灭菌、无菌工艺验证
灭菌工艺及设备验证
对灭菌过程中的温度、压力、时间等物理参数进行监 测和记录，确保符合工艺要求。
残留量检测
对灭菌后的产品进行残留物检测，确保无有毒有害物 质残留。
验证流程
实施验证
准备验证所需物品和资料
准备样品、试剂、仪器等，收集 相关工艺技术资料。
按照验证方案进行试验，记录各 项数据。
分析验证数据
对收集到的数据进行分析，评估 灭菌工艺的效果。
消毒验证方法
可以采用化学指示剂、生物指示剂等方法，对设备的消毒效果进行验证。同时，应关注消毒剂的选择和使用，避 免对设备造成腐蚀和损伤。
05
灭菌工艺与设备验证中 的问题与对策
问题一：灭菌不彻底
总结词
灭菌不彻底可能导致微生物残留，影响产品质量和安全性。
详细描述
灭菌不彻底的原因可能包括设备性能不佳、工艺参数设置不当、灭菌时间不足等 。为解决这一问题，需要定期对设备进行维护和校准，确保其性能稳定；同时， 优化工艺参数，如提高温度、延长灭菌时间等，以提高灭菌效果。
06
案例分析
案例一：某医院压力蒸汽灭菌设备的验证
01
02
03
验证目的
确保压力蒸汽灭菌设备性 能正常，能够达到预期的 灭菌效果。
验证方法
采用标准测试包，按照规 定程序进行灭菌，并对灭 菌后的物品进行生物指标 菌检测。
验证结果
经过多次验证，该压力蒸 汽灭菌设备性能稳定，灭 菌效果可靠，符合国家相 关标准和医院使用要求。
制定验证方案
明确验证目的、方法、范围和时 间安排等。
编写验证报告
根据验证结果编写报告，总结灭 菌工艺的有效性、可靠性和安全 性。
04
灭菌设备验证
设备性能验证
【VIP专享】灭菌无菌工艺验证指导原则sterile, aseptic process validation guideline
Contents1 概述Summary (2)2 制剂湿热灭菌工艺Moist heat sterile process (3)2.1 湿热灭菌工艺的研究Study on moist heat sterile process (3)2.2 湿热灭菌工艺的验证Moist heat sterilization process validation (6)3 制剂无菌生产工艺Preparation aseptic production process (10)3.1 无菌生产工艺的研究Research of aseptic production process (10)3.2 无菌生产工艺的验证Aseptic production process validation (11)4 原料药无菌生产工艺API aseptic production process (16)4.1 无菌原料药生产工艺特点Sterile API production process characteristics (17)4.2 无菌原料药工艺验证sterile API process validation (19)1 概述Summary无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。
一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。
而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
Sterile drug means the preparations and API which legal drug standards list of asepsis check, generally, sterile drug including injection, sterile APIs and eye drops, etc. Strictly, sterile drug shouldn’t have any live microorganisms, but in current situation, it can’t be achieved. So current the sterile use a probability concept: SAL.无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证是指通过实验和观察，验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性的过程。
以下是一般的无菌原料药生产工艺验证流程，共分为三个阶段：设计验证、设备验证和过程验证。
设计验证阶段是验证无菌原料药生产工艺设计的合理性和科学性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，根据工艺设计文档、工艺参数和标准操作程序，开展实验验证。
主要包括悬浮液制备、灭菌处理、过滤、密闭环境下无菌装瓶等工艺步骤的验证。
验证时需进行实验参数优化、灭菌效果验证、细菌培养实验等。
设备验证阶段是验证无菌原料药生产工艺所需设备的性能和操作的可行性。
首先，对所有设备进行全面检查，并确认其符合相关规范和标准。
然后，根据设定的工艺参数和操作要求，进行设备的试运行和操作验证。
验证内容包括设备的恒温、搅拌、压力、密闭性等性能的验证，以及设备操作过程中是否存在漏洞和问题等。
