固有免疫分子NLRP3炎性小体在慢性细菌性前列腺炎中的作用

合集下载

Nature探寻NLRP3炎症小体激活之谜

Nature探寻NLRP3炎症⼩体激活之谜炎症（inflammation）是机体对病原微⽣物感染和组织损伤⼀种快速⽽协调的反应。

这些刺激导致免疫细胞向感染和损伤部位迁移。

对于许多⼈来说，炎症被认为是⼀种不良的机体反应，因为它可以导致严重的后果，如免疫功能障碍，组织损伤，败⾎症，器官衰竭，甚⾄死亡。

然⽽，炎症是⼀个关键的先天免疫过程，它试图控制感染，激活适应性免疫，修复受损组织，并恢复到保持机体的稳态。

炎症⼩体（inflammasome）是炎症反应中重要的组成部分，由多个蛋⽩组合⽽成的复合物,以caspase-1依耐性⽅式激活促炎细胞因⼦,包括interleukin-1β(IL-1β),以及诱导炎性细胞死亡。

NLRP3炎性⼩体的不同寻常之处在于，它可以由许多不同的刺激触发，⽐如nigericin(⼀种链霉菌的抗⽣素)或受损细胞释放的ATP。

不受控制的NLRP3刺激可导致感染、⾃⾝免疫性疾病、神经退⾏性疾病、代谢紊乱和许多其他⼈类疾病。

考虑到这些刺激的化学性质和结构的多样性，以及⽬前缺乏NLRP3直接与任何这些分⼦相互作⽤的证据，NLRP3被激活的机制仍然是⼀个未知之谜。

2018年底，美国德克萨斯⼤学西南医学中⼼的陈志坚课题组在Nature上在线发表了题为“PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation”的重量级⽂章，剥开了 NLRP3炎症⼩体是如何识别⼤量多样性的激动剂，从⽽使机体对外界病原体⼊侵和组织创伤等做出反应的。

该⽂发现了⼀种不同NLRP3刺激下游共同的细胞信号机制:⾼尔基体反⾯⽹络结构（TGN，trans-Golgi network）分解成各种分散的结构，即形成分散的⾼尔基体反⾯⽹络结构（dTNG,dispersed TGN）。

然后NLRP3上的⼀个多碱性区域与dTGN上带负电荷的PtdIns4P相互作⽤，将NLRP3招募到dTGN上。

NLRP3炎症小体在炎症性肠病中的作用

ABSTRACT: Inflammasomes are multi-protein complexes, that are believed to mediate host defense against microbial pathogens and tissue homeostasis within the intestine, and can regulate the progression of immune-related diseases.NLRP3 Inflammasomes plays an important regulatory role in the progress of inflammatory bowel disease (IBD) by maintaining the host's defense against intestinal microbial pathogens and tissue homeostasis. This article reviews the role of NLRP3 Inflammasomes in the development of IBD and aims to provide a theoretical basis for further research and provide new insights into the treatment of IBD. KEY WORDS: Inflammatory bowel disease; Inflammasome; Interleukin-18
世界最新医学信息文摘 2019 年第 19 卷第 78 期
77
·综述·
NLRP3 炎症小体在炎症性肠病中的作用
朴美玉 1，2 天津市人民医院肛肠外科，天津）

NLRP3炎症小体负调控研究进展

NLRP3炎症小体负调控研究进展陈淑珍【摘要】炎症小体是细胞内的一类多蛋白复合物,激活后释放IL-1β和IL-18等促炎细胞因子,诱导细胞焦亡,促进炎症反应.在目前已研究报道的多种炎症小体中,NLRP3炎症小体可被多种病原体和危险信号活化,并参与多种疾病的发生发展,其激活机制及功能研究得最为深入.NLRP3炎症小体激活需要精确调控,适度激活有利于清除病原体或有害物质;而持续过度激活可导致慢性炎症等疾病.目前诸多研究表明,机体可通过多种分子机制对活化的NLRP3炎症小体进行负调控以维持炎症反应平衡.【期刊名称】《生物学杂志》【年(卷),期】2018(035)004【总页数】4页(P86-89)【关键词】NLRP3炎症小体;负调控;分子机制【作者】陈淑珍【作者单位】厦门医学院病原生物与免疫学教研室,厦门361023【正文语种】中文【中图分类】R392炎症小体是由感受分子、接头蛋白和效应分子组成的多蛋白复合物，是机体抵抗病原体侵害和识别自身危险信号的重要分子结构。

其中，感受分子包括多种NOD样受体分子(NOD-like receptors, NLRs)，如NLRP3、NLRC4，以及AIM2、IFI16、RIG-I等；接头蛋白为ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)；效应分子主要包括半胱天冬蛋白酶前体Pro-Caspase-1和Pro-Caspase-11。

当细胞受到病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)或者危险相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)刺激时，促进炎症小体组装活化，剪切Pro-Caspase-1，使白细胞介素1β (interleukin 1β, IL-1β)和IL-18等促炎细胞因子成熟释放，诱导细胞焦亡，参与固有免疫防御[1]。

核苷酸结合寡聚化结构域样受体3炎症复合体在疾病中的作用

核苷酸结合寡聚化结构域样受体3炎症复合体在疾病中的作用解广莹;刘含;张宁(综述);李艳波(审校)【摘要】核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NLRP3）炎症复合体属于一种常见的模式识别受体，在调节先天免疫和保护性免疫中均发挥重要作用。

近年来，大量文献报道，NLRP3炎性复合体及其激活的下游信号级联，例如白细胞介素（ IL）1β、IL－18等，可以有效地阻止病毒和微生物的入侵，并帮助修复损伤细胞和组织。

然而，近来也有文献报道IL－1β等活动的异常调节可以参与多种疾病的发生、发展。

炎症复合体通过激活一系列下游信号转导通路，参与多种炎症疾病的发展。

因此，NLRP3炎症复合体在机体疾病的发生中的起关键作用。

%The nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing family pyrin domain-containing-3 (NLRP3) inflammasomes belong to the pattern recognition receptors family,which plays an important role in mediating both innate immunity and protective immunity .The NLRP3 inflammasomes and downstream signa-ling cascades,such as interleukin(IL)1β,IL-18, can both protect organism from virus and pathogen infec-tion and help repair injured cells and tissues.However,recent reports have shown that the abnormal regula-tion of IL1βis implicated in a variety of seemingly divergent disease .The inflammasome is involved in several kinds of inflammatory disease through activating a series of downstream signal transduction pathways .There-fore,NLRP3 inflammasome plays a crucial role in the onset of diseases.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(000)018【总页数】3页(P3274-3276)【关键词】炎症复合体;固有免疫;白细胞介素1;核苷酸结合寡聚化结构域样受体3【作者】解广莹;刘含;张宁(综述);李艳波(审校)【作者单位】哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】R392.1近年来，有越来越多的证据表明，炎症体作为一种新近发现的蛋白复合物，其活化可促进炎性因子的释放，从而在先天固有免疫系统中发挥极其重要的作用[1]。

nlrp3炎症小体激活机理

nlrp3炎症小体激活机理【知识文章】解读NLRP3炎症小体激活机理1. 引言NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，它在机体免疫和炎症反应中起着重要作用。

了解NLRP3炎症小体的激活机理对于炎症相关疾病的治疗和预防具有重要意义。

本文将深入探讨NLRP3炎症小体的激活机制，从简单到复杂，由浅入深，帮助读者更全面地理解这一过程。

2. NLRP3炎症小体的结构和功能NLRP3炎症小体是由多个蛋白质组成的复合物，其中包括NLRP3（NOD样受体蛋白3）、ASC（适应性蛋白PYCARD）和caspase-1（半胱氨酸蛋白酶1）等。

NLRP3作为一个感应器，能够感知到细胞内的一系列内源性和外源性信号，如损伤相关分子模式（DAMPs）和寄生虫、细菌等微生物的成分。

3. NLRP3炎症小体的激活NLRP3炎症小体的激活是一个复杂的过程，包括两个主要的信号级联。

NLRP3感应器接收到损伤相关分子模式（DAMPs）等信号，激活下游的信号转导通路。

这些信号导致细胞内的一系列事件，包括钾离子外流、ROS（活性氧化物种）的产生和线粒体功能异常等。

这些事件最终导致NLRP3炎症小体的聚集和激活。

4. 激活机理的分子基础目前，对NLRP3炎症小体的激活机理还存在一些争议。

有研究表明，NLRP3炎症小体的激活可能与线粒体功能异常和ROS的产生有关。

线粒体的功能异常可以导致内质网应激、钾离子外流和ROS的产生，从而促进NLRP3炎症小体的形成。

一些研究还发现NLRP3感应器与细胞内的钙离子浓度和pH值的变化密切相关，这些变化也可导致NLRP3炎症小体的激活。

5. NLRP3炎症小体的功能和疾病关联NLRP3炎症小体的激活可引发细胞因子IL-1β和IL-18的释放，从而参与调节炎症反应和免疫应答。

然而，过度活化的NLRP3炎症小体与多种炎症相关性疾病的发生和发展密切相关，如类风湿关节炎、痛风等。

深入了解NLRP3炎症小体的激活机制对于相关疾病的治疗和预防具有重要意义。

NLRP3炎症小体在炎症性肠病及炎症相关性肠癌作用中的研究进展

NLRP3炎症小体在炎症性肠病及炎症相关性肠癌作用中的研究进展胡韵1，2，陆军，王章桂(1.安徽理工大学医学院2018级临床检验诊断学专业;2.安徽理工大学第一附属医院检验科，安徽淮南232001；3.安徽省第二人民医院放疗科，安徽合肥230000)摘要：炎症小体是介导半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)激活的多蛋白复合物,caspase-1可促进促炎性细胞因子-10(in-teleulin-10,IL-10)和促炎性细胞因子-18(inteleulin-18,IL-18)的分泌，从而导致细菌病原体的死亡。

