药物遗传毒性研究技术指导原则

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药物遗传毒性研究技术指导原则

03
行比较，以评估其对人类的安全性。
研究不足和改进方向
当前药物遗传毒性研究存在实验设计、实验方法、数据分析等方面的不足，需要进一步完善和规范。
应加强实验数据的审核和监督，确保数据的真实性和完整性。
应进一步开展人类遗传毒性研究，以更好地评估药物对人类的安全性。
对未来研究的建议和展望
应加强药物遗传毒性研究的规范化，提高实验设计、实验方法、数据分析等方面的水平。
应用
本指导原则适用于药品注册申请、药物安全性评估、新药研发等过程中涉及到的遗传毒性研究。同时，也适用于对现有药物的遗传毒性评估及风险管理。
02
药物遗传毒性研究技术概述
定义和分类
1
药物遗传毒性研究是指评估药物对人类或动物遗传物质的潜在损害作用的研究。
Байду номын сангаас
2
遗传毒性药物可以分类为致癌物和非致癌物。
结论总结
根据实验结果和数据分析结果，得出结论，并撰写研究报告或论文。
03
药物遗传毒性研究的实验设计
实验目的和要求
明确研究目的
药物遗传毒性研究的目的是检测药物对人类或动物的遗传毒性，评估药物在特定条件下的致突变和致畸作用，为药物安全性评价提供依据。
确定实验要求
根据研究目的，确定实验条件、受试物、实验动物、染毒方式、剂量选择、采样时间等实验要求。
生物标志物
选择与药物代谢、细胞增殖、DNA修复等相关的生物标志物进行检测。
生物标志物数据的分析和解读
数据分析
01
采用统计方法对生物标志物数据进行处理和分析，以获得有意
义的结果。
剂量-反应关系
02
分析不同药物剂量与生物标志物变化之间的关系，以评估药物

OECD遗传毒性最新修订指导原则的解析

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等 3 4 个ＯＥＣＤ成员国和其他合作国家相互承认数据ＭｕｕａＡｃｃｅｐａｎｃｅｏｆＤａａＭＡＤ这就要求在ＴＧ和ＧＬＰ条件下获得的数据被监管机构相互接受中国尽管不是ＯＥＣＤ成员国但是奉行临时遵守ＭＡＤ决策的原则ＯＥＣＤＴＧ由成员国和其他相关机构ＴＧＯＥＣＤ此ＤＴＧ性接受因毒性达遍的专家成致意见ＯＥＣ度遗传有普的科学和验的金施标准被认为是实常规遗传毒性试ＯＥＣＤ导遗传毒性指原则的最近修订是在 2 0 世纪 9 0 年代中期随着对大部分现行的遗传毒性认识的不断提髙遗传毒性新技术和新方法不断完善与发展尤其是些体内外遗传毒性试验方法的国际联合验证积累了丰富的数据如流式细胞术检测体＠外微核试验和体内彗星试验等同时体外哺乳动物细胞试验阳性率过高的情况和动物福利均工ＯＥＣＤ陆续启动了ＴＧ的修订作并在ＯＥＣＤ网站公引起了广泛的关注自 2 0 0 年起些很少用的或者有更好替代方法的示修订草案搜集公众公开评论意见除修订外指导原则被确定为删除废除的候选此外还发展和新增些新的遗传毒性试验方法的

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。

在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。

由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。

因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。

二、基本原则（一）实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》介绍

发布日期 20070820栏目化药药物评价>>化药质量控制标题EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》介绍作者史继峰部门正文内容审评四部审评七室史继峰摘要：《遗传毒性杂质限度指导原则》对遗传毒性杂质进行了分类，并介绍了相关的遗传毒性杂质限度确定的原则和方法。

关键词：遗传毒性杂质毒理学担忧阈值（TTC）1. 介绍在原料药（Q3A）和药物制剂（Q3B）的杂质指导原则中，杂质限度确定的依据包括各个杂质的生物安全性数据或杂质在某特定含量水平的研究概况。