过程验证阶段是验证无菌原料药生产工艺在实际生产过程中的可行性和有效性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，按照工艺参数和操作要求，进行批量生产和验证。
在过程验证中需要进行原辅料接纳、材料清洗和消毒、原料混合、中间检测等工艺步骤的验证。
同时，对中间检测结果进行统计和分析，确保生产工艺的合理性和稳定性。
综上所述，无菌原料药生产工艺验证是一个全面、复杂的过程。
通过设计验证、设备验证和过程验证三个阶段的实验和观察，可以验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性。
这有助于确保无菌原料药的质量和安全性，提高生产效率和经济效益。
灭菌工艺验证方案
灭菌工艺验证方案1. 简介灭菌是指将微生物完全杀灭或不再繁殖的过程。
在许多领域，如医疗器械、制药等，灭菌工艺的验证是确保产品质量和安全性的重要步骤。
本文档将介绍一种灭菌工艺验证方案，以确保灭菌过程达到预期的消毒效果。
2. 目标灭菌工艺验证的目标是验证所采用的灭菌过程能够在规定的时间和条件下有效地杀灭目标微生物。
3. 灭菌工艺验证步骤灭菌工艺验证通常包括以下步骤：3.1 确定验证菌株首先，需要选择适当的验证菌株。
验证菌株应与目标微生物相似，并能够代表目标微生物的最小抵抗因子。
验证菌株的选择应基于相关标准和指南。
3.2 设计验证实验设计验证实验是灭菌工艺验证的关键步骤。
验证实验应模拟实际生产中的情况，并包括各种可能的变异因素。
3.3 制备验证样品根据验证实验的设计，制备验证样品。
验证样品应包括各种可能存在的挑战物，如有机物、油脂、粘附物等。
3.4 进行验证实验根据验证实验的设计，在验证设备中进行灭菌实验。
记录并监测实验参数，如温度、压力、湿度等。
3.5 检测验证结果验证实验结束后，对验证样品进行微生物检测。
通过计数验证菌株的存活率，判断灭菌过程的有效性。
3.6 结果分析和评估分析和评估验证结果，确定灭菌过程是否达到预期的灭菌效果。
如果验证结果不符合预期，需要调整灭菌工艺，并重新进行验证实验。
4. 数据记录和报告灭菌工艺验证过程中需要进行详细的数据记录和生成验证报告。
数据记录应包括验证实验的参数、样品信息、监测数据等。
验证报告应包括验证目的、方法、结果、结论和建议等内容。
5. 重要考虑因素在进行灭菌工艺验证时，需要考虑以下因素：•灭菌设备的正确操作和维护•灭菌参数的正确选择和控制•验证样品的合理选择和制备•验证菌株的选择和培养条件•验证实验的可重复性和准确性•特殊情况下的挑战试验设计6. 结论灭菌工艺验证是确保产品质量和安全性的重要步骤。
本文档详细介绍了灭菌工艺验证的步骤和考虑因素，以及数据记录和报告的要求。
灭菌技术及工艺验证
灭菌工艺方法的选择
过度杀灭法Overkill Method 残存概率法Bioburden Method 过度杀灭法/残存概率法两者结合
灭菌方法比较
过度杀灭法Overkill Method
• 过度杀灭设计法假设的初始菌数量和耐热性都高于实际情 况。大多数微生物的耐热性都比较低，因此，过度杀灭的 灭菌程序能提供很高的无菌保证值。由于该方法已经对初 始菌数量及耐热性作了最坏的假设，因此从技术角度看， 对被灭菌品不需要进行常规的初始菌监控。 初始菌的数量及耐热性值如下：N0=106 ， D121℃=1 分 钟， Z = 10℃ 为了达到必要的非无菌单元的概率PNSU，NF=10-6 F0=D12l℃×(LogN0 —LogNF)=1.0 分钟×(Log106 — 10-6)=12 分钟 因此一个用过度杀灭法设计的灭菌程序可以定义为“一个 被灭菌品获得的F0 至少为12钟的灭菌程序”。
Pre-conditioning
Porous Load Sterilization Pre-conditioning
P r e s s u r e
Time Negative Pulse Positive Pulse Sterilization Sterilization Vacuum Drying Post-conditioning
灭菌的基本原理-微生物死亡动力学
将微生物杀灭的灭菌法的基本原理都是使细胞内的 蛋白质或核酸发生不可逆的凝固或破坏，使微生 物死亡。因此，各种灭菌方法使微生物死亡的速 度都符合一级动力学方程。以湿热灭菌为例，在 特定灭菌温度下，某种微生物孢子的死亡速度仅 与这个时刻孢子的浓度有关。用数学模型可表示 为lgN= lgN0-kt N产品内微生物的残存数 N0灭菌开始时产品内微生物数 t累计灭菌时间 k常数，与微生物耐热性、灭菌温度相关
灭菌工艺及设备验证
F0=Δt（L1/2+L2+L3+…+Ln-1+Ln/2）, Δt指测量温度的时 间间隔。每两次测量温度的时间间隔必须相同。在初始 及结束时间段的灭菌率非常小,可将公式简化为:FT=Δt∑L。
100℃ L1 L2 L3
LN-1 LN
由 FT＝(LgN0－LgNT)DT， FT／DT ＝LgN0－LgNT， 则lgNT＝lgN0－FT／DT。根据灭菌设备内温度监控系 统所测得的物理参数，估测某灭菌程序对微生物的杀 灭效果。
DT表示某实际微生物（待灭菌物品中的污染菌)或假设 的微生物(生物指示剂)在T℃下的D值。
例如，假设F0为8分钟，DT=0.5分钟，数量为106，由 公式可以得出在灭菌结束时，芽胞的残存数量为10-10， SAL=lgNT =6-8/0.5=-10。