在特定的微生物和内源性分子的刺激下可导致炎症小体的聚集和caspase-1的激活。

炎症小体被认为是介导宿主防御微生物病原体和肠道内组织稳态，其失调可能导致炎症性肠病及相关性肠癌。

本文就NLRP3炎症小体在炎症性肠病及炎症相关性肠癌作用中的研究进展进行综述，并探讨NLRP3炎症小体靶向治疗炎症性肠病及炎症相关性肠癌的可能治疗方向和靶点。

关键词：NLRP3炎症小体;炎症性肠病;炎症相关性肠癌;结直肠癌中图分类号：R475文献标识码：A文章编号：1001-7550(2021)02-0128-05炎症小体是细胞内组装成的一种多蛋白信号复合物，在受到外界刺激中特定的微生物成分和内源性分子刺激可导致炎症小体的组装和半胱氨酸蛋白酶前体(procaspase-1)活化，随后IL-10和IL-18前体(proIL-18)裂解成活性形式使细菌病原体诱导的吞噬细胞死亡［1］。

核苷酸结合寡聚化结构域样受体样受体(nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat containing receptor,NLR)家族成员NL-RP1.NLRP3和NLRC4.热蛋白(pryrin)、黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma2,AIM2)等已被证实参与了炎症小体的组装过程［2-3］。

NLRP3炎性小体激活调控机制及抑制剂研究新进展

基础医学与临床Basic & Clinical MedicineAugust 2020Vol.40 No. 82020年8月第40卷第8期文章编号：1001-6325(2020)08-1113-06NLRP3炎性小体激活调控机制及抑制剂研究新进展周永婷，叶菜英*,朱蕾*收稿日期：2020-05-17修回日期:2020-06-18基金项目：国家自然科学基金(81102454)；中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-1-002)；中国医学科学院医学表观中心基金(2017PT31035, 2018PT31015, 2019PT310017)* 通信作者(corresponding author ) : caiyingye@ ； leizhu2004@ (中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院药理系，北京100005)摘要:含NLR 家族PYRIN 域蛋白3(NLRP3)炎性小体是一类细胞内多蛋白复合物，可被多种病原微生物或内源性危险分子激活，释放细胞因子IL-ip 和IL-18以及引起细胞焦亡,是机体固有免疫的重要组成部分。

然而其过度活化可导致慢性炎性反应，与多种重大疾病的发生发展密切相关。

因此，深入探究NLRP3炎性小体激活机制对于发展其特异性抑制剂以及相关疾病的治疗具有重要意义。

关键词：NLRP3炎性小体；活化调控;抑制剂;新进展中图分类号:R967文献标志码:ANew advances in the activationmechanisms of NLRP3 inflammasome and 让s inhibitorsZHOU Yong-ting, YE Cai-ying * , ZHU Lei *(Department of Pharmacology , Institute of Basic Medical Sciences , Chinese Academy of Medical Sciences ,School of Basic Medicine , Peking Union Medical College , Beijing 100005, China)Abstract : NLRP3 inflammasome is an intracellular multi-protein complex that can be activated by a variety ofpathogens and endogenous pathogenic molecules and then leads to the release of cytokines , including interleukin-lp (IL-lp) , IL-18 and causes , pyroptosis. It plays an important role in innate immunity ・ However , the over activationmay lead chronic inflammation , which is closely related to the pathogenesis and development of numerous major dis eases ・ Therefore , further investigation on the activation mechanisms of NLRP3 inflammasome is of great significancefor the development of its specific inhibitors and the treatment of NLRP 3-related diseases.Key words : NLRP3 inflammasome ； activating regulation ； inhibitors ； new advances近年来，炎性小体(inflammasome)的研究受到越来越多的关注。

NLRP3对肠炎的保护作用

为了观察在Nlrp12缺陷小鼠中炎症持续存在的证据，在DSS干预的第5、9、20天后对结肠组织进行免疫组化检测，和以上所述的临床参数一致的是，在疾病的恢复阶段（第9和20天）Nlrp12缺陷小鼠的结肠中的炎性细胞、溃疡和增生明显更多，而在早期阶段却没有。相似的，在第9天的时候Nlrp12缺陷小鼠结肠组织的促炎因子明显高于野生型的，但是在DSS干预的第5天却不是。总之，这些结果说明了在肠上皮中，NLRP12在清除DSS损伤引起的炎症反应时起着重要的作用。
为了探究在Nlrp12敲除的小鼠中肿瘤生长信号下调的本质，我们首先对AOM/DSS治疗的小鼠结肠的诱导凋亡进行研究。然而，野生型和Nlrp12敲除小鼠结肠中的mRNA和抗凋亡蛋白Bcl-XL以及TUNEL阳性细胞的数量都相一致。（图S4）。我们接着检测了结肠中的多种细胞因子和肿瘤生长因子，比如COX2和诱导一氧化氮合成酶，因为这些他们经常导致肿瘤的发生。相对与野生型小鼠，Nlrp12敲除小鼠街行中的促炎因子如IL-6,TNF-a和趋化因子MIP2都有明显的升高（图5A）。不像IL-6和TNF-a，肿瘤抑制因子IFN-g和它的效应器IFN-g依赖的NOS2转录水平都没有明显的变化（图5A）。相反的，我们检测到多于平常3倍水平的前列腺素合成酶COX2的mRNA，这些mRNA是致结肠癌的先兆。不仅如此，Nlrp12缺陷小鼠的结肠肿瘤中也存在COX2和MIP2的高表达（图5B）。
结果
NLRP12基因缺陷小鼠建模
小鼠NLRP12和其他的NLRPs有着同样的结构，即：氨基酸末端有一个Prin模体，然后紧跟着一个中央核苷酸绑定结构域（NBD），C端存在富亮氨酸重复序列。NLRP12产物由小鼠7号染色体编码，并存在7个外显子，大约有28.3kb的区域。我们最初研究了在大量的主要免疫细胞群中小鼠的Nlrp12基因的转录表现。Nlrp12的mRNA表达水平最高的是中性粒细胞、T细胞，然后是树突状细胞和巨噬细胞（图1A）。据最近报道，NLRP12可在结肠组织表达。我们进一步证明了Nlrp2在胃肠道各部分和淋巴器官间的表达差异。Nlrp12在小肠、盲肠、结肠、脾、肝和肠系膜淋巴结中均有表达（图1B）。为了研究NLRP12在调节内脏炎症反应的作用，通过同源重组制备Nlrp12基因缺陷的小鼠。为了达到这一目的，在目标重组时，用新霉素选择性盒子取代编码Nlrp12的Pyrin结构域，下游效应器和蛋白功能所需的结构域（图S1B、S1C）。用阳性的胚胎干细胞生产嵌合子小鼠，而Nlrp2敲除的小鼠与C57BL/6进行10代回交。Nlrp2敲除小鼠在特定的无菌环境中看起来生殖能力旺盛、健康。