而对于遗传毒性杂质限度的确定，通常都认为是特别关键的问题，但目前尚无相关的指导原则。

2. 适用范围本指导原则阐述了如何处理新原料药中遗传毒性杂质的一般框架和实际方法。

该指导原则也适用于已有原料药的新申请，如果其合成路线、过程控制和杂质研究尚无法确保不会产生新的或更高含量的遗传毒性杂质（与EU目前批准的相同原料药相比）。

该指导原则同样适用于已上市原料药有关合成方面的补充申请。

除非有特殊原因，本指导原则不适用于已上市的产品。

3. 毒理学背景根据目前的研究实践，具有（体内）遗传毒性的化合物在任何暴露量下都有可能对DNA产生损伤，而这种损伤可能会引发肿瘤。

因此，对于遗传毒性致癌物质，应谨慎认为不存在明确的阈值，任何暴露量下都存在风险。

然而，对于一些遗传毒性事件，其产生生物学意义的阈值效应的机理正越来越为人所了解。

对于非DNA靶点的化合物和潜在致突变剂更是如此，因为它们在与关键靶点接触前就已经去毒化了。

对于这些化合物，研究的基础可以是确定关键的未观察到影响的剂量（NOEL）和采用不确定因子。

即使对能与DNA分子发生反应的化合物，由于低剂量时有多种有效的保护机制存在，而不能将高剂量下的影响以线性方式外推到很低的（人）暴露水平。

不过，目前要用实验方法证明某诱变剂的遗传毒性阈值仍然非常困难。

所以，在缺乏恰当的证据支持遗传毒性阈值存在的情况下，确定安全剂量很困难，因此非常有必要采用一个可接受风险的暴露水平概念。

ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(二)

发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性标题试验和结果分析指导原则介绍（二）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华前文已介绍了ICH关于遗传毒性标准试验组合的要求，以下介绍ICHS2（R1）Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）中关于体外、体内试验的建议。

一、对体外试验的建议1、试验重复和分析实验结果的重现性是涉及新方法或意外发现的研究的基本组成部分。

但是，用标准的、已广泛应用的遗传毒性试验进行常规试验时往往不需要完全重复。

这些试验都经过很好的充分验证且有有效的内部控制，对明确的阳性或阴性结果试验通常不需要重复。

理想状态是可明确宣称试验结果是明确的阳性或明确的阴性。

但是，试验结果有时达不到阳性或阴性称谓的预先设定的标准，因此被定为“可疑”。

统计学方法的应用有助于数据分析；但是，充足的生物学分析是至关重要的。

可疑试验的重复可致(i) 一个明确的阳性结果，因此作为整体阳性结果；(ii) 一个阴性结果，所以结果不需要重复和总体结果为阴性；或(iii)另一个可疑的结果，最后结论仍维持可疑。

2、对细菌突变试验的推荐方案OECE指导原则（1997）和IWGT报告(Gatehouse et al, 1994) 给出了对方案的建议。

2.1 高剂量水平的选择最高剂量水平当不受溶解度或细胞毒性限制时，推荐最高浓度为5000µg/皿。

溶解度的限制对于细菌培养，如果沉淀不干扰评分应对沉淀量进行评分，毒性不限制，最高剂量不超过5000µg/皿。

有证据表明在用细菌遗传毒性试验检测某些受试物时，在不溶解的浓度范围内也能检测出剂量相关性的遗传毒性。

EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》中文译稿

EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》原文：European Medicines Agency: Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities.CPMP/SWP/5199/02。

EMEA/CHMP/QWP/251344/2006。

London, 28 June 2006摘要遗传毒性杂质的毒理学评估和原料药中此类杂质的可接受限度确定是一个难题，现有ICHQ3X指南中未充分说明。

常用遗传毒性杂质数据库差异很大，而数据库是决定可接受限度评估所用方法的主要因素。

当运用已建立的风险评估方法所需资料缺乏时，包括致癌性长期试验资料或提供遗传毒性阈值机制证据的资料等，建议采用毒理学担忧阈值(TTC)所定义的普遍适用方法。

对大部分药物，遗传毒性杂质摄入量为1.5µg/天的TTC值时，认为相关的风险可接受(终身癌症风险<1/100000)。

根据该阈值，原料药中遗传毒性允许水平可根据预计每日剂量计算得到。

短期给药等特定情况下可能有理由提高限度。

1.介绍在原料药（Q3A，新原料药中的杂质）和药物制剂（Q3B，新药物制剂中的杂质）的指导原则中描述了杂质限度确定的一般概念，将限度确定定义为获得和评价特定水平下单个杂质或特定杂质谱的生物学安全性资料。