微生物的热致死特性：受热死亡速度符合一级动力学方程
dN/dt＝K(N0－Nt)
N0为t＝0时，存活的微生物数； Nt为t时被杀灭的微生物数； N为t时存活的微生物数 K为常数。
将上式积分得到：
lgNt ＝lgN0－(K／2.303)t
专业名词
lgN 4 3 2 1D t1 t2
它是分析灭菌工艺效果的重 要生物学参数。并且其数值 可通过残存曲线法或阴性分 数法加以确定。
基本概念
一般指没有活体微生物存在的药品。在 药品制剂类别中，无菌药品也可称为无 菌制剂
无菌药品
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌 检查项目的制剂和原料
----«药品生产质量管理规范»（2010年修订 ）附录1.无菌药品
基本概念
无菌保证水平（Sterility Assurance Level）---SAL
灭菌、无菌工艺验证
在对活性成分的结构特点与稳定性进行研究的基础上，可以有针对性的进行处方工艺的优化研究。如活性成分易发生氧化反应，则需要考虑是否需要在工艺中去除氧并采取充氮的生产工艺，或在处方中加入适宜的抗氧剂；如活性成分的稳定性与pH值相关，则需要通过研究寻找最利于主成分稳定性的pH值，当然此时需要关注该pH值在临床治疗时能否接受；如果主成分是因为某些杂质的存在影响了稳定性，则需要通过适宜的手段去除相关的杂质；如果是主成分在某种溶剂系统中稳定性较差，则需要考虑更换溶剂系统，此时同样需要考虑所选用的溶剂系统在临床应用时能否被接受；湿热灭菌的不同灭菌温度和灭菌时间的组合对产品的稳定性的要求有所不同，可以在保证提供所需的SAL的基础上，通过灭菌时间和灭菌温度的调整来确定药物可以耐受的湿热灭菌工艺。
由于灭菌/除菌工艺验证的工作在我国开展的时间不长，基础还不牢靠，因此必然在实际工作中会遇到很多难以预料的问题，故本指导原则只是一个一般性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律出发，具体问题具体分析，必要时根据实际情况采用其他有效的方法和手段。同时，本指导原则作为阶段性产物，必将随着药物研究者与评价者对灭菌工艺研究与验证的认知加深，而不断进行修订与完善。
但这并不意味着生产过程中对污染可以完全不加控制。仅从控制热原的角度，也应当遵循工艺卫生规范，控制产品的微生物污染。如果实际生产中能够严格遵循GMP的要求，这一点是可以实现的。
2.1.3
阶段及常规生产阶段的信息、指示菌（对灭菌程序呈现强耐热性的试验菌）以及生物负荷的信息。只有积累了这类有价值的信息后，才能制定比过度杀灭法F0值低的热力灭菌程序，同时产品的无菌保证水平不会降低。使用热力较低灭菌程序更有利于药品的稳定性，使产品的有效期延长。正是因为这个原因，残存概率法更适合那些处方耐热性较差的最终灭菌产品。
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
2020版《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
无菌检验方法验证报告
文件制修订记录1. 概述：无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法。
本公司的无菌检查只是针对于灭菌注射用水的无菌检查。
灭菌注射用水灭菌工艺采用121℃30min过度杀菌法，按照2005年版《中国药典》的规定，注射剂的无菌检查应采用薄膜过滤法。
制定的《无菌检查法标准操作规程》（SOP4.14.038-B）应经过验证后，才能批准使用。
2. 验证目的：验证所采用的方法和条件是否适合于供试品的无菌检查。
即确认供试品在该检验量、该检验条件下无抑菌活性或其抑菌活性以被充分消除到可以忽略不计。
3. 验证范围：适用于灭菌注射用水无菌检查法的验证。
4. 验证人员及职责质量部负责该验证方案的起草及组织实施；验证小组负责验证方案的审批；质量部参与验证的实施及监督。
5. 文件准备和培训检查验证所需的各类文件资料，应齐全；相关的文件草案是否已具备。
6.1. 无菌检查室空气净化系统已经过验证并合格，仪器安装完成；仪表量器经过校验合格，且在有效期内。
6.2. 供试品：3批，批号：批号：批号：6.3. 培养基及试剂：6.3.1. 试剂试液：氯化钠:临用前配成0.9%浓度的溶液，配制记录见附件1。
冲洗液：0.1%蛋白胨水溶液，配制记录见附件2。
6.3.2. 培养基硫乙醇酸盐流体培养基生产厂家：批号：改良马丁培养基生产厂家：批号：营养肉汤培养基生产厂家：批号：改良马丁琼脂培养基生产厂家：批号：蛋白胨生产厂家：批号：培养基配制记录见附件3。
6.4. 验证用菌株：金黄色葡萄球菌【CMCC（B）26003】铜绿假单胞菌【CMCC（B）10104】枯草芽孢杆菌【CMCC（B）63501】生孢梭菌【CMCC（B）64941】白色念珠菌【CMCC（F）98001】黑曲霉【CMCC（F）98003】购自：各验证用菌种传代记录见附件4。
6.5. 无菌检验仪器及相关设备：压力蒸汽灭菌器型号：生产厂家：校验日期：有效期：生化培养箱（细菌培养）型号：生产厂家：校验日期：有效期：生化培养箱（霉菌培养）型号：生产厂家：校验日期：有效期：7. 验证内容：7.1. 培养基无菌性检查：每批培养基随机取不少于5支，培养14天，应无菌生长。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则注射剂是一类常用的药物剂型，在医疗领域中扮演着重要的角色。