NLRP3炎性小体与妇科疾病相关性研究进展

二、ＮＬＲＰ３炎性小体与妇科良性疾病部分妇科良性疾病如子宫内膜异位症（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ，ＥＭ）、多囊卵巢综合征（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｏｖａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＣＯＳ）等，都存在着一定程度的慢性炎症反应。ＩＬ１β是已知最为重要的促炎因子之一，与疾病炎症状态密切相关［１２］。ＩＬ１βｍＲＮＡ的合成以及ＩＬ１β前体蛋白的成熟在ＩＬ１β的产生过程中发挥重要作用。而ＮＬＲＰ３中的ｃａｓｐａｓｅ１在促进ｐｒｏＩＬ１β蛋白成熟过程中发挥剪切作用，以此生成并释放成熟的ＩＬ１β，促进炎症反应。［１３］１ＥＭ：ＥＭ是一种常见的慢性妇科疾病，以慢性的盆腔疼痛、不孕作为主要的临床症状，给患者带来了巨大的生理及心理痛苦［１４］。ＥＭ的发展过程中始终伴随着慢性炎症反应，与正常女性相比，ＥＭ患者静脉血中ＩＬ１β浓度显著增高［１５］。不仅仅是ＩＬ１β，研究显示，ＩＬ１β前体蛋白（ｐｒｏＩＬ１β）也可以加重炎症反应，ＥＭ患者腹腔液中ＩＬ１β、ｐｒｏＩＬ１β水平均高于健康女性［１６］。ＩＬ１家族细胞因子的损伤，导致ＥＭ患者腹腔免疫机制的紊乱，局部以及全身ＩＬ１β、ＩＬ１８调控机制的缺陷，使得内膜组织的侵袭性以及生长性大幅增加，从而导致ＥＭ［１７］。Ｈａｎ等［１８］发现，与未处理ＥＭ小鼠对比，ＮＡＬＰ３表达被抑制的ＥＭ小鼠的异位病灶体积显著缩小。进一步研究显示，ＥＲβ可以与ＮＬＲＰ３炎性小体相互影响，活化的ＥＲβ通过激活ｃａｓｐａｓｅ１来活化ＮＬＲＰ３，而激活的炎性小体可增强ＩＬ１β信号，最终增强异位组织的粘附性以及子宫内膜细胞的增殖能力。进一步探析ＮＬＲＰ３炎性小体在ＥＭ中的具体作用以及具体的调节通路，并针对此靶点的治疗可成为新的研究方向。２ＰＣＯＳ：ＰＣＯＳ是常见的女性内分泌疾病之一，育龄期妇女最为高发［１９］。近些年研究发现，ＰＣＯＳ存在慢性炎症的病理生理过程，邵挥戈等［２０］检测８７例ＰＣＯＳ患者组以及８５例年龄和体重指数相匹配的健康对照组血清ＩＬ１Ｒａ、ＩＬ１β、ＩＬ１８等指标后发现，ＰＣＯＳ组血清的ＩＬ１Ｒａ、ＩＬ１β和ＩＬ１８水平均显著高于健康对照组，且ＩＬ１Ｒａ／ＩＬ１β比值显著低于健康对照组。提示炎性ＰＣＯＳ患者体内炎症因子水平增高、调控失衡。胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）在ＰＣＯＳ中的病理生理作用显著，过量分泌的胰岛素可以诱发

NLRP3炎性小体及其调控机制研究进展

动物医学进展，２０２０，４１（１２）：９０９５ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ檲檲檲檲檲檲檲檲檲檲殘殘殘殘文献综述ＮＬＲＰ３炎性小体及其调控机制研究进展　收稿日期：２０２００２２７　基金项目：国家现代肉羊产业技术体系资助项目（ｎｙｔｙｔｘ３９）；内蒙科技专项“巴美肉羊产业化技术研究与集成应用”资助项目。

　作者简介：刘　丹（１９９６－），女，内蒙古乌兰察布市人，硕士，主要从事动物传染病病原学与流行病学研究。

通讯作者刘　丹，李玲霞，吴锦艳，尚佑军（中国农业科学院兰州兽医研究所，甘肃兰州７３００４６）摘　要：核苷酸结合结构域和富含亮氨酸重复序列家族［ｔｈｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎａｎｄｌｅｕｃｉｎｅｒｉｃｈｒｅｐｅａｔ（ＬＲＲ）ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（ＮＬＲ）ｆａｍｉｌｙ］成员以及ｐｙｒｉｎ和ＨＩＮ结构域（ＰＹＨＩＮ）家族成员形成的多蛋白复合物称为“炎性小体”。

炎性小体的生化功能是激活半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶１（Ｃａｓｐａｓｅ１），导致白细胞介素１β（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１β，ＩＬ１β）和白细胞介素１８（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１８，ＩＬ１８）等炎症因子的成熟过程，并诱发细胞焦亡（ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ）的细胞死亡形式。

其中核苷酸结合寡聚结构域（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｂｉｎｄｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ，ＮＯＤ）样受体家族３（ＮＯＤｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＮＬＲＰ３）炎性小体可以被多种体内外刺激激活，且已有报道ＮＬＲＰ３炎性小体在机体免疫和临床疾病方面的重要作用，但其激活机制和调节机制尚不明确。

论文对近年来ＮＬＲＰ３炎性小体激活和调控机制以及炎性小体活化途径的研究进展进行综述。

关键词：核苷酸结合寡聚结构域样受体家族３炎性小体；激活途径；调节机制中图分类号：Ｓ８５２．４２；Ｓ８５４．５７文献标识码：Ａ文章编号：１００７５０３８（２０２０）１２００９００６迄今为止发现的炎性小体均含有凋亡相关微粒蛋白（ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｐｅｃｋｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＣＡＲＤ，ＡＳＣ）、半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）以及一种ＮＯＤ样受体（ＮＯＤｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＮＬＲ）家族蛋白（如ＮＬＲＰ３）或ＨＩＮ２００家族蛋白（如ＡＩＭ２）［１］。

NLRP3炎症小体在呼吸系统疾病中作用的研究进展

症，可能在支气管哮喘的发病中具有重要作用，但甲ＡＭＩ可能通过抑制辐射造成的ＮＦκＢ激活，抑制
苯二异氰酸酯（ＴＤＩ）诱导的哮喘小鼠的炎症反应并ＮＬＲＰ３基因的转录和表达，进而抑制炎症因子释
不通过ＮＬＲＰ３炎症小体起作用。Ｔｓａｉ等［１９］研究发放，减轻小鼠放射性肺损伤［２７］。Ｚｈａｎｇ等［２８］报道，
模式（ＤＡＭＰ），其活化后促进下游炎症因子ＩＬ１８和ＩＬ１β 的成熟与释放，参与慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）、支气管
哮喘、肺结核、急性肺损伤和肺纤维化等呼吸系统疾病的发生、发展。
关键词：呼吸系统疾病；ＮＯＤ样受体热蛋白结构域相关蛋白３；炎症小体；白细胞介素１８；白细胞介素１β
：ｄｏｉ１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２２６６Ｘ．２０１８．２８．０３０
表达亦较健康对照组显著升高。ＮＬＲＰ３炎症小体
在ＣＯＰＤ稳定期和急性加重期处于不同状态。Ｆａ
ｎｅｒ等［１７］研究发现，ＣＯＰＤ稳定期患者肺组织ＮＬ
和表达上调，但和ＲＰ３ＩＬ１β ｍＲＮＡ
ｃａｓｐａｓｅ１ＡＳＣ
呈未活化状态；ＣＯＰＤ急性加重期患者诱导痰液中
、、和表达均显著升高。由ｃａｓｐａｓｅ１ＡＳＣＩＬ１β ＩＬ１８
。本文对６］
ＮＬＲＰ３
炎症小体在呼吸系统疾病
中作用的研究进展作一综述。
１ＮＬＲＰ３炎症小体与慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）
研究发现，香烟烟雾诱导的ＣＯＰＤ小鼠的支气
管灌洗液中ＡＳＣ水平升高［７］。Ｌｉ等［８］使用香烟烟
雾和生物燃料烟雾处理人支气管上皮细胞
１６ＨＢＥＣｓ后发现，ＮＬＲＰ３在转录水平上调，且不同
ＣＯＰＤ

NLRP3炎症小体研究进展_毛开睿

NLRP3炎症小体研究进展_毛开睿NLRP3炎症小体（NLRP3 inflammasome）是一种由NLRP3蛋白、ASC 蛋白和半胱天冬氨酸蛋白酶原-1（pro-caspase-1）组成的细胞质多聚体复合物。

它被认为是炎症反应和免疫调控中的关键因子，参与多种炎症性疾病的发生和进展。

近年来，对NLRP3炎症小体的研究逐渐成为炎症领域的热点，取得了重要的进展。

首先，NLRP3炎症小体的激活机制得到了深入研究。

目前已经确认的NLRP3激活信号包括K^+离子流失、ROS（活性氧自由基）产生、线粒体异常等。

这些信号可以通过不同的途径活化NLRP3蛋白，最终促使NLRP3炎症小体的形成。

研究发现，许多炎症性疾病，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、哮喘等，都与NLRP3炎症小体的异常激活有关，因此阻断或调节NLRP3炎症小体的激活成为治疗这些疾病的新策略。