对于有潜在遗传毒性的杂质，确定可接受剂量水平通常被认为是特别重要的问题，尚未被现有专门指导原则涵盖。

2. 适用范围本指导原则阐述了如何处理新原料药中遗传毒性杂质的一般框架和实践方法。

该指导原则同样适用于已上市原料药有关合成方面的变更申请。

不过，除非有特殊原因，本指导原则不适用于已批准药品。

本文中，将化合物(杂质)归类为遗传毒性物质，一般指在主要着重于检测有直接损伤DNA潜力的DNA反应物质的既定体外或体内遗传毒性试验中有阳性结果。

ICH-指导原则文件目录

ICH 的论题主要分为四类，因此ICH 根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：1.“Q”类论题：Q 代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。

Q1/Q2...Q10 都属于这种。

2.“S”类论题：S 代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。

3.“E”类论题：E 代表EFFICACY ，指那些与人类临床研究相关的课题。

4.“M”类论题：M 代表MULTIDISCIPLINARY，指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。

1. Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的稳定性试验2. Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验3. Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新剂型的稳定性试验4. Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and DrugProducts原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计5. Q1E: Evaluation of Stability Data稳定性数据的评估6. Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV在气候带III 和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据7. Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology分析程序的验证：正文及方法论8. Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances新原料药中的杂质9. Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质10. Q3C(R5): Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质：残留溶剂指南11. Q3C(R6): Impurities: Guideline for Residual SolventsPDE for Triethylamine and PDE for Methylisobutylketone杂质：残留溶剂指南三乙胺的日允许接触剂量及甲基异丁基酮的日允许接触剂量12. Q3D: Guideline for Elemental impurities主要杂质指南13. Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调14. Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH RegionsICH 地区使用的药典正文评估和建议15. Q4B Annex1(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter附录1 ICH 地区使用的药典正文评估和建议灼烧残渣/灰分通则16. Q4B Annex2(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter附录2 ICH 地区使用的药典正文评估和建议注射剂可提取体积测试通则17. Q4B Annex3(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter 附录3 地区使用的药典正文评估和建议颗粒污染物测试:不溶性微粒通则18. Q4B ANNEX 4A(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Microbiological Examination of Non-sterile Products ：Microbial Enumerations Tests General Chapter附录4A(R1) 地区使用的药典正文评估和建议非无菌产品微生物检验:微生物计数法通则19. Q4B ANNEX 4B(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Microbiological Examination of Non-sterile Products ：Test for Specified Micro-organisms General Chapter附录4B(R1) 地区使用的药典正文评估和建议非无菌产品微生物检验:控制菌检查法通则20. Q4B ANNEX 4C(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Microbiological Examination of Non-sterile Products ：Acceptance Criteria For Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use General Chapter附录4C(R1) 地区使用的药典正文评估和建议非无菌产品微生物检验:药物制剂及原料药的认可标准通则21. Q4B ANNEX 5(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Disintegration Test General Chapter附录5(R1) ICH 地区使用的药典正文评估和建议崩解试验通则22. Q4B ANNEX 6 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Uniformity of dosage units General Chapter附录6 ICH 地区使用的药典正文评估和建议含量均匀度通则word 格式-可编辑-感谢下载支持23. Q4B ANNEX 7(R2) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Dissolution Test General Chapter附录7(R2) ICH 地区使用的药典正文评估和建议溶解度测试通则24. Q4B ANNEX 8(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Sterility Test General Chapter附录8(R1) ICH 地区使用的药典正文评估和建议无菌检查通则25. Q4B ANNEX 9(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Tablet Friability General Chapter附录9(R1) ICH 地区使用的药典正文评估和建议片剂脆碎度检查通则26. Q4B ANNEX 10(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Polyacrylamide Gel Electrophoresis General Chapter附录10(R1) ICH 地区使用的药典正文评估和建议聚丙烯酰胺凝胶电泳通则27. Q4B ANNEX 11 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Capillary Electrophoresis General Chapter附录11 ICH 地区使用的药典正文评估和建议毛细管电泳通则28. Q4B ANNEX 12 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Analytical Sieving General Chapter附录12 ICH 地区使用的药典正文评估和建议分析筛选通则29. Q4B ANNEX 13 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Bulk Density and Tapped Density of Powders General Chapter附录13 ICH 地区使用的药典正文评估和建议粉末的松密度与密切度30. Q4B ANNEX 14 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Bacterial Endotoxins Test General Chapter附录14 ICH 地区使用的药典正文评估和建议细菌内毒素检测通则31. Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines ofHuman or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估32. Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in CellsUsed for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：rDNA 衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析33. Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/BiologicalProducts生物技术产品的质量：生物技术产品/生物制品的稳定性试验34. Q5D: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production ofBiotechnological/Biological Products用于生产生物技术产品/生物制品的细胞基质的来源和鉴定35. Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in TheirManufacturing Process生产工艺变更后生物技术产品/生物制品的可比性质量标准36. Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances andNew Drug Products: Chemical Substances (including decision trees)规范：新原料药和新制剂的检测方法和可接收标准：化学物质(包括决定过程)37. Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/BiologicalProducts规范：生物技术产品/生物制品的检验方法和可接收标准38. Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients药物活性成份的GMP 指南39. Q8(R2): Pharmaceutical Development药物开辟40. Q9: Quality Risk Management质量风险管理41. Q10: Pharmaceutical Quality System药物质量体系42. Q11:Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities andBiotechnological/Biological Entities)原料药的开辟与创造(化学实体与生物技术/生物制品实体)1. S1A: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的必要性2. S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals药物致癌试验3. S1C(R2): Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的剂量选择4. S2(R1) : Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for PharmaceuticalsIntended for Human Use人用药物的遗传毒性试验和数据分析指导原则5. S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in ToxicityStudies毒物代谢动力学指南的注释：毒性研究中全身暴露的评价6. S3B: Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药物代谢动力学：重复给药的组织分布研究指导原则7. S4: Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non Rodent ToxicityTesting)动物体内慢性毒性持续时间的检验(啮齿类和非啮齿类毒性试验)8. S5(R2) : Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products and Toxicity to MaleFertility药品的繁殖毒性检测及雄性生育力毒性9. S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals生物技术药品的临床前安全性试验10. S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals人用药物的安全性药理研究11. S7B: The Non-clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QTInterval Prolongation) by Human Pharmaceuticals 人用药延迟心室复极化(QT 间期延长) 潜在作用的非临床评价指导原则12. S8: Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals人用药品的免疫毒理学研究13. S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals抗癌药物的临床前评价14. S10: Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals药物的光安全评价1. E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended forLong-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions对非危及生命的疾病的长期治疗药物进行临床安全性评估的人群暴露程度2. E2A: Definitions and Standards for Expedited Reporting快速报告的定义和标准3. E2C(R2): Periodic Benefit-Risk Evaluation Report上市药品定期风险效益评估报告4. E2D: Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for ExpeditedReporting 批准后安全性数据管理：快速报告的定义和标准5. E2E: Pharmacovigilance Planning 药物警戒计划6. E2F: Development Safety Update Report 安全性更新报告7. E3: Structure and Content of Clinical Study Reports临床研究报告的结构与内容8. E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration新药注册所需量-效关系的资料9. E5(R1): Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data对国外临床研究资料的种族因素的可接受性10. E6(R1): Good Clinical Practice: Consolidated Guideline药品临床研究规范(GCP)一致性指导原则11. E6(R2): Integrated Addendum to ich E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice E6(R1)整合的附录：药品临床研究规范指南12. E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics老年人群的临床研究13. E8: General Considerations for Clinical Trials临床研究总则14. E9: Statistical Principles for Clinical Trials临床研究统计原则15. E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials临床研究对照组的选择及相关问题16. E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population儿童人群的临床研究17. E12: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs抗高血压新药的临床评价指导原则18. E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and ProarrhythmicPotential for Non-Antiarrhythmic Drugs非抗心律失常药物致QT/QTc 间期延长及潜在心律失常作用的临床评价19. E15: Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, GenomicData and Sample Coding Categories基因组生物标记物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据和样本编码分类的定义20. E16: Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structureand Format of Qualification Submissions与药物或者生物技术产品相关的生物标记物研发: 申请资料的内容、结构和格式21. E17: General principle on planning/designing Multi-Regional Clinical Trials规划多地区临床试验的普通原则22. E18: Guideline on Genomic Sampling and Management of Genomic Data基因组数据采集与管理的指导原则1. M3: Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials andMarketing Authorization for Pharmaceuticals药物进行人体临床试验和上市许可申请的临床前安全性研究指导原则2. M4(R3): Organisation of the Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use人用药物注册申请的通用技术文件组织结构3. M4E(R1): The Common Technical Document for Registration of Pharmaceuticals for HumanUse Clinical人用药物注册申请的通用技术文件：临床4. M4E(R2): Revision of M4E Guideline on Enhancing Format and Structure of Benefit-riskInformation in ICH EfficacyM4E 指南修订，优化临床研究风险评估的格式与结构5. M4Q(R1): The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals forHuman Use: Quality人用药物注册申请的通用技术文件：质量6. M4S(R2): The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals forHuman Use: Safety人用药物注册申请的通用技术文件：安全性7. M4E(R1): The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals forHuman Use: Efficacy人用药物注册申请的通用技术文件：有效性8. M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals toLimit Potential Carcinogenic Risk为限制潜在致癌风险而对药物中DNA 活性(诱变性)杂质进行的评估和控制。