为了保证注射剂的质量和安全性，灭菌是必不可少的一个环节。
注射剂灭菌和灭菌工艺的研究及验证是确保注射剂无菌状态的关键。
本文将介绍注射剂灭菌和灭菌工艺的研究内容和验证指导原则。
一、注射剂灭菌研究注射剂灭菌是指将注射剂中的微生物完全去除或杀灭，使其达到无菌状态。
注射剂灭菌研究主要包括灭菌方法的选择、灭菌剂的选用和灭菌条件的确定。
1. 灭菌方法的选择：常用的注射剂灭菌方法有热灭菌、化学灭菌和辐射灭菌。
不同的方法适用于不同的注射剂类型。
热灭菌是最常用的方法，通过高温杀灭微生物。
化学灭菌利用化学物质来灭菌，常见的化学灭菌剂有过氧化氢和乙醛。
辐射灭菌则是利用电离辐射来杀灭微生物。
2. 灭菌剂的选用：灭菌剂需要具有广谱杀菌活性、对人体无毒副作用以及对药物无不良影响。
常用的灭菌剂有热灭菌中的高温、化学灭菌中的过氧化氢和乙醛，以及辐射灭菌中的电离辐射。
3. 灭菌条件的确定：灭菌条件包括温度、压力、时间和湿度等因素。
不同的注射剂类型和灭菌方法需要不同的灭菌条件。
在确定灭菌条件时，需要考虑灭菌效果、药物稳定性和生产效率等因素。
二、灭菌工艺验证指导原则灭菌工艺验证是验证灭菌过程是否能够有效地杀灭注射剂中的微生物的过程。
灭菌工艺验证指导原则主要包括验证目标的确定、验证方法的选择和验证参数的确定。
1. 验证目标的确定：验证目标是指验证灭菌工艺的有效性。
验证目标应该明确，包括灭菌方法、灭菌剂和灭菌条件等方面。
2. 验证方法的选择：验证方法应该能够真实地模拟实际生产过程，并具有可靠的检测灭菌效果的能力。
常用的验证方法包括生物指示剂法、物理化学指标法和微生物学检测法等。
3. 验证参数的确定：验证参数是指验证过程中需要监测的参数。
验证参数应该与灭菌工艺相关，并具有可测量性和可重复性。
常用的验证参数包括温度、压力、时间、湿度和微生物存活率等。
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则化学药品注射剂的灭菌和无菌工艺研究及验证是制药企业在生产过程中的重要环节。
这一过程是确保药品注射剂不含有任何微生物污染，保障药品的质量和安全性的重要手段之一、下面介绍一下化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证的指导原则。
首先，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究需要根据药品的特性进行有针对性的设计。
不同的药品注射剂可能有不同的成分、浓度、pH值等特性，这些特性对灭菌和无菌工艺的设计和验证都会产生影响。
因此，在进行灭菌和无菌工艺研究时，需要充分了解药品的特性，包括对微生物的抗菌活性、对热、辐射等灭菌方法的耐受性，以及对无菌条件下的保存稳定性等方面。
其次，灭菌和无菌工艺的验证是确保工艺的可靠性和稳定性的重要环节。
验证需要制定合适的实验方案和验证方法，对工艺进行全面的检验和评估。
其中，灭菌工艺的验证主要包括辐射灭菌、热灭菌等方法的可行性研究，验证合适的灭菌剂的类型和浓度，验证灭菌剂的撤除方法等。
无菌工艺的验证主要包括对无菌条件下的原料、设备和人员操作的控制和评估。
验证不仅要考虑工艺的可行性和稳定性，还要建立可追溯的记录与审查机制。
此外，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究和验证需要建立完善的质量管理体系。
对于工艺的控制，需要建立相应的监测与分析系统，确保工艺符合设计标准，以及对决策与变更进行合理的管控。
另外，需要建立灭菌和无菌工艺的知识缺口管理机制，使得每个环节的工艺都得到充分的了解和把控。
最后，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究和验证需要进行有效的培训与交流。
这有助于提高工作人员的专业能力和意识，提高工艺研究与验证的质量和效率。
同时，培训和交流也促进了工艺的创新与优化，提高生产效率和质量。
综上所述，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则主要包括针对药品特性进行有针对性的研究设计、建立可靠的验证体系、建立完善的质量管理体系、进行有效的培训与交流等。
这些原则能够保障药品注射剂生产和质量控制的可靠性，为临床使用提供安全的药品。
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
无菌制剂的灭菌方法和灭菌工艺的验证
无菌制剂的灭菌方法和灭菌工艺的验证摘要：本文通过对灭菌过程中必要的灭菌条件进行了分析，结果表明该灭菌过程中无菌污染的基本特征。
消毒药剂的用途很广，不限于特定区域的药物，比如眼部药物、注射药物，伤口冲洗液、外科创伤渗滤液等，它们都是消毒的，无菌制剂与人体易受伤害的部分或组织密切接触，因此，无菌产品的无菌性是其最主要的品质指标。
关键词：无菌制剂灭菌方法灭菌工艺引言在生产无菌产品时，主要采用灭菌技术。
在生产中，常用的消毒方式有：滤除、干热法、蒸汽法、辐射法、环氧乙烷法。
对于所生产的针剂和针剂中的主要成份进行了限制，不管采用哪一种消毒方式，都需要进行相应的检查。