其次，对NLRP3炎症小体的抑制剂的研究也取得了重要进展。

目前已经发现多种化合物具有抑制NLRP3炎症小体的作用，如甲氧苄啶（MCC950）、CY-09、Oridonin等。

这些抑制剂可以通过不同的机制抑制NLRP3炎症小体的激活，从而减少炎症反应的产生。

研究表明，这些抑制剂在治疗炎症性疾病中具有潜在的应用价值。

此外，NLRP3炎症小体也与其他疾病相关。

研究发现，NLRP3炎症小体在糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病等疾病中也起到重要的作用。

因此，进一步研究NLRP3炎症小体在这些疾病中的机制和调控途径对于揭示其病理生理机制具有重要意义。

最后，NLRP3炎症小体的研究还涉及到新的治疗策略的探索。

如利用小分子药物或基因治疗技术调节NLRP3炎症小体的活性，以达到治疗炎症性疾病的目的。

此外，研究人员也尝试通过干扰NLRP3炎症小体和其他免疫分子之间的相互作用，来调节炎症反应的产生。

这些治疗策略的开发将为炎症性疾病的治疗提供新的方向。

总之，NLRP3炎症小体作为炎症反应和免疫调控的关键因子，其研究进展对于揭示炎症性疾病的发病机制以及开发新的治疗策略具有重要意义。

NLRP3炎症小体激活机制及其在呼吸系统疾病中的作用研究进展

㊃综述㊃N L R P 3炎症小体激活机制及其在呼吸系统疾病中的作用研究进展杨雯雨朱勇张嘉祥田锐上海交通大学附属上海市第一人民医院急诊危重病科201600通信作者:田锐,E m a i l t h u n d e r 021@h o t m a i l c o mʌ摘要ɔ N L R P 3炎症小体是由核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族成员N L R P 3,凋亡相关斑点样蛋白A S C 和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(c a s p a s e -1)组成的大分子多蛋白复合体,它的激活能够引起c a s p a s e -1的成熟,成熟的c a s p a s e -1进一步将p r o -I L -1β,p r o -I L -18剪接成具有活性的I L -1β和I L -18,从而引起机体的炎症反应㊂由于可以被多种肺源性的危险信号和病原体信号激活,N L R P 3炎症小体在肺癌㊁C O P D ㊁哮喘㊁急性肺损伤㊁肺纤维化等多种呼吸系统疾病的发病过程中发挥了重要作用㊂有关N L R P 3炎症小体的研究一直是近年来的热点,现就其激活机制和在呼吸系统疾病中发挥的作用及其进展进行简要综述㊂ʌ关键词ɔ 炎症小体;含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶;白细胞介素-1β;白细胞介素-18;呼吸系统疾病基金项目:上海市青年科技英才扬帆计划资助(19Y F 1440100)D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 20 011A d v a n c e i n t h e a c t i v a t i o n m e c h a n i s mo fN L R P 3i n f l a m m a s o m ea n d i t s f u n c t i o n so ns o m ed i s e a s e so f r e s p i r a t o r y s ys t e m Y a n g W e n y u Z h uY o n g Z h a n g J i a x i a n gT i a nR u i D e p a r t m e n t o f C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e S h a n g h a i G e n e r a l H o s p i t a l S h a n g h a i J i a o t o n g U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e S h a n gh a i 201600 C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r T i a nR u i E m a i l t h u n d e r 021@h o t m a i l c o m ʌA b s t r a c t ɔ T h eN L R P 3i n f l a mm a s o m e i s am u l t i -p r o t e i n c o m p l e x t h a t c o m p o s e db y NL R P 3 t h em e m b e r o f t h e n u c l e o t i d e -b i n d i n g d o m a i n a n d l e u c i n e -r i c h r e p e a t -c o n t a i n i n g N L R f a m i l yA S C a p o p t o s i s a s s o c i a t e d s p e c k l i k e p r o t e i n c o n t a i n i n g a C A R D a n d c y s t e i n y la s p a r t a t e s pe c if i c p r o t e i n a s e 1 c a s p a s e -1 T h ea c t i v a t i o no f t h e i n f l a mm a s o m e c a u s e s t h em a t u r a t i o no f c a s pa s e -1 t h em a t u r e d c a s p a s e -1c l e a v e s t h e c y t o k i n e p r e c u r s o r s p r o -I L -1βa n d p r o -I L -18i n t o a c t i v e I L -1βan d I L -18 t h e n p r o c e e d st oc a u s ea ni n f l a mm a t o r y r e s p o n s e i nt h eb o d y A s i tc a nb ea c t i v a t e db y a v a r i e t y o f p u l m o n a r y d a n g e ra n d p a t h o g e ns i g n a l s t h eN L R P 3i n f l a mm a s o m e p l a y sa ni m p o r t a n t r o l e i nt h e p a t h o g e n e s i so f l u n g c a n c e r C O P D a s t h m a a c u t e l u n g i n j u r y p u l m o n a r y f i b r o s i sa n d o t h e r r e s p i r a t o r y d i s e a s e s R e c e n t l yt h er e s e a r c ho f N L R P 3i n f l a mm a s o m eh a sb e e n p a i d g r e a t a t t e n t i o n I nt h i sr e v i e w w es u mm a r i z e dt h ea d v a n c ei nt h ea c t i v a t i o n m e c h a n i s m o f N L R P 3i n f l a mm a s o m e a n d i t s f u n c t i o n s o n s o m e d i s e a s e s o f r e s p i r a t o r y s y s t e m ʌK e y w o r d s ɔ I n f l a mm a s o m e C y s t e i n y l a s p a r t a t e s p e c i f i c p r o t e i n a s e 1 I n t e r l e u k i n -1βI n t e r l e u k i n -18 D i s e a s e o f r e s p i r a t o r y s ys t e m F u n d p r o g r a m S h a n g h a i S a i l P r o g r a m 19Y F 1440100 D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 20 011N L R P 3炎症小体是多蛋白分子组合成的复合小体,主要由核苷酸结合寡聚化结构域样受体(n u c l e o t i d e -b i n d i n gd o m a i na n d le u c i n e -r i c h r e p e a t -c o n t a i n i n g,N L R )家族成员N L R P 3蛋白,凋亡相关斑点样蛋白(a p o p t o s i sa s s o c i a t e d s p e c k l i k e p r o t e i n c o n t a i n i n g aCA R D ,A S C )和效应蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(c y s t e i n y la s pa r t a t e ㊃2751㊃国际呼吸杂志2019年10月第39卷第20期 I n t JR e s pi r ,O c t o b e r 2019,V o l .39,N o .20Copyright ©博看网. All Rights Reserved.s p e c i f i c p r o t e i n a s e,c a s p a s e-1)组分组成[1]㊂在受到活化信号如A T P㊁钾离子㊁晶体㊁不溶性颗粒物和某些病原体刺激后,N L R P3和A S C通过C A R D-C A R D和P Y D-P Y D结构域之间相互作用形成一个可以募集p r o-c a s p a s e-1的平台,被募集的p r o-c a s p a s e-1形成寡聚体,然后自我催化剪切形成具有活性的c a s p a s e-1,c a s p a s e-1再通过蛋白水解作用剪切p r o-I L-1β和p r o-I L-18,使其由无活性的形式成为有活性的I L-1β和I L-18并促进其分泌,从而引起一系列的炎症反应[2]㊂有研究发现炎症小体在多种炎症性疾病中都发挥了作用,例如呼吸系统疾病㊂本文就N L R P3炎症小体的激活机制及其在呼吸系统疾病中发挥的作用进行综述㊂1N L R P3炎症小体激活机制N O D样受体(n u c l e o t i d e-b i n d i n g a n do l i g o m e r i z a t i o n d o m a i n l i k e r e c e p t o r s,N L R)是免疫系统的一种重要调节分子,它可以通过N F-κB和MA P K信号通路启动固有免疫和获得性免疫㊂作为N L R s家族的一员,N L R P3炎症小体的研究最为深入,机制也最为复杂㊂它可以被多种信号激活从而产生I L-1β和I L-18,其中I L-1β可以促进T G F-β的分泌,进一步刺激肺上皮细胞的增殖和上皮-间质转化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n,E M T)的发生[3]㊂N L R P3炎症小体不仅可以感知病毒㊁细菌等病原体相关分子模式(p a t h o g e n-a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n,P AM P),还可以感知多种危险相关分子模式(d a m a g e-a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n,D AM P)的入侵,例如A T P,尿酸单钠,β淀粉样多肽等[4-6],这些物质在溶酶体中无法被降解,不断的聚集最终导致溶酶体的破裂,从而引起N L R P3炎症小体的活化㊂虽然其活化机制十分复杂,但是了解相关的过程对于研究治疗炎症性疾病新的靶点具有十分重要的作用㊂炎症小体的概念由T s c h o p p研究小组于2002年首次提出,研究者们认为它是连接天然免疫和获得性免疫的关键性因素[7]㊂目前已发现的炎性小体主要有4种,即N L R P1㊁N L R P3㊁N L R家族包含C A R D结构域蛋白4 (N L Rf a m i l y C A R Dd o m a i n c o n t a i n i n g4,N L R C4)和黑色素瘤缺失基因2(a b s e n t i n m e l a n o m a2,A I M2)㊂其中研究最多的就是N L R P3炎症小体,普遍认为它的激活分为两个步骤:第一个信号(P r i m i n g)是由T L R配体(例如L P S)等微生物组分或肿瘤坏死因子等内源性分子通过触发N F-κB信号通路介导N L R P3和p r o-I L-1β的转录[8];第二个信号(A c t i v a t i n g)是由P AM P s或D AM P s(例如 A T P,细菌毒素或者颗粒物质 )引发,诱导A S C寡聚并形成斑点,从而促进N L R P3炎症小体的装载㊂活化的c a s p a