PD1和PDL1在卵巢癌中的研究进展
PD-1PD-L1抑制剂在肿瘤细胞免疫治疗中的研究进展
PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤细胞免疫治疗中的研究进展作者：王丽岳斯琦庄鑫高田乙侯毅鞠来源：《中国科技纵横》2019年第13期摘要：程序性死亡受体-1（PD-1）与其配体，即程序性死亡受体配体-1（PD-L1）结合，参与机体的特异性免疫，通过抑制T细胞和B细胞的活性與增殖，从而遏制细胞免疫反应，对肿瘤细胞的免疫逃脱起到媒介作用，最终促进肿瘤细胞的增殖。
本文将着重介绍PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤细胞免疫治疗中的研究进展。
关键词：PD-1/PD-L1抑制剂;肿瘤细胞;免疫治疗中图分类号：R730.51 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2019）13-0202-02近几年，PD-1/PD-L1抑制剂在免疫治疗方面被广泛应用于肿瘤治疗，尤其对黑色素瘤、消化系统肿瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）等恶性肿瘤的抑制效果显著，为治疗复发性恶性肿瘤提供新思路。
与传统用于杀灭肿瘤细胞的放射治疗和化学疗法相比，PD-1/PD-L1在缓解疾病和防止肿瘤扩散方面的效果更好，甚至能达到完全治愈。
本文将对肿瘤细胞免疫逃逸机制做以简单介绍，着重描述目前临床上普遍应用的PD-1/PD-L1抑制剂，希望为临床免疫治疗研究提供相关参考。
1 PD-1/PD-L1的结构1.1 PD-1的结构程序性死亡受体-1，也称为CD279，是一种重要的联合抑制剂受体，是免疫细胞表面的I 型跨膜免疫球蛋白受体。
它主要存在于免疫细胞的表面，如活化的淋巴细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞。
并作为免疫检查点，预防和维持免疫系统的相对稳定。
在癌症发生过程中，机体免疫系统被抑制，导致肿瘤细胞逃逸，引起杀伤性T细胞的免疫应答[1]。
1.2 PD-L1的结构程序性死亡受体-1的配体分别为PD-L1和PD-L2（程序性死亡受体配体-2），PD-L2又称B7-H2或CD273只在巨噬细胞、DC细胞和肥大细胞中表达出来。
PD-L1是首要配体，也称为CD274或B7-H1，是Ⅰ型跨膜蛋白，在各种造血细胞以及一些非造血细胞膜表面普遍表达[2，11]。
PD—1／PD—L1信号通路在恶性肿瘤免疫治疗中的作用
PD—1／PD—L1信号通路在恶性肿瘤免疫治疗中的作用恶性肿瘤是目前一组严重威胁人类健康和生命的疾病，其发病率和死亡率有不断上升的趋势。
免疫治疗是除手术、化疗、放疗之外一项重要的抗肿瘤治疗方式，它可通过刺激机体免疫系统提高抗肿瘤免疫效应。
程序性死亡分子1（PD-1）和程序性死亡分子1配体（PD-L1）这两个免疫检查分子，通过抑制T 细胞免疫与肿瘤的发生、发展密切相关，目前在部分恶性肿瘤即黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌、膀胱癌治疗中有重要临床意义。
PD-1/PD-L1信号通路的激活可降低T细胞的免疫功能从而使肿瘤发生免疫逃逸，而阻断此通路则可以增强机体内源性的抗肿瘤免疫效应。
目前临床试验显示免疫检查点阻滞剂抗PD-1、抗PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中有较好的疗效性及安全性。
本综述旨在回顾及总结近年来PD-1/PD-L1信号通路及其阻滞剂在部分恶性肿瘤治疗中的研究进展。
[Abstract] Malignancy is a group of diseases which have serious threat to human health and in recent years its morbidity and mortality has a rising trend. Immunotherapy is an important way of anti-tumor therapy，in addition to surgery，chemotherapy and radiotherapy. It can stimulate the body’s immune system to improve the anti-tumor immune effects. Study had been reported that immune checkpoint molecules，including programmed death-1 （PD-1）/PD-ligand （L）1 axis，are closely related with cancer generation and development，by inhibiting T cell immune and play a key role on clinical significance of malignancy，including Melanoma Non-small cell lung cancer （NSCLC），Renal