同时，在检验的过程中，也要不断地检验消毒方法。
1.发展现状就我国现有的产品而言，我们经常会发现，在递交检验报告时，个别的无菌剂所述的设备过程和所选用的消毒方式并不具有科学性和严谨性。
对于所制备的配方的内部组分，没有选择适当的消毒方法。
比如，在选择灭菌方法的时候，根本就没有考虑到细菌的存在，而是采用了过滤杀菌的方式，这样虽然保证药剂的安全，但同时也将药剂中的微生物给杀死了。
另外，在整个过程中，对所使用的方法的合理性也没有加以考虑，不管是否能够达到所需的杀菌效果，就盲目地采取看似合理的方法。
实际上，在整个生产过程中，对注射用药的种类、制造过程分析和探讨，配制的合理性，这些都是有联系的，若生产的产品最终消毒效果不符合规定，则应考虑更换灭菌方式和配制过程。
下面将介绍几种常用的消毒方式，并对消毒后的确认进行说明。
2.常见消毒方式1.1蒸汽法：它是采用高压蒸气在高压杀菌设备中消毒的一种工艺。
由于有机体处于潮湿和炎热的条件下，某些关键蛋白会发生变性和硬化，杀死微生物，以实现杀菌。
与干法灭菌相比，在高温、潮湿条件下，细菌能在较低的温度下被杀灭。
通常，高压消毒机的工作温度为121摄氏度，20分钟；还可以选用115℃，30分钟，以获得同样的杀伤作用。
通常都是采用湿式加热消毒法，以达到要求的温度，并能被湿润的空气所穿透，没有任何副作用，包装在密封的容器内。
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则- 研究目的：通过对化学药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究和验证，制定指导原则，确保药品注射剂的质量和安全性，保障患者的健康。
- 研究内容：1. 灭菌方法的选择和验证：根据药品注射剂的特性和要求，选择适合的灭菌方法，并进行验证，确保灭菌效果符合要求。
2. 灭菌设备的选择和验证：根据灭菌方法的不同，选择适合的灭菌设备，并进行验证，确保设备的性能和灭菌效果符合要求。
3. 灭菌剂的选择和验证：根据药品注射剂的特性和要求，选择适合的灭菌剂，并进行验证，确保灭菌剂的性能和灭菌效果符合要求。
4. 灭菌工艺的优化和验证：通过对灭菌工艺的优化和验证，提高灭菌效率和灭菌质量，确保药品注射剂的无菌状态符合要求。
5. 灭菌后处理的研究和验证：对灭菌后的处理方法进行研究和验证，确保药品注射剂的质量和安全性符合要求。
- 研究方法：1. 实验室研究：通过实验室研究，对灭菌方法、设备、剂和工艺进行验证和优化。
2. 临床实践：通过临床实践，对灭菌后处理方法进行验证和优化，确保药品注射剂的质量和安全性符合要求。
3. 统计分析：通过统计分析，对实验结果进行数据处理和统计，提高研究的可信度和可靠性。
- 研究成果：1. 制定化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则，为药品注射剂的生产和使用提供科学依据。
2. 提高药品注射剂的质量和安全性，保障患者的健康。
3. 推动药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究和发展，促进医药行业的发展和进步。
- 研究结论：化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证是保障药品质量和安全性的重要措施，通过对灭菌方法、设备、剂和工艺的优化和验证，可以提高药品注射剂的质量和安全性，保障患者的健康。
制定化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则，对药品注射剂的生产和使用具有重要意义。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则引言：注射剂是一种常见的药物给药形式，广泛应用于临床治疗。
为了确保注射剂的安全性和有效性，灭菌是一个至关重要的环节。
本文将以注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则为主题，探讨灭菌的重要性、灭菌工艺研究的方法以及灭菌工艺验证的指导原则。
一、灭菌的重要性灭菌是指通过适当的方法杀灭或去除注射剂中的微生物，以确保药品的无菌状态。
灭菌的重要性主要体现在以下几个方面：1. 防止微生物感染：微生物污染可能导致严重的感染和并发症，对患者的健康造成威胁。
2. 保证药物有效性：某些药物在与微生物接触后可能失去活性，灭菌可以防止这种情况的发生，保证药物的疗效。
3. 维护药品质量：灭菌可以有效延长药品的保质期，保证药品在储存和使用过程中不会受到微生物的污染。
二、灭菌工艺研究的方法灭菌工艺研究是为了确定适合注射剂的灭菌工艺条件，确保灭菌的有效性和可行性。
一般而言，灭菌工艺研究包括以下几个方面的内容：1. 温度和压力条件的确定：通过研究不同温度和压力条件下的灭菌效果，确定最佳的灭菌温度和压力。
2. 灭菌时间的确定：通过不同时间长度的灭菌实验，确定适宜的灭菌时间，以确保灭菌效果。
3. 灭菌剂量的确定：通过不同剂量的灭菌试验，确定适宜的灭菌剂量，保证药物中的微生物被彻底杀灭。
4. 灭菌方法的选择：根据不同药物的特点和要求，选择适合的灭菌方法，如热灭菌、辐射灭菌等。
5. 灭菌工艺参数的优化：通过多次试验和参数调整，优化灭菌工艺参数，提高灭菌效果和工艺可行性。