s e-1促使p r o-I L-1β和p r o-I L-18水解成熟并分泌,它也可以促使消皮素D(G a s d e r m i n D,G S D M D)切割,随后在细胞膜上成孔引起一种依赖于c a s p a s e-1的新的程序性细胞死亡方式,即细胞焦亡,它通常伴随着炎症反应,其最显著的特征是质膜的完整性被破坏和促炎性因子的释放[9-10]㊂目前对于N L R P3炎症小体的激活机制还不是十分清楚,但是普遍认为存在以下三种假说:(1)K+外流假说:细胞外释放的A T P可以激活胞膜表面的P2X7受体,使其介导的钾离子通道打开,触发K+外流;除此之外,P2X7受体也可以激活非选择性半通道P a n n e x i n-1,在细胞膜上形成小孔使N L R P3的配体进入细胞内激活N L R P3炎症小体[11]㊂c a s p a s e-1的活化和I L-1β的分泌需要K+外流还有N E K7与N L R P3的相互作用,N E K7是一种N L R P3结合蛋白,作用于K+外流的下游可以调节N L R P3炎症小体的装载和活化㊂同时它也是一个特定的K+感受器,只有在K+外流存在的情况下才能够与N L R P3结合进而激活N L R P3炎症小体[12]㊂近来有研究者发现在体内存在一种由K C N K6基因编码的名为TW I K2的蛋白,它能转运K+通过细胞膜㊂还发现P2X7可作用于C a2+和N a+使其内流改变膜电位,而TW I K2通道则使K+外流,故两者在激活N L R P3炎症小体方面具有协同作用,抑制TW I K2通道就会抑制N L R P3炎症小体的激活[13],这一现象的发现为将来能够研发出新的治疗炎症性疾病的药物铺平了道路㊂(2)溶酶体破裂假说:巨噬细胞在吞噬颗粒状物质(例如石棉,S i O2,尿酸钠晶体等)或者某些病原体时,胞内的溶酶体就会与之形成的内吞小泡融合,由于溶酶体很难将其降解,这些物质就会不断聚集,直到溶酶体破裂释放出组织蛋白酶B(c a t h e p s i n B,C T S B),成熟的C T S B在细胞质中的释放是N L R P3炎症小体激活的关键步骤,其作用机制在于促进N L R P3与A S C相互作用并使A S C寡聚形成斑块㊂使用C T S B抑制剂C A074-M e可以明显发现N L R P3炎症小体的组装受到抑制[14]㊂(3)细胞内活性氧假说:当线粒体内膜上的电子传递链被破坏时,活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s,R O S)就会在线粒体内积聚,达到一定水平时会大量释放㊂这些R O S可以介导硫氧化还原蛋白(t h i o r e d o x i n,T R X)与硫氧还原蛋白结合蛋白(t h i o r e d o x i n i n t e r a c t i n gp r o t e i n,T X N I P)形成的复合物解离,T X N I P通过与N L R P3蛋白的L R R结构域相结合触发炎症小体的活化[15]㊂有研究发现在自噬存在的情况下, N L R P3炎症小体的活化会被抑制,这可能与损伤的线粒体与大量的m t R O S能被自噬体吞噬清除有关㊂提示线粒体自噬可能对N L R P3炎症小体的激活起到负向调节的作用[16]㊂关于N L R P3炎症小体的具体的激活机制以及各个组分之间有何相互作用目前并不是十分明确,还需要进一步探究㊂2N L R P3炎症小体在呼吸系统疾病中的作用21 N L R P3炎症小体与肺癌据世界卫生组织调查发现,全世界每年死于肺癌的人数大约为16亿,是恶性肿瘤中死亡人数最高的疾病㊂其发病率和死亡率快速增长,对人群的生命健康造成了很大的威胁㊂肺癌可以划分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌㊂有研究者发现G S D M D可能参与了非小细胞肺癌的增殖调控,它的表达与肿瘤大小以及T NM 分期有关㊂下调G S D M D可以通过诱导细胞凋亡和阻断E G F R/A k t信号通路从而抑制非小细胞肺癌细胞的增㊃3751㊃国际呼吸杂志2019年10月第39卷第20期I n t JR e s p i r,O c t o b e r2019,V o l.39,N o.20Copyright©博看网. All Rights Reserved.殖[17]㊂还发现N L R P3炎症小体活化产生的炎性因子I L-1β可以通过C O X2-H I F1α通路抑制m i c r o R N A-101的表达进而促进非小细胞肺癌细胞的增殖与迁移㊂除此之外, N L R P3炎性小体的激活也可以促进肿瘤增殖的两个重要信号分子A k t和E R K1/2的活化㊂具体的机制仍需进一步探索,但这些发现给了我们提示即N L R P3炎症小体可能成为今后治疗肺癌的一个潜在的靶点[18]㊂22 N L R P3炎症小体与C O P D C O P D是一种多见于长期吸烟者的以持续性气流受限为特征的肺部疾病㊂由于其发病率和死亡率不断上升,已成为世界范围内的一项重大卫生挑战㊂研究者发现C O P D稳定期患者肺组织中N L R P3和I L-1β的m R N A表达上调,但c a s p a s e-1和A S C大多还是处于失活状态;在急性加重期,C O P D患者痰涂片中c a s p a s e-1,低聚的A S C和炎性因子(I L-1β,I L-18)的表达都增加,说明在C O P D的稳定期只完成了N L R P3炎症小体活化的第一步(P r i m i n g),而在急性加重期完成了第二步(A c t i v a t i n g)[19]㊂不仅如此,D AM P s在C O P D病理生理学中的作用也逐渐被发现,D AM P s是一类从损伤或死亡细胞中释放出来的分子,可以通过结合模式识别受体(p a t t e r nr e c o g n i t i o nr e c e p t o r s,P R R s)从而激活固有免疫系统㊂常见的P R R s有T o l l样受体2(T o l l l i k er e c e p t o r s 2,T L R2)㊁T L R4㊁晚期糖基化终产物的受体(r e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o ne n d p r o d u c t s,R A G E)和N L R P3炎症小体㊂可以发现,与稳定期的C O P D患者相比,急性加重期患者体内中性粒细胞中表达T L R2,T L R4和N L R P3蛋白的m R N A水平明显升高㊂N L R P3蛋白的高表达可以使促炎性因子I L-18和I L-1β大量释放从而引起炎症反应[20]㊂综上,N L R P3炎症小体在C O P D急性加重期发挥了重要作用,这就为临床上治疗不同阶段的C O P D患者提供了新思路㊂23 N L R P3炎症小体与哮喘哮喘是一种以支气管痉挛㊁黏液和水肿引起的可逆性气道阻塞为特征的慢性疾病㊂越来越多的临床和实验证据表明,与轻中度㊁类固醇激素敏感的哮喘比较,严重的中性粒细胞性哮喘患者气道中N L R P3和c a s p a s e-1的表达水平显著增加[21],其痰脱落细胞检查显示促进P r o-I L-1β合成的模式识别受体(包括N O D2和T L R2)的表达处于较高水平[22]㊂除此之外,I L-1β相关基因也处于过表达状态,I L-1β可以通过促进T h-17细胞分化,分泌I L-17从而引起激素抵抗型的中性粒细胞炎症以及气道高反应(a i r w a y h y p e r r e s p o n s i v e n e s s, A H R)[23]㊂抑制I L-1β的释放可以减轻哮喘患者的气道炎症和A H R,但是与使用I L-1β抑制剂阿那白滞素和c a s p a s e-1抑制剂A c-Y V A D-c h o相比,直接使用上游N L R P3抑制剂M C C950具有更好的效果[24]㊂尽管目前的发现有助于挖掘N L R P3炎症小体在哮喘中发挥的作用和潜在治疗靶点,但未来的研究方向需要关注评估组装和激活N L R P3炎性小体的其他上游驱动因素对哮喘发病的影响㊂24 N L R P3炎症小体与急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y,A L I) A L I是以肺水肿㊁肺内出血和严重受损的气体交换为特征的呼吸系统疾病,病情发展到严重阶段(氧合指数<200)称为急性呼吸窘迫综合征㊂临床上很多疾病可以引起A L I,例如脓毒症㊁重症胰腺炎㊁胃食管反流㊁烟雾和有毒气体吸入等㊂有关A L I的病理生理学机制还不是十分清楚,但近年来有研究者发现N L R P3炎症小体在各种感染性病因引起的A L I中发挥着关键的作用㊂经L P S处理过的大鼠可出现白细胞过度聚集,肺水肿和肺内出血等A L I的症状,而这些症状可以被褪黑素显著缓解㊂褪黑素能够抑制N L R P3炎症小体的激活,其作用机制在于可以抑制炎症小体活化的第二信号(即胞外组蛋白的释放)[25]㊂此外,肺泡巨噬细胞在烧伤引起的A L I中也起到了关键的作用,有研究发现烧伤患者的肺泡巨噬细胞中炎性因子I L-1β和I L-18的释放增加,能够通过扩大炎性反应造成肺损伤㊂25 N L R P3炎症小体与肺纤维化肺纤维化是一种最常见的进行性肺间质疾病,大多数患者为老年男性吸烟者㊂其主要发病机制是上皮损伤的异常恢复和胶原沉积㊂近几年来关于N L R P3炎症小体与肺纤维化的关系一直是研究热点,N L R P3炎性小体在肺纤维化的各个发病阶段都有参与,包括早期的炎性反应和晚期成纤维细胞的分化以及胶原沉积等过程[26]㊂二氧化硅㊁石棉以及博莱霉素等刺激物损伤肺泡上皮细胞,使R O S㊁I L-1β和I L-18的释放增加,这些炎性介质增加组织部位粒细胞的招募与活化㊂例如, I L-1β诱导表达R O S的中性粒细胞活化,R O S的产生进一步损伤肺上皮细胞;I L-1β使促纤维化因子T G F-β1的生成增多,触发成纤维细胞的增殖与活化;T G F-β1诱导E M T,使得产生细胞外基质的肌成纤维细胞数目增加㊂有趣的是,有研究者发现N L R P3可以维持肌成纤维细胞的分化状态以一种独立的,不必依赖N L R P3炎症小体和下游炎性因子的方式[27]㊂肺纤维化是一种不可逆的具有高度异质性和致死性的疾病,掌握N L R P3炎症小体与肺纤维化的关系,并选择性抑制N L R P3炎症小体的活化有助于降低该疾病的发生率与病死率㊂3总结与展望综上所述,有关N L R P3炎症小体在呼吸系统疾病中的作用越来越被研究者们重视㊂随着越来越多有关炎症小体激活通路的发现,研究者们也致力于研发针对炎症小体及其相关信号通路的药物,这对治疗如肺癌㊁C O P D㊁哮喘㊁A L I和肺纤维化等呼吸系统疾病将会是一个全新的研究方向㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 D e n a r d o D D e n a r d o C M L a t z E N e w i n s i g h t s i n t om e c h a n i s m sc o n t r o l l i n g t h e N L R P3i n f l a mm a s o m ea n di t sr o l e i n l u n g d i s e a s e J A m JP a t h o l2014184142-54D O I101016j a j p a t h2013090072S c h r o d e rK T s c h o p p J T h e i n f l a mm a s o m e s J C e l l20101406821-832D O I101016j c e l l201001040㊃4751㊃国际呼吸杂志2019年10月第39卷第20期I n t JR e s p i r,O c t o b e r2019,V o l.39,N o.20Copyright©博看网. All Rights Reserved.3 M a s o l aV C a r r a r o A G r a n a t a S e ta l I n v i t r oe f f e c t so fi n t e r l e u k i n I L-1b e t a i n h i b i t i o n o n t h e e p i t h e l i a l-t o-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n E M T o f r e n a l t u b u l a ra n dh e p a t i c s t e l l a t ec e l l s J J T r a n s l M e d201917112D O I101186s12967-019-1770-14 M a r i a t h a s a n S W e i s s D S N e w t o n K e t a l C r y o p y r i na c t i v a t e s t h e i n f l a mm a s o m e i nr e s p o n s et ot o x i n sa n d A T PJ N a t u r e20064407081228-232D O I101038n a t u r e045155 A l b e r t sB M B a r b e rJ S S a c r e S M e ta l P r e c i p i t a t i o n o fs o l u b l eu r i ca c i di sn e c e s s a r y f o ri nv i t r oa c t i v a t i o no ft h e N L R P3i n f l a mm a s o m ei n p r i m a r y h u m a n m o