重磅！《中国药典》遗传毒性杂质控制指导原则审核稿发布（附原文）

重磅！《中国药典》遗传毒性杂质控制指导原则审核稿发布（附原文）近日国家药典委员会官网发布了：关于《中国药典》2020年版四部通则增修订内容（第四批）的公示，其中包括“遗传毒性杂质控制指导原则审核稿”按照《中国药典》2020年版编制大纲有关要求，我委组织开展了2020年版《中国药典》四部通则的增修订工作。

在广泛征求意见及我委组织的相关科研课题研究结果基础上，完成了四部相关通则的起草工作，并经第十一届药典委员会相关专业委员会审议，形成了征求意见稿（第四批）（详见附件1），为进一步完善药典通则内容，现在我委网站公开征求意见，公示期三个月。

请相关单位认真研核，将相关意见、修改建议及具体说明反馈我委（见附件2）。

来函需注明收文单位“国家药典委员会”，加盖本单位公章，并标明联系人和联系电话；同时发送来函word版到联系邮箱，邮件标题请注明“通则反馈+单位”。

通讯地址：北京市东城区法华南里11号楼国家药典委员会办公室（收文）邮编：100061传真：************E-mail:*************.cn联系人及联系方式微生物及生物检定：许华玉（电话：************）附件1： 1421-灭菌法.pdf9301注射剂安全性检查法应用指导原则.pdf细菌内毒素检查法应用指导原则（新增）.pdf遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）.pdf附件2：反馈意见单.doc国家药典委员会2019年01月23日遗传毒性杂质控制指导原则（第一次征求意见稿）遗传毒性杂质控制指导原则用于指导药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定，以控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险。

为药品标准制修订，上市药品安全性再评价提供参考。

一、总则遗传毒性（Genotoxcity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。

遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。

健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则

健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则1.健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则2.抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则3.新药用辅料非临床安全性评价指导原则4.药物代谢产物安全性试验技术指导原则5.预防和/或治疗流感药物临床研究指导原则6.治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则7.治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则8.抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则9.抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指导原则10.已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则11.癫痫治疗药物临床研究试验技术指导原则12.肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则13.抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则14.药物相互作用研究指导原则15.单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物临床试验指导原则16.治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则17.肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则18.抗肿瘤药物临床试验技术指导原则附件1：健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。