三、灭菌工艺验证的指导原则灭菌工艺验证是为了验证灭菌工艺的有效性和可行性，确保药物的无菌状态。
以下是灭菌工艺验证的指导原则：1. 选择合适的验证方法：根据灭菌工艺的特点和要求，选择适合的验证方法，如生物指示器法、物理化学指标法等。
2. 设计合理的验证方案：根据验证目标和要求，设计合理的验证方案，包括验证样本的选取、验证参数的确定等。
3. 严格执行验证方案：在验证过程中，按照验证方案的要求，准确执行各项操作，确保验证结果的准确性和可靠性。
化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则一、概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无菌生产工艺（asepticprocessing）的研究和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指导原则的范围内。
本指导原则的起草是基于对该问题的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。
二、注射剂湿热灭菌工艺（一）湿热灭菌工艺的研究1. 湿热灭菌工艺的确定依据灭菌工艺的选择一般按照灭菌工艺选择的决策树（详见附件1）进行，湿热灭菌工艺是决策树中首先考虑的灭菌方法。
湿热灭菌法是利用饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性从而杀灭微生物的方法。
注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即F0（标准灭菌时间）值大于12的灭菌工艺；对热不稳定的药物，可以选择残存概率法，即F0值大于8的灭菌工艺。
4.化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则的起草和考虑
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则的起草和考虑国家药品监督管理局药品审评中心2020年7月概述湿热灭菌工艺的研究和验证一二目录CONTENTS 无菌生产工艺的研究和验证三小结四无菌药品和无菌保证水平的定义无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料。
特定批次物品的无菌保证水平系指无菌药品中存在活微生物的概率。
终端灭菌工艺：不超过一百万分之一。
无菌生产工艺：以培养基灌装零污染为目标。
《药品生产质量管理规范》附录无菌药品•无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经过验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性绝不能依赖于任何形式的最终处理或成品检验。
《中国药典》2015年版1421 灭菌法•灭菌物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。
质量源于设计《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）》•提供无菌工艺步骤的工艺验证报告（编号：--，版本号：--），工艺必须在预定的参数范围内进行。
M4Q（R1）：人用药物注册通用技术文档：药学部分•3.2.P.3.5 工艺验证和/或评价（名称、剂型）•对于生产工艺中的关键步骤或关键检验项目，应提供验证和/或评价研究的说明、文件和结果（例如灭菌工艺、无菌工艺或灌装的验证）。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》•注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行。
•2、工艺验证：灭菌/无菌工艺验证•对于终端灭菌药品：药品终端灭菌工艺验证。
目的•对注射剂的灭菌工艺研究和验证的要点进行阐述。
•促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
适用范围•化学药品注射剂-终产品•湿热灭菌工艺•无菌生产工艺•注册申报过程中需要提供的研究及验证内容。
•GMP要求的相关器具、设备等的验证及常规再验证不在本指导原则的范围内。
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灭菌/无菌工艺验证指导原则(第二稿)目录1概述 (1)2制剂湿热灭菌工艺 (3)2。
1湿热灭菌工艺得研究 (3)2、1、1 湿热灭菌工艺得确定依据 (3)2、1、2过度杀灭法得工艺研究 (4)2、1、3残存概率法得工艺研究 (5)2、2湿热灭菌工艺得验证 (6)2、2。
1物理确认 (6)2、2、2 生物学确认 (8)3制剂无菌生产工艺 (10)3。
1无菌生产工艺得研究 (10)3。
1、1无菌分装生产工艺得研究 (10)3。
1、2 过滤除菌生产工艺得研究 (11)3、2 无菌生产工艺得验证 (11)3、2、1培养基模拟灌装试验 (12)3。
2。
2 除菌过滤系统得验证 (14)4原料药无菌生产工艺 (16)4。
1 无菌原料药生产工艺特点 (17)4、1、1 溶媒结晶工艺 (18)4。