n o c y t e s J J R h e u m a t o l20194691141-1150D O I103899j r h e u m 1808556 Y i nJ Z h a o F C h o j n a c k iJ E e ta l N L R P3I n f l a mm a s o m eI n h i b i t o rA m e l i o r a t e sA m y l o i dP a t h o l o g y i na M o u s e M o d e lo fA l z h e i m e r'sD i s e a s e J M o lN e u r o b i o l20185531977-1987D O I101007s12035-017-0467-97 M a r t i n o n F B u r n s K T s c h o p p J T h ei n f l a mm a s o m e am o l e c u l a r p l a t f o r m t r i g g e r i n g a c t i v a t i o n o fi n f l a mm a t o r yc a s p a s e s a nd p r o ce s s i n g of p r o I L-b e t a J M o lC e l l2002102417-426D O I101016S1097-27650200599-38 P a t e l MN C a r r o l lR G G a l v a n-p e n aS e ta l I n f l a mm a s o m eP r i m i n g i n S t e r i l eI n f l a mm a t o r y D i s e a s e J T r e n d s M o l M e d2017232165-180D O I101016j m o l m e d2016120079 B r o zP D i x i tVM I n f l a mm a s o m e s m e c h a n i s m o f a s s e m b l yr e g u l a t i o na n d s i g n a l l i n g J N a tR e v I mm u n o l2016167407-420D O I101038n r i20165810S h iJ G a o W S h a o F P y r o p t o s i s G a s d e r m i n-M e d i a t e d P r o g r a mm e d N e c r o t i cC e l lD e a t h J T r e n d sB i o c h e m S c i2017424245-254D O I101016j t i b s20161000411 P e l e g r i n P S u r p r e n a n t A P a n n e x i n-1m e d i a t e sl a r g e p o r ef o r m a t i o na n di n t e r l e u k i n-1b e t ar e l e a s e b y t h e A T P-g a t e dP2X7r e c e p t o r J E m b oJ200625215071-5082D O I101038s j e m b o j760137812 H eY Z e n g MY Y a n g D e t a l N E K7i s a n e s s e n t i a lm e d i a t o ro fN L R P3a c t i v a t i o n d o w n s t r e a m o f p o t a s s i u m e f f l u x JN a t u r e 2016 5307590 354-357 D O I 10 1038n a t u r e1695913 D iA X i o n g S Y eZ e ta l T h e TW I K2P o t a s s i u m E f f l u xC h a n n e l i n M a c r o p h a g e s M e d i a t e s N L R P3I n f l a mm a s o m e-I n d u c e d I n f l a mm a t i o n J I mm u n i t y201849156-65e4D O I101016j i mm u n i20180403214 B a iH Y a n g B Y uW e t a l C a t h e p s i nB l i n k s o x i d a t i v e s t r e s st o t h e a c t i v a t i o no fN L R P3i n f l a mm a s o m e J E x p C e l lR e s20183621180-187D O I101016j y e x c r201711015 15 M i n u t o l i L P u z z o l o D R i n a l d i M e t a l R O S-M e d i a t e dN L R P3I n f l a mm a s o m e A c t i v a t i o ni n B r a i n H e a r t K i d n e ya n dT e s t i sI s c h e m i a R e p e r f u s i o nI n j u r y J O x i d M e d C e l lL o n g e v201620162183026D O I10115520162183026 16 N a k a h i r a K H a s p e lJ A R a t h i n a m V A e ta l A u t o p h a g yp r o t e i n s r e g u l a t e i n n a t e i mm u n er e s p o n s e sb y i n h i b i t i n g t h e r e l e a s e o f m i t o c h o n d r i a l D N A m e d i a t e d b y t h e N A L P3i n f l a mm a s o m e J N a t I mm u n o l2011123222-230D O I101038n i198017 G a oJ Q i u X X i G e t a l D o w n r e g u l a t i o n o f G S D M Da t t e n u a t e s t u m o r p r o l i f e r a t i o nv i a t h e i n t r i n s i cm i t o c h o n d r i a la p o p t o t i c p a t h w a y a n d i n h ib i t i o no fE G F R A k t s i g n a l i n g a n dp r e d i c t s a g o o d p r o g n o s i si n n o n s m a l lc e l l l u n g c a n c e r JO n c o lR e p20184041971-1984D O I103892o r2018663418 W a n g Y K o n g H Z e n g X e t a l A c t i v a t i o n o f N L R P3i n f l a mm a s o m ee n h a n c e st h e p r o l i f e r a t i o n a n d m i g r a t i o n o fA549l u n g c a n c e rc e l l s J O n c o lR e p20163542053-2064D O I103892o r2016456919 F a n e rR S o b r a d i l l oP N o g u e r a A e ta l T h e i n f l a mm a s o m ep a t h w a y i ns t a b l e C O P D a n da c u t ee x a c e r b a t i o n s J E R J O p e nR e s2016230002-2016D O I1011832312054100002-201620 P o u w e l sS D V a n G e f f e n WH J o n k e r M R e ta l I n c r e a s e dn e u t r o p h i l e x p r e s s i o no f p a t t e r nr e c o g n i t i o nr e c e p t o r sd u r i n gC O P De x a c e r b a t i o n s J R e s p i r o l o g y2017222401-404D O I101111r e s p1291221 K i m R Y P i n k e r t o nJ W G i b s o nP G e t a l I n f l a mm a s o m e s i nC O P Da n dn e u t r o p h i l i ca s t h m a J T h o r a x201570121199-1201D O I101136t h o r a x j n l-2014-20673622S i m p s o nJ L P h i p p s S B a i n e sK J e t a l E l e v a t e d e x p r e s s i o n o f t h eN L R P3i n f l a mm a-s o m ei nn e u t r o p h i l i ca s t h m a J E u r R e s p i r J20144341067-1076D O I101183090319360010501323 C h u n g Y C h a n g S H M a r t i n e zG J e t a l C r i t i c a l r e g u l a t i o no fe a r l y T h17c e l ld if f e r e n t i a t i o n b y i n t e r l e u k i n-1s ig n a l i n g JI mm u n i t y2009304576-587D O I101016j i mm u n i20090200724 K i m R Y P i n k e r t o nJ W E s s i l f i eA T e ta l R o l e f o rN L R P3I n f l a mm a s o m e-m e d i a t e d I L-1b e t a-D e p e n d e n t R e s p o n s e si nS e v e r e S t e r o i d-R e s i s t a n tA s t h m a J A mJR e s p i rC r i tC a r e M e d20171963283-297D O I101164r c c m 201609-1830O C25 Z h a n g Y L iX G r a i l e rJ J e ta l M e l a t o n i na l l e v i a t e sa c u t el u n g i n j u r y t h r o u g h i n h i b i t i n g t h eN L R P3i n f l a mm a s o m e JJP i n e a lR e s2016604405-414D O I101111j p i12322 26 T i a n R Z h u Y Y a o J e ta l N L R P3p a r t i c i p a t e si n t h er e g u l a t i o no fE MTi nb l e o m y c i n-i n d u c e d p u l m o n a r y f i b r o s i sJ E x p C e l lR e s20173572328-334D O I101016jy e x c r20170502827 B r a c e y N A G e r s h k o v i c h B C h u n J e t a l M i t o c h o n d r i a lN L R P3p r o t e i ni n d u c e sr e a c t i v eo x y g e ns p e c i e st o p r o m o t e S m a d p r o t e i n s i g n a l i n g a n df i b r o s i si n d e p e n d e n tf r o m t h ei n f l a mm a s o m e J JB i o l C h e m 20142892819571-19584D O I101074j b c M114550624收稿日期2019-03-28㊃5751㊃国际呼吸杂志2019年10月第39卷第20期I n t JR e s p i r,O c t o b e r2019,V o l.39,N o.20Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