在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。

因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。

首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。

有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。

本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。

MRSD的推算方法有多种。

本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。

遗传毒性杂质控制指导原则

遗传毒性杂质控制指导原则遗传毒性杂质控制指导原则用于指导药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定，以控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险。

为药品标准制修订，上市药品安全性再评价提供参考。

一、总则遗传毒性（Genotoxcity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。

遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。

其主要来源于原料药的生产过程，如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。

致突变性杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。

本指导原则主要关注致突变机制的遗传毒性杂质，非致突变机制的遗传毒性杂质在杂质水平的剂量下，一般可忽略其致癌风险。

药品生产、药品标准提高及上市药品再评价过程中发现杂质后，可按本指导原则进行风险评估，确定其是否为遗传毒性杂质，尤其是致突变性杂质。

如果一个杂质被鉴定为具有潜在的致癌风险，应制定相应的限值。

在制订可忽略致癌风险的杂质限值时，应进一步分析生产工艺，兼顾安全性和质量风险管理成本两方面的因素，综合考虑制定合适的限值。

本指导原则包括危害评估方法、可接受摄入量计算方法和限值制定方法。

本指导原则中描述的对杂质潜在致突变性的评估方法不适用于以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、中药和动物或植物来源的粗制品。

也不适用于已上市药物中使用的辅料、调味剂、着色剂和香料，以及与药物包材相关的可浸出物。

本指导原则中对杂质潜在致突变性的评估方法不适用于用于晚期癌症适应症的原料药和制剂，以及用于其它适应症但本身在治疗剂量下就具有遗传毒性，且预计可能与癌症风险增加有关的原料药。

在这些情况下，致突变性杂质不会显著增加原料药的致癌风险。

药物生殖毒性研究技术指导原则

附件三药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则一、概述生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。

拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。

在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。

生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。

本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。

二、基本原则（一）实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。

（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。

三、基本内容（一）总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四则编号:药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究(Genｏtｏｘiｃiｔy Study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检出DNＡ损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。

在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和／或致突变剂,即可能诱导癌和/或遗传性疾病。

由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是,因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关,所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外,这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。

因此,在药物开发的过程中,遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则,并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。

二、基本原则(一)实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

(二)具体问题具体分析遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。

药物遗传毒性研究技术指导原则二OO七年月

指导原则编号:【ZH】G P T2-1药物遗传毒性研究技术指导原则二OO七年月目录一、概述 (1)二、基本原则 (2)（一）实验管理 (2)（二）具体问题具体分析 (2)（三）随机、对照、重复 (2)三、基本内容 (2)（一）受试物 (2)1、中药、中药、、天然药物 (2)2、化学药物 (3)（二）试验设计的总体考虑 (3)1、体外试验基本要求 (4)2、体内试验基本要求 (6)（三）标准试验组合 (7)1、标准试验组合应具备的特征 (8)2、推荐的标准试验组合 (8)3、标准试验组合的调整 (10)（四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验 (10)四、结果分析与评价 (11)（一）体外试验结果的评价 (12)1、体外试验阳性结果 (12)2、体外试验阴性结果 (12)（二）体内试验结果的评价 (13)1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则 (13)2、生殖细胞诱变剂的检测 (14)（三）综合分析与评价 (15)五、遗传毒性研究进行的时间 (16)六、参考文献 (16)七、著者 (18)八、相关注释 (18)九、附录 (24)药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。

在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。

ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(一)

发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性试标题验和结果分析指导原则介绍（一）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH 专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，并起草了S2（R1）：Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）。