1。
2 冷冻干燥工艺 (18)4、2 无菌原料药工艺验证 (18)4、2、1 验证批量 (19)4。
2、2 最差条件 (19)1概述无菌药品就是指法定药品标准中列有无菌检查项目得制剂与原料药,一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲,无菌药品应完全不含有任何活得微生物,但由于目前检验手段得局限性,绝对无菌得概念不能适用于对整批产品得无菌性评价,因此目前所使用得“无菌”概念,就是概率意义上得“无菌”。
一批药品得无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在得概率低至某个可接受得水平,即无菌保证水平(Sterility Assurance Level, SAL)来表征、而这种概率意义上得无菌保证取决于合理且经过验证得灭菌工艺过程、良好得无菌保证体系以及生产过程中严格得GMP管理、无菌药品通常得灭菌方式可分为:1)湿热灭菌;2)干热灭菌;3)辐射灭菌;4)气体灭菌;5)除菌过滤。
按工艺得不同分为最终灭菌工艺(sterilizing process)与无菌生产工艺(aseptic processing)。
其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封得产品进行适当灭菌得工艺,由此生产得无菌制剂称为最终灭菌无菌药品,湿热灭菌与辐射灭菌均属于此范畴。
无菌生产工艺系指在无菌环境条件下,通过无菌操作来生产无菌药品得方法,除菌过滤与无菌生产均属于无菌生产工艺。
部分或全部工序采用无菌生产工艺得药品称为非最终灭菌无菌药品、基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺得现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药得生产中比较常用得湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。
本指导原则中得湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件得筛选与研究,湿热灭菌得物理确认,生物指示剂确认等内容;无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统得验证等验证内容。
最终灭菌工艺与无菌生产工艺实现产品无菌得方法有本质上得差异,从而决定了由这两类工艺生产得产品应该达到得最低无菌保证水平得巨大差异。
最终灭菌无菌产品得无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6,非最终灭菌无菌产品得无菌保证水平至少应达到95%置信限下得污染概率〈0、1%。
由此可见,非最终灭菌无菌产品存在微生物污染得概率远远高于最终灭菌无菌产品,为尽量减少非最终灭菌无菌产品污染微生物得概率,鼓励企业在生产中采用隔离舱等先进技术设备。
基于质量源于设计得药品研发与质量控制得理念,为保证无菌药品得无菌保证水平符合要求,研发者在产品得研发过程中应根据药品得特性选择合适得灭菌方式,并系统地评估生产得各环节及各种因素对无菌保证水平得影响,根据风险得高低与风险发生得可能性等来针对性地验证灭菌工艺得可靠性,验证得内容、范围与批数等取决于工艺与产品得复杂性以及生产企业对类似工艺得经验多少等因素。
只有在研发中经过系统而深入得研究与验证,获得可靠得灭菌工艺,并在日常得生产过程中严格执行该工艺,才能真正保证每批药品得无菌保证水平符合预期得要求。
当然,在药品得整个生命周期内,随着对所生产得药品得特性与生产工艺等得了解越来越全面与深入,灭菌工艺也在不断得完善,此时就会涉及到对变更后得工艺如何进行验证得问题,本指导原则也适用于此种情况、由于灭菌/除菌工艺验证得工作在我国开展得时间不长,基础还不牢靠,因此必然在实际工作中会遇到很多难以预料得问题,故本指导原则只就是一个一般性原则,药物研发者应从药物研发得客观规律出发,具体问题具体分析,必要时根据实际情况采用其她有效得方法与手段、同时,本指导原则作为阶段性产物,必将随着药物研究者与评价者对灭菌工艺研究与验证得认知加深,而不断进行修订与完善。
2制剂湿热灭菌工艺2。
1湿热灭菌工艺得研究2、1、1 湿热灭菌工艺得确定依据灭菌工艺得选择一般按照灭菌工艺得决策树(详见附件1)进行,湿热灭菌工艺就是决策树中首先考虑得灭菌工艺。
湿热灭菌法就是利用高压饱与蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中得蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物得方法。
高温在杀灭微生物得同时,可能对药品得质量也有所影响。
如果产品不能耐受湿热灭菌,则需要考虑采用无菌生产工艺。
所以,对于药品得灭菌工艺得考察与确定,首先就是考察其能否采用湿热灭菌工艺,能否耐受湿热灭菌得高温、目前湿热灭菌方法主要有两种:过度杀灭法(F0≥12)与残存概率法(8≤F0<12)、用其它F0值小于8得终端灭菌条件得工艺,则应该按照无菌生产工艺要求。
以上两种湿热灭菌方法都可以在实际生产中使用,具体选择哪种灭菌方法,在很大程度上取决于被灭菌产品得热稳定性。
