿莫西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过G+菌的粘肽层，又能很好地透过G-菌的外膜，因而广谱抗菌，但对G+菌的作用不如青霉素G；Ⅲ类：不耐酶的青霉素如青霉素G，能被G+球菌细胞外的β_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对G+球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变PBPS结构者无效；V 类：耐革兰阳性球菌产生少量的酶如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量β_内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活；VI 类：耐酶药如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的β_内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS 结构的细菌则失去抗菌作用。

5)耐药机制①产生水解酶β‐内酰胺酶使β‐内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。

②与药物结合β‐内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，不能达到靶位－PBPs。

又称为“陷阱机制”或“牵制机制”（trapping mechanism）。

③改变PBPs 结构改变或合成量增加或产生新的PBPs，与药物的亲和力下降。

④改变菌膜通透性改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。

⑤增加药物外排细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。

⑥缺乏自溶酶：对某些金葡菌杀菌力差与此有关（二）青霉素类为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，β‐内酰胺环是抗菌活性的重要部分天然青霉素（natural occurring penicillins)：杀菌力强、毒性低、价廉，抗菌谱窄、胃酸和酶水解，对金葡菌易产生耐药性。

半合成青霉素(semisynthetical penicillins)：广谱(broad spectrum)、耐酸、耐酶(resistance to β-lactamase )。

1、天然青霉素从青霉菌的培养液中可获取F、G、K、X 等青霉素成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；青霉素（benzylpenicillin，苄青霉素、青霉素G）：理化性质：钾盐、钠盐，遇酸、碱、氧化剂迅速失效、水溶液易失效。

药动学：内服易破坏，注射给药吸收迅速，分布广泛。

半衰期短。

多以原形由尿液排出。

Be destroyed by gastric acid content.脑脊液中浓度低，炎症时可达有效浓度。

药理作用(antimicrobial activity)：窄谱繁殖期杀菌剂，革兰氏阳性和阴性球菌、革兰氏阳性杆菌、放线菌、螺旋体。

Bactericidal agent of narrow spectrum;Gram positive and gram negative cocci; Gram positive bacilli; actinomyces; spirochetes 耐药性(bacterial resistance)：耐药金葡菌（头孢菌素类、红霉素、氟喹诺酮类治疗）应用：一般采用注射给药。

（1）革兰氏阳性球菌感染：猪链球菌病、鸡葡萄球菌病、马腺疫等；（2）革兰氏阳性杆菌感染：破伤风（应与抗破伤风血清合用）、炭疽杆菌，猪丹毒、气肿疽（产气夹膜杆菌）、放线菌病；（3）犬钩端螺旋体病；（4）革兰氏阴性球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌不良反应：局部刺激、过敏反应(hypersensitivity)。

可用肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药治疗过敏反应。

普鲁卡因青霉素(procaine benzylpenicillin)：肌注后缓慢吸收，维持时间长，轻度感染或维持剂量苄星青霉素(benzathine benzylpenicillin)：预防或长期用药2、半合成青霉素特点：改变侧链，耐酸(resistance to gastric acid)或耐酶(resistance to β-lactamase)、广谱(broad spectrum)、抗绿脓杆菌(antipseudomonas)。

主要药物：耐酸，不耐酶：青霉素V，非奈西林，可注射和口服不耐酸，耐酶：甲氧西林，抗耐药金葡菌耐酸，耐酶：苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)（吸收好，血药浓度高），双氯西林，抗耐药金葡菌。

耐酸，不耐酶，广谱：氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxycillin)。

抗革兰氏阴性菌，可内服给药。

不耐酸，广谱：羧苄西林(carbenicillin)，哌拉西林（piperacillin），主要用于绿脓杆菌感染。

注射。

阿莫西林(羟氨苄青霉素Amoxicillin)阿莫西林钠盐和阿莫西林三水化物盐。

在碱性溶液中可迅速破坏，应避免与磺胺嘧啶钠、碳酸氢钠等碱性药物合用。

主要剂型有可溶性粉、片剂、胶囊、注射用粉针、注射用混悬液、注射用油剂和长效注射油剂等。

（1）药理作用抗菌谱：G+ 、G- （杆菌、球菌），对耐药的金黄色葡萄球菌无效。

比氨苄青霉素增强2～3倍。

与克拉维酸联合应用，可克服它不能耐青霉素酶的缺点，从而增加抗菌谱，扩大临床应用。

（2）药物动力学特点：内服的生物利用度是青霉素的5倍，是氨苄青霉素的2倍。

（3）应用：乳腺炎、子宫内膜炎。

（三）头孢菌素类（先锋霉素类）（Cephalosporins）头孢菌素类（cephalosporins）是由头孢菌素C，水解得到母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。

其活性基团也是β‐内酰胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。

特点：杀菌力强、抗菌谱广、毒性小、过敏反应少、对酸和β-内酰胺酶比青霉素类稳定。

应用：内服或注射，主要用于宠物，耐药金葡菌和革兰氏阴性杆菌感染。

很少作为首选药。

不良反应：过敏。

肾功能不良者慎用。

分类：根据其抗菌谱、抗菌强度、对β‐内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。

几代头孢菌素的特点第一代(first generation)：革兰氏阳性球菌，不耐酶，对绿脓杆菌无效。

第二代(second generation)：阳性球菌作用减弱，阴性菌作用增强，耐酶，对绿脓杆菌无效。

第三代(third generation)：阴性菌作用强，高度耐酶，对绿脓杆菌有效。

第一代主要用于耐药金葡菌和敏感菌（G-）所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；第二代可用于产酶耐药阴性杆菌和敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；第三代用于危及生命的阴性杆菌感染，败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；第四代用于对第三代耐药的细菌感染。

主要药物头孢噻吩（cefalothin）头孢氨苄(cefalexin) 头孢唑啉(cefazolin)头孢拉定(cefradine) 头孢噻呋(ceftiofur)（四）β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂（β-lactamase inhibitors）该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，与β‐内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性从而保护β‐内酰胺类抗生素的活性。

对质粒编码的β-内酰胺酶敏感，对染色体介导的β-内酰胺酶作用弱；不单独用于抗菌，联合应用或组成复方制剂。

药物：克拉维酸（clavulanic acid，棒酸），舒巴坦（sulbactam ,青霉烷砜钠），他唑巴坦（tazobactam）复方制剂：阿莫西林＋克拉维酸（奥格门丁），氨苄西林+舒巴坦阿莫西林/克拉维酸钾(2：1或4：1)：奥格门汀Augmentin 片剂、针剂氨苄西林钠/舒巴坦钠(2：1) ：优立新Unasyn注射剂其他β-内酰胺类抗生素碳青霉烯类：亚安培南（imipenem）、泰能（tienam）、美罗培南（meropenem）。

头霉素类（cepharmycins）：头孢西丁（cefoxitin）头孢美唑（cefmetazole）氧头孢烯类（oxacephalosporins）：拉氧头孢（latamoxef）、氟氧头孢（flomoxef）单环β‐内酰胺类（monobactams）：氨曲南（aztreonam）、卡芦莫南（carumonam）小结在β-内酰胺类抗生素中临床最为常用的是青霉素类抗生素和头孢菌素类抗生素，天然青霉素毒性低、价格低廉，是目前治疗敏感菌所致的各种感染的首选治疗药，但其抗菌谱窄，不耐酸不能口服，金匍菌易产生耐药性等，故合成耐酸、耐酶、广谱、抗绿脓杆菌、抗革兰阴性菌等半合成青霉素。