该指导原则于2008年3月6日达到ICH进程的第二阶段。

根据协调进程，该指导原则由ICH委员会向ICH三方的管理部门（欧盟、日本和美国）以征询国内外的意见。

该指导原则将替代ICH原来的遗传毒性研究的两个指导原则（S2A和S2B），这将对药物遗传毒性研究产生重大的影响。

及时了解国际遗传毒性技术要求的进展，对于国内遗传毒性的研究也有重大意义。

该指导原则对遗传毒性试验标准组合、体内外试验的要求及结果分析和评价方面提出了新的要求。

以下是ICHS2（R1）关于遗传毒性标准试验组合的要求。

一、基本原理药品注册要求对其潜在性遗传毒性进行全面评价。

大量回顾研究表明许多被细菌回复突变（Ames）试验检出是致突变剂的化合物是啮齿类动物致癌剂。

加上体外哺乳动物细胞试验可提高灵敏度和加宽遗传学物质的检测谱，但是同时也降低了预测的特异性，即提高了阳性结果发生率（而该结果与此啮齿类动物致癌性不相关）。

然而，组合方法仍是合理的，因为没有任何一个单一试验能检测所有与肿瘤发生相关的遗传毒性机制。

标准试验组合应具备的基本特征如下：i.用细菌回复突变试验评价致突变性。

该试验能检出相关的遗传学改变和大部分啮齿类动物和人类的遗传毒性致癌剂。

ii.遗传毒性还应采用与哺乳动物细胞体外和/或体内试验进行评价。

ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价

该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。

根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。

1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。

1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品[医学教育网整理发布]。

1 前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。

毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。

研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。

制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。

本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。

毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。

毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。

如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。

有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。

获取数据的优化设计可以减少试验动物数。

非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。

因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。

毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。

由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。

药物遗传毒性研究技术指导原则_201704(征求意见稿)

药物遗传毒性研究技术指导原则（征求意见稿）药物遗传毒性研究技术指导原则、概述遗传毒性研究(Genotoxicity Study)是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA 损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA 损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素(恶性肿瘤发展变化是一个复杂过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用) ，染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。

在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。

由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也因同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。

此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

二、基本原则一）实验管理要求药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）,并在通过GLP认证的实验室进行。

二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

药物遗传毒性杂质研究思路

药物遗传毒性杂质研究思路2014年ICH M7的正式发布，标志ICH成员国对遗传毒性杂质的评估和控制初步达成共识。

ICH M7为遗传毒性杂质的鉴别、分类、定性和控制提供了实用框架。

本文主要从遗传毒性杂质的识别和判定、遗传毒性杂质分类、遗传毒性杂质限度控制方法及遗传毒性杂质控制策略四个方面介绍药品中遗传毒性杂质的研究思路。

遗传毒性杂质的识别和判定1警示结构单元是遗传毒性杂质识别的起点。

所谓警示结构单元是指一些具有与遗传物质发生化学反应能力的特殊结构单元，会诱导基因突变或者导致染色体重排或断裂，从而具有潜在的致癌风险。

具有警示结构单元，但并未经实验测试模型验证的杂质叫做潜在遗传毒性杂质。

EMA、FDA、ICH相关指导原则中将警示结构作为区分普通杂质和潜在遗传毒性杂质的主要标志。

细菌突变性试验是遗传毒性杂质判定的标准。

如果一个杂质具有“警示结构”,且该杂质的细菌突变试验（Ames试验）结果为阳性时，可以得出结论：该化合物具有致突变性，为遗传毒性杂质。

若Ames试验结果为阴性时，可以得出结论：该杂质不具有致突变性，不属于关注的遗传毒性杂质。

遗传毒性杂质分类2一般情况下，遗传毒性杂质具备警示结构单元、诱变性、致癌性三大特征，ICH M7根据诱变性和致癌性及其控制策略将杂质分为五类。

第一类：已知具有诱变致癌性，一般此类杂质研究较透彻，具有已知的杂质可接受限度，拟定控制标准不高于可接受限度；第二类：具有诱变性，但致癌效应未知，此类杂质控制不高于适当的可接受限度；第三类：具有警示结构，无诱变性数据，此类杂质可控制不超过可接受限度，或通过Ames试验检测细菌诱变性，若细菌诱变性结果为阳性则按照第二类控制，若为阴性，则按照普通杂质控制；第四类：具有警示结构，但无诱变性，按照普通杂质控制；第五类：无警示结构，按照普通杂质控制(具体见表1)本段所提到的“可接受限度”将在杂质限度控制方法部分详细阐述。

表1遗传毒性杂质的分类和控制方法遗传毒性杂质限度控制方法3遗传毒性杂质的限度控制方法主要包括以下5种:PDE法、TTC法、LTL法、含有多个遗传毒性杂质的限度控制方法及遗传毒性杂质的限度控制的特例。