药物就是否能耐受湿热灭菌工艺得高温,除了与药物活性成分得化学性质相关外,还与活性成分存在得环境密切相关,所以在初期得工艺设计过程中需要通过对药物热稳定性进行综合分析,以确定能否采用湿热灭菌工艺。
2、1。
1、1活性成分得化学结构特点与稳定性通过对活性成分得化学结构进行分析,可以初步判断活性成分得稳定性,如果活性成分结构中含有一些对热不稳定得结构基团,则提示主成分得热稳定性可能较差。
在此基础之上,还应该通过设计一系列得强制降解试验对活性成分得稳定性做进一步研究确认,了解活性成分在各种条件下可能发生得降解反应,以便在处方工艺得研究中采取针对性得措施,保障产品能够采用湿热灭菌工艺。
2。
1、1。
2 处方工艺得研究在对活性成分得结构特点与稳定性进行研究得基础上,可以有针对性得进行处方工艺得优化研究、如活性成分易发生氧化反应,则需要考虑就是否需要在工艺中去除氧并采取充氮得生产工艺,或在处方中加入适宜得抗氧剂;如活性成分得稳定性与pH值相关,则需要通过研究寻找最利于主成分稳定性得pH值,当然此时需要关注该pH值在临床治疗时能否接受;如果主成分就是因为某些杂质得存在影响了稳定性,则需要通过适宜得手段去除相关得杂质;如果就是主成分在某种溶剂系统中稳定性较差,则需要考虑更换溶剂系统,此时同样需要考虑所选用得溶剂系统在临床应用时能否被接受;湿热灭菌得不同灭菌温度与灭菌时间得组合对产品得稳定性得要求有所不同,可以在保证提供所需得SAL得基础上,通过灭菌时间与灭菌温度得调整来确定药物可以耐受得湿热灭菌工艺。
总之,需要通过各个方面得研究,使药物尽可能得可以采用湿热灭菌工艺、只有在理论与实践均证明即使采用了各种可行得技术方法之后,活性成分依然无法耐受湿热灭菌得工艺时,才能选择无菌保证水平较低得无菌生产工艺、2、2。
1。
3稳定性研究无论使用何种设计方法,都需要进行最终灭菌产品得稳定性研究。
考察最终灭菌程序对产品性质稳定性影响得试验可包括产品得降解、含量、pH值、颜色、缓冲能力以及产品得其它质量特性。
灭菌时,杀灭微生物得效果与活性成分得降解都随着时间与温度而累积、这意味着加热与冷却得变化将影响产品得稳定性,同时影响杀灭效果。
因此,稳定性研究用样品最好选取处于最苛刻得灭菌条件得产品,如:可采用在热穿透试验中F0最大得位置上灭菌得产品进行稳定性考察,以确保灭菌产品得质量仍能符合要求。
2。
1、2过度杀灭法得工艺研究通常来说,与残存概率法相比,过度灭杀法所需得被灭菌品开始生产阶段与日常监控阶段生物负荷得信息较少,但就是过度杀灭要求得热能比较大,其后果就是被灭菌品降解得可能性增大。
过度杀灭法得目标就是确保达到一定程度得无菌保证水平,而不管被灭菌产品初始菌得数量及其耐热性如何、过度杀灭法假设得生物负荷与耐热性都高于实际数,而大多数微生物得耐热性都比较低,很少发现自然生成得微生物得D121℃值大于0。
5分钟、因此,过度杀灭得灭菌程序理论上能完全杀灭微生物,从而能提供很高得无菌保证值。
由于该方法已经对生物负荷及耐热性作了最坏得假设,从技术角度瞧,对被灭菌品进行初始菌监控就没有多大必要了、但这并不意味着生产过程中对污染可以完全不加控制。
仅从控制热原得角度,也应当遵循工艺卫生规范,控制产品得微生物污染。
如果实际生产中能够严格遵循GMP得要求,这一点就是可以实现得、2、1。
3残存概率法得工艺研究与过度杀灭法相比,残存概率法方法所需得信息量要大得多,包括被灭菌品生产开始阶段及常规生产阶段得信息、指示菌(对灭菌程序呈现强耐热性得试验菌)以及生物负荷得信息。
只有积累了这类有价值得信息后,才能制定比过度杀灭法F0值低得热力灭菌程序,同时产品得无菌保证水平不会降低、使用热力较低灭菌程序更有利于药品得稳定性,使产品得有效期延长。
正就是因为这个原因,残存概率法更适合那些处方耐热性较差得最终灭菌产品、通常说来,不耐热药品得灭菌可能不能使用过度杀灭法,需要设计一个灭菌程序能够恰当地杀灭生物负荷,同时不导致产品不可接受得降解、这种情况下,灭菌程序得确认就需研究产品得生物负荷与耐热性。
根据以下公式可以比较清楚得说明这一点:无菌保证值= F0 / D — lgN0其中,无菌保证值就是SAL得负对数,N0为灭菌开始时产品中得污染微生物总数,D为污染微生物得耐热参数、所以,菌工艺得无菌保证值与F0、N0、D密切相关。
2。
1、3、1 灭菌前生物负荷得控制采用残存概率法进行终端灭菌得产品,除了需要关注灭菌过程本身,还需要在生产过程中采用一些适当得手段来监测与控制药品灭菌前得生物负荷。
具体得措施通常包括灭菌前微生物数量与耐热性得监测、药液过滤、工艺参数得控制等等。
灭菌前微生物污染水平得监测将在下面得章节详细阐述、产品过滤在终端灭菌得产品中仅仅作为辅助得控制手段,但就是在工艺确定得过程中,也应该对滤膜得孔径、材质、滤器得使用周期进行必要得筛选。
在工艺参数控制方面,由于微生物得特性,通常在药液放置期间也会逐渐繁殖,尤其一些营养型得注射液,如葡萄糖注射液、复方氨基酸注射液等,其环境更有利于微生物得生长与繁殖,因此应通过工艺筛选与验证来确定溶液配制至过滤前、以及过滤后至灭菌前能够放置得最长时限,并相应确定产品得批量、生产周期等关键工艺参数。
2。
1。
3、2 灭菌前微生物污染得监测灭菌前微生物污染水平得监测应在正常生产过程中取样并覆盖整个生产过程,取样设计应选取生产过程中污染最大,最有代表性得样品,且要充分考虑到产品从灌封到灭菌前得放置时间。