NLRPs炎性小体的构成和功能探究

NLRPs炎性小体的构成和功能探究引言炎症反应是机体对外来病原体侵袭以及组织损伤所迅速产生的一种生理反应。

它对机体来说具有很大的保护意义，但是当炎症反应持续存在或过度发生时，会失去控制，导致一系列炎症反应相关性疾病。

其中一个主要调节机制是由炎症小体（inflammasome）介导的细胞凋亡和促炎症细胞因子（IL-1β和IL-18）产生。

近年来，NLRPs炎症小体的研究成为快速发展领域，它在慢性炎症反应，肿瘤和微生物感染等方面有着广泛的研究和应用。

NLRPs炎症小体的构成炎症小体是由多种分子构成的多部分复合物，包括一个感受病原体分子的受体，适配分子（ASC）和细胞裂解酶原（CASP）家族的分子，这些分子的组合是根据该感官分子的不同。

当前已知的感受病原体分子有NLRPs，如NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP6、NLRP7、NLRP12等。

NLRPs炎症小体的构成在大多数的细胞类型都被发现，特别是在巨噬细胞、树突细胞和内皮细胞中分布较为广泛。

其中NLRP3小体是研究最深入的小体之一，因此接下来以NLRP3小体为例进行详细介绍。

NLRP3感受病原体分子NLRP3是当前比较广泛研究的感受病原体分子。

NLRP3在细胞质中以蛋白质的形式存在，并通过结构域NACHT（NAIP、CIITA、HET-E和TP1）负责NLRP3的引导器功能；通过LRR（leucine-rich repeat）结构域与AMPs（抗菌肽）结合，调节NLRP3的激活；通过PYD（Pyrin / AIM2-like receptor）结构域，连接到适配蛋白ASC，促进炎症小体的组装。

NLRP3需要第二信使杂多糖（ATP）、晶体、细胞内代谢物（尤其是ROS）和细胞内循环内毒素的存在以产生响应。

NLRP3静息状态可以通过SOD2、蒟蒻硫酸酰酶、HX20和RTP801等转录因子维持。

适配分子ASC适配分子（ASC）是一种被广泛研究的炎症小体组分。

NLRP3炎症小体在卵巢病理生理中的作用及其调控

炎症反应是哺乳动物细胞应对外界病原体刺激的重要保护机制，而炎症的过度激活与细胞功能紊乱密切相关。

细胞通过模式识别受体（pattern-recognition re⁃ceptors，PRRs）识别内源性的损伤相关分子模式（dam⁃age-associated molecular patterns，DAMPs）和外源性的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pat⁃terns，PAMPs）引起细胞自身的免疫应答并激活炎症反应。

PRRs分为定位于细胞膜的TLR受体（Toll-like re⁃ceptor）、CLR受体（C-type lectin receptor）以及位于胞内的黑素瘤缺乏因子2（absent in melanoma2，AIM2）和NOD样受体（NOD-like receptor，NLR）[1]。

近年来的研究表明，NLR诱导的炎症小体激活在细胞的炎症反应调节中起到重要作用。

不同NLR家族蛋白构成的炎症小体对炎症信号的识别能力存在明显的差异。

其中，NL⁃RP3炎症小体是目前发现的能够识别信号种类最多的炎症小体类型[1]。

NLRP3在多种人类以及啮齿类动物的细胞中表达，并参与炎症水平的调控[2]。

近些年的证据显示，炎症小体的调控紊乱是导致糖尿病、癌症、自身免疫性疾病等多种人类疾病形成、发展的重要机制[2]。

然而长期以NLRP3炎症小体在卵巢病理生理中的作用及其调控毕菁菁1综述唐宗浩2审校1.西南医科大学外国语学院（泸州646000）；2.西南医科大学药物研究中心（泸州646000）【摘要】炎症小体是由感受蛋白、衔接蛋白以及效应蛋白组装形成的复合体，细胞在应激或感染条件下炎症小体的激活是调控炎症反应的重要机制。

