临床药物治疗学 第八章PPT

制不明
与剂量无关，与病人体 质有关， 如药源性味觉障碍
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二、引起不良反应发生的因素 （一）药物方面的因素：
1.自身药理作用的影响：
药物药理作用的延伸，可继发不良反应; 药物作用的选择性差，出现的副作用. 2.药物及其分解产物、赋形剂等的影响: 药品有效成分、分解产物及药品中的添加剂、赋形剂等 均可能成为过敏源或化学刺激物而引起ADR 3.药物剂型及用药方法： 同一药物，剂型不同，F不同可能会引起ADR 同一剂型的药品，用药方法不同，也会出现ADR的差异
注：总分≥9分：肯定；5～8分：很可能；1～4分：可能；≤0分：可疑
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（二） ADR因果关系的评定方法
----宏观评定法
宏观评定法又称数据集中后评价，即收到一批同 类报表后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药
物警戒信号、提出诱发因素假设、采取措施等，以利
于信号的进一步检验。
《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部 令第81号） ----2011年7月1日执行
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（一）药品不良反应的监测方法
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自愿报告制度(spontaneous reporting system）
又称黄卡制度，是一种自愿而有组织的报告制度，当 医疗机构、药品生产和经营企业的相关人员发现可疑的药 品与不良反应有关时，就应当填写药品不良反应报告表， 逐级上报。
WHO1968年制订了一项国 际药物监测合作试验计划 并建立国际药品监测合作 中心，简称乌普萨拉监测 中心（UMC）
20世纪60年代初爆发了震 惊世界的“反应停事件”
当时有10个国家参加了这项计划。其作用是收集和交 流药物不良反应报告，制定药物不良反应报表、药物不良 反应术语、药品目录，发展计算机报告管理系统。目前已 有104个国家加入了世界卫生组织国际药品监测合作计划 ，我国于1998年加入。
是药品上市后ADR监测的最简单也是最常用的方法， 监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是 ADR的主要信息源，是WHO国际药物监测合作计划大多 数成员国采用的基本方法。
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（一）药品不良反应的监测方法
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义务性监测（mandatory or compulsory monitoring）
◈ ◈ ◈ ◈ ◈ ◈ ◈ ◈ ◈
人群使用 人群疗效 药物质量 合并症,并发症 药物经济学 新适应症 新ADR 合并用药 长期使用的效果及ADR
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四、药品不良反应的监测和报告系统—来历
1999年11月我国国家药品监督局与卫生部联合发布 《药品不良反应监测管理办法（试行）》 其间经2004年、2007年两次修订
一、药品不良反应的类型
（一）按与药理作用有无相关性分：
是与正常药理作 用无关的异常反 应，常难以预测， 发生率低，发生 与剂量无关，但 死亡率高。该型 可分为遗传药理 学不良反应和药 物变态反应。
A型 B型 C型
又称剂量相关型不良反 应，为药理作用增强所 致，其程度轻重常与用 药剂量有关，可以预测， 发生率高而死亡率低。
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四、药品不良反应的监测和报告系统
药品不良反应的监测和报告系统是指不良反 应的发现、报告、评价和控制的过程。 药品不良反应监测是上市后研究的重要内容 ，可以及早地监测出ADR，避免对人类的进一 步损害，同时也为药品的安全性提供依据。
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四、药品不良反应的监测和报告系统—来历
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（二） ADR因果关系的评定方法
----微观评定法
→计分推算法（Naranjo法）
表8-2 计分推算法（Naranjo法）评定因果关系等级
项目 1不良反应是否在使用可疑药物后出现 2该反应以前是否有报告 3可疑药物停用后，使用特异性对抗剂后是否改善 4再次使用所疑药物，不良反应是否再次出现 5 是否有药物之外的其他原因引起该反应 6 给安慰剂后该反应是否再次出现 7 血液/体液中药物浓度是否为已知的中毒浓度 8 增大/减少药物剂量反应是否加重/减轻 9 病人曾用过相同/类似的药物是否有相同/相似的反应 10 该反应是否有客观检查预以确认 是 ＋2 ＋1 ＋1 ＋2 －1 －1 ＋1 ＋1 ＋1 ＋1 否 －1 0 0 －1 ＋2 ＋1 0 0 0 0 不知道 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
ADR排除了药物滥用、超量误用、不按规定方法使用药品 及质量问题等
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药品不良事件(adverse drug event，ADE)