不同类型的炎症小体调控方式存在较大差异，NLRP3炎症小体是目前研究较为透彻也是功能最为全面的炎症小体类型。

NLRP3炎症小体调控紊乱在多种人类疾病的发生、发展中起到重要的病理作用。

NLRP3炎症小体通路在慢性阻塞性肺病发展中的作用研究

NLRP3炎症小体通路在慢性阻塞性肺病发展中的作用研究王师;王华英;翁跃颂;兰朋训;姜昊;俞万钧;应可净【摘要】目的探讨平常固有免疫中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 (NLRP3)炎症小体通路在慢性阻塞性肺病(COPD)发展中的作用.方法选取94例COPD患者为研究对象,中度、重度、极重度分别31、33和30例.采集急性加重期和稳定期的外周血标本,采用荧光定量PCR检测外周血NLRP3、接头蛋白凋亡相关点样蛋白(ASC)、半胱天冬酶1(Caspase-1)、IL-1β、IL-18 mRNA表达水平,采用ELISA法测定血清细胞因子IL-1 β 、IL-18浓度;并在稳定期测定肺功能,分析稳定期外周血炎症小体成分及下游分子mRNA表达水平与肺功能指标的相关性.结果不论是稳定期或急性加重期,重度、极重度组外周血NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β、IL-18 mRNA表达水平均明显高于中度组(均P＜0.05),极重度组又明显高于重度组(均P＜0 05);与稳定期比较,3组患者急性加重期均明显升高(均P＜0.05).不论是稳定期或急性加重期,重度、极重度组血清IL-1β、IL-18浓度均明显高于中度组(均P＜0.05),极重度组又明显高于重度组(均P＜0.05);与稳定期比较,3组患者急性加重期均明显升高(均P＜0.05).稳定期COPD患者外周血炎症小体成分及下游分子mRNA表达水平与FEV1占预计值、FEV1/FVC均呈负相关(均P＜0.01).结论 NLRP3炎症小体通路可能参与COPD反复急性加重、肺功能进行性下降的过程,与COPD进展密切相关.%Objective To study the association of NLR pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) inflammasome signaling pathway with the progression of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Methods Ninety four COPD patients,including 31 cases of stage Ⅱ (moderate),33 cases of stage Ⅲ (severe) and 30 cases of stage Ⅳ (extremely severe),were enrolled in the study.The pulmonary function wasexamined in patients both with stable and acute exacerbation stages.The expression of NLRP3,ASC,Casp-1,IL-1 β,IL-18 mRNA in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were determined by real-time PCR.The concentrations of cytokines IL-1 β and IL-18 in serum were measured by ELISA.The correlation between the levels of NLRP3,ASC,Casp-1,IL-1β,IL-18 mRNA and pulmonary function was evaluated.Results Significantly higher levels of NLRP3,ASC,Casp-1,IL-1 β,IL-18 mRNA transcripts in PBMC from severe and extremely severe COPD groups were found both in the stable and acute exacerbation stage COPD patients,compared with moderate COPD group (all P＜0.05).And the above indexes in extremely severe COPD group were higher than those in severe COPD patients (all P＜0.05).Significantly higher levels of NLRP3,ASC,Casp-1,IL-1β,IL-18 mRNA transcripts in PBMC from acute exacerbation stage COPD patients were also found in moderate,severe and extremely Severe COPD groups compared with stable stages COPD group patients (all P＜ 0.05).Higher serum IL-1β and IL-18 levels in severe and extremely severe COPD groups were found both in the stable and acute exacerbation stage COPD patients compared with moderate COPD group (all P＜0.05).And the IL-1 β and IL-18 levels in extremely severe COPD group were higher than those in severe COPD group (both P＜0.05).Higher serum levels of IL-1 β and IL-18 levels from acute exacerbation stage COPD patients were also found in moderate,severe and extremely Severe COPD groups compared with stable stages COPD group patients (all P＜0.05).The increased levels of NLRP3,ASC,Casp-1,IL-1β,IL-18 mRNA transcripts in PBMC were negativelycorrelated with the values of FEV1,and FEV1/FVC in stable stages COPD group patients (all P＜0.01).Conclusion NLRP3 inflammasome activation is associated with the acute exacerbation and deterioration of pulmonary function and involved in the progression of COPD.【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2017(039)001【总页数】5页(P32-36)【关键词】慢性阻塞性肺病;炎症小体;核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3;接头蛋白凋亡相关点样蛋白;半胱天冬酶1;肺功能【作者】王师;王华英;翁跃颂;兰朋训;姜昊;俞万钧;应可净【作者单位】宁波市鄞州人民医院呼吸与危重症医学科;宁波市鄞州人民医院呼吸与危重症医学科;宁波市第一医院检验科;宁波市鄞州人民医院呼吸与危重症医学科;宁波市鄞州人民医院呼吸与危重症医学科;宁波市鄞州人民医院呼吸与危重症医学科;浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸内科【正文语种】中文慢性阻塞性肺病（COPD）是一种以不完全可逆的气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病，患者存在进行性肺功能下降，并伴有肺组织对有毒颗粒或气体异常炎症反应。

2021年炎症体NLRP3发挥作用的相关调控机制

炎症体NLRP3发挥作用的相关调控机制氧化应激反应与NLRP3炎症体的激活氧化应激是指机体遭受各种___时体内氧化与抗氧化作用失衡，大量氧化产物堆积，导致机体损伤的一种病理过程，下面是搜集的一篇探究炎症体NLRP3发挥作用的相关调控机制的，供大家阅读参考。

炎症体的概念最早由Martinon等[1]提出，其主要是模式识别受体(patternrecognitionre ___ptors,PRRs)中的核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-bindingoligomerizationdo ___in,NOD)样受体(NOD-likere ___ptors,NLRs)在活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶1(caspase-1)过程中形成的大分子蛋白复合体，而该过程对白细胞介素(interleukin,IL)-1β等促炎因子的成熟、分泌起到重要作用。

目前发现的炎症体包括NLRP1、NLRP3、细胞质DNA传感器黑色素瘤缺乏因子(absenti ___elano ___,AIM)、白细胞介素转换酶激活因子(interleukin-1βconvertingenzymepro-tease-activatingfactor,IPAF)等，其中以NLRP3研究最为深入。

NLRP3炎症体的组成NLRP3炎症体主要由NL-RP3蛋白、caspase-1、凋亡相关点样蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingaCARD,ASC)组成。

NLRP3蛋白的主要结构为核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-bindingoligomerizationdo ___in,NOD/NACHT)及其C-端的亮氨酸重复序列(leucinerichrepeat,LRR)和N-端的胱天蛋白酶募集结构域(caspase-activatingandrecruitmentdo ___in,CARD)或热蛋白结构域(pyrindo ___in,PYD)[2].caspase家族主要与细胞凋亡和炎症反应相关，作为caspase家族的一员，caspase-1主要参与炎症反应，其与促炎细胞因子IL-1β和IL-18前体的成熟、分泌密切相关，在NLRP3炎症体促炎作用中发挥核心作用。

NLRP3在自身免疫性疾病中的研究进展

NLRP3在自身免疫性疾病中的研究进展曾梦优;仝巧云;周婷婷【期刊名称】《胃肠病学》【年(卷),期】2015(20)7【摘要】炎症小体是一种蛋白质复合体，可调节半胱天冬酶-1（caspase-1）活化，促进细胞因子产生，从而在免疫防御中发挥重要作用。

NLRP3炎症小体是NOD 样受体（NLR）家族的重要成员，其主要在巨噬细胞和树突细胞中激活并表达。

NLRP3可感知病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），启动先天性免疫应答，在自身免疫性疾病的发生、发展过程中发挥重要作用。

本文就 NLRP3在自身免疫性疾病中的研究进展作一综述。

%Inflammasome is a multi-protein complex which plays an important role in innate immune defense,and can adjust the activation of caspase-1 and promote the production of cytokines. NLRP3 is an important member of inflammasome Nod-like receptor(NLR)family,and its activation and expression occur mainly in macrophages and dendritic cells. NLRP3 can sense the pathogen associated molecular patterns(PAMPs)and damage associated molecular patterns(DAMPs)and initiate the inherent immune response,which plays an important role in the pathogenesis of autoimmune diseases. This article reviewed the advances in study on NLRP3 in autoimmune diseases.【总页数】3页(P442-444)【作者】曾梦优;仝巧云;周婷婷【作者单位】三峡大学第一临床医学院 443002;三峡大学第一临床医学院 443002; 宜昌市中心人民医院消化科; 三峡大学消化疾病研究所;三峡大学第一临床医学院443002; 宜昌市中心人民医院消化科【正文语种】中文【相关文献】1.NLRP3与自身免疫性疾病的相关性研究进展 [J], 彭尚文(综述);程勇(审校)2.NLRP3炎症小体在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展 [J], 梁仪琳;陈虹燚;黄照河3.NLRP3炎性小体在抑郁症中应用的研究进展 [J], 吴媛媛4.NLRP3炎症小体及其在支气管哮喘中的研究进展 [J], 韩艳奇;高志丹;黄翠萍5.NLRP3及其抑制药物在肾缺血/再灌注损伤中的研究进展 [J], 陈涛;蔡飞;江波涛因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。