是指药品在治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与 该药品有因果关系。 包括了ADR、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误、 药品滥用等。
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五.上市前临床研究局限性
动物实验 推测到人
病例数有限(too
few) short)
观察时间短(too 临床试验
受试人群限制
(too medium-aged)
用药条件限制
(too homogeneous)
目的单纯(too
restricted)
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大部分药理作用； 不可避免的已知不良反应； 个体药代动力学指标； 单纯适应症的药效；
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（二） ADR因果关系的评定方法
----宏观评定法
信号 出现期
信号 加强期
信号 评价期
从不良反 应潜伏到 发现疑问
数据积累加速，即可在期刊杂志、 信息刊物中见到相应报道，微弱 的信号发展成强烈的疑问（或信 号），对药品不良反应监测具有 重要意义 。
信号检验期或随访期， 大量信号产生后需对 该产品采取相应措施 的时期 。
用药及反应发生时间顺序合理； 报表内容填写不齐全， 用药与反应发生时间关系密切，同时 无重复用药史，余同“肯定”，或虽然 ADR 与用药时间相关性不密切， 停药反应停止，或迅速减轻或好转； 等待补充后再评价， 有文献资料佐证；但引发不良反应的 有合并用药，但基本可排除合并用药导 反应表现与已知该药品的 ADR不 激发试验阳性；有文献资料佐证； 报表缺项太多， 或因果关系难以定论， 药品不止一种，或原患疾病病情进展 致反应发生的可能性 相吻合，原患疾病发展同样可 已除外原患疾病等其它混杂因素影响 因果关系难以定 缺乏文献资料佐证。 因素不能除外。 能有类似的临床表现。 论，资料又无法
判明反应是否 与并用药物的 作用、患者病 情进展和其他 治疗措施相关 时间 相关性 影响因 素甄别 指用药与ADR的出现有 无合理的时间关系 文献 合理性 ADR是否符合该药已 知的ADR类型（主要 依据专业学术刊物或 出版物） 减量或停药后不良反应 是否减轻或消失
ADR症状消除后， 再次用药后再次出 现相同症状，停药 再次消失
营养状态：饮食的不平衡亦可影响药品不良反应发生
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合并用药种类与ADR发生率之间对应 关系
45% 40%
ADR发生率
24%
7% 4.20%
5种
6-10种
11-15种
16-20种
21种以上
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三、ADR因果关系的评定依据与评定方法
（一） ADR因果关系的评定依据：
第1节 药品不良反应
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概念
药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)
WHO国际药物监测合作中心定义： 指正常剂量的合格药品用于预防、诊断、治疗疾病或调节生 理机能时出现的与用药目的无关的有害反应。 《药品不良反应报告和监测管理办法》定义： 合格药品在正常用法用量下出现的、与用药目的无关的有害 反应。
B类（bugs reaction，微 生物反应）
由药品或赋形剂的药 理学和作用模式引起
由促进某些微生物生 长引起的ADR
C类（chemical reaction ，化学反应）
药品或赋形剂的化学 刺激
D类（delivery reaction， 反应由物理性质或给 给药反应） 药方式引起
E类（exit reaction，撤药 反应）
再次用 药结果
撤药 结果
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（二） ADR因果关系的评定方法
---微观评定法
微观评价是指具体的某一不良事件与药品之间的
因果关系的判断，即个案因果关系判断。
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（二） ADR因果关系的评定方法
----微观评定法
→依据Karch和Lasagna法我国ADR监测中心采用六级标准：
（三）按作用机制分：
按英文第一个字母分为A-H、U共9类
扩大反应 (augmented reaction) 微生物反应(bugs reaction ) 化学反应(chemical reaction ) 给药反应 (delivery reaction ) 撤药反应(exit reaction ) 家族性反应(familial reaction ) 基因毒性反应(genetotoxicity)
补充。
无 法 评 价
待 评 价
可 能 无 关
可 能
很 可 能
肯 定
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（二） ADR因果关系的评定方法
----微观评定法
注：表中1-5需回答的五个问题是： ①用药与ADR的出现有无合理的时间关系；②所怀疑的ADR是否符合该药 品已知ADR的类型；③减量或停药后，反应是否减轻或消失。④再次使用可 疑药品是否再次出现同样的反应。⑤所怀疑的ADR是否可用并用药物的作用、 患者病情的进展或其他治疗措施的影响来解释。
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