cell carcinoma （RCC），Bladder cancer. Activation of PD-1/PD-L1 pathway contributes to tumor immune escape，and block PD-1/PD-L1 pathway can enhance endogenous antimuor immunity. Currently increasing clinical trials suggested that immune checkpoint inhibitors，including anti-PD-1 and anti-PD-L1 monoclonal antibodies turned out to be beneficial and safe in malignancy. This artical provides a review on the progress of PD-1/PD-L1 pathway and immune checkpoint inhibitors in some malignancy.[Key words] Malignancy；T cell immune；Programmed death 1；Programmed death 1 ligand；Immuno-therapy；Checkpoint inhibitors恶性肿瘤严重威胁人类的健康，其病因、发病机制、临床表现、治疗方法等十分复杂，随着肿瘤学、免疫学及分子生物学发展的交叉渗透，免疫治疗为恶性肿瘤治疗带来了新希望。
PD1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展
PD1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展一、本文概述随着生物技术的飞速发展和对肿瘤免疫学的深入研究，免疫治疗已成为恶性肿瘤治疗领域中的热点和前沿。
其中，PD1抑制剂作为一种新型的免疫疗法，其独特的作用机制和显著的疗效引起了广泛关注。
卡瑞利珠单抗作为我国自主研发的PD1抑制剂，已经在晚期恶性肿瘤治疗中展现出广阔的应用前景。
本文旨在全面综述卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展，以期为临床医生和研究者提供有益的参考。
我们将首先简要介绍PD1抑制剂及卡瑞利珠单抗的基本概念和作用机制，然后重点分析卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤治疗中的临床试验数据、疗效及安全性，最后探讨其未来的发展方向和面临的挑战。
二、PD1抑制剂的作用机制PD1（Programmed Death 1）是一种表达在活化的T细胞表面的抑制性受体，其主要配体PD-L1（Programmed Death Ligand 1）和PD-L2在多种肿瘤细胞及肿瘤浸润免疫细胞中表达。
在正常的免疫反应中，PD1/PD-L1通路通过抑制T细胞的过度活化，防止自身免疫性疾病的发生。
然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞利用PD1/PD-L1通路逃避免疫监视和攻击，形成免疫逃逸。
PD1抑制剂是一类能够特异性结合PD1或PD-L1，从而阻断PD1/PD-L1通路的免疫疗法。
卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）作为一种PD1抑制剂，其作用机制是通过与T细胞表面的PD1结合，阻止PD1与PD-L1和PD-L2的相互作用，从而解除对T细胞的抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性。
卡瑞利珠单抗还能促进T细胞的增殖和分化，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
在晚期恶性肿瘤中，肿瘤细胞往往通过多种机制逃避免疫攻击，其中PD1/PD-L1通路是关键的免疫逃逸途径之一。
因此，卡瑞利珠单抗等PD1抑制剂的应用，能够重新激活患者的免疫系统，增强机体对肿瘤细胞的免疫应答，从而达到治疗肿瘤的目的。
PD-1／PD—L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展
２ ． １ 黑色 素瘤 到 目前 为止 ， 黑 色素 瘤的免 疫 治疗 已经取
得 了很 大的临床 进展 。２ ０ １ ４年 Ｒ ｏ ｂ ｅ ￣等 的一项 Ⅲ期 临床 试验 结果显示 ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍａ ｂ组和达卡巴嗪 组的一年生存率 分别 为７ ３ ％和 ４ ２ ％， 客观缓解率 （ Ｏ Ｒ Ｒ） 分别为 ４ ０ ％和 １ ４ ％。 ２ ０ １ ４年 ７月， ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍ ａ ｂ率 先在 日本获批 用 于晚 期 黑色素 瘤 的治疗 ； ２ ０ １ ４年 １ ２月， ｎ ｉ ｖ ｏ ｌ ｕ ｍ ａ ｂ同样获得 Ｆ Ｄ Ａ批 准用 于晚 期 黑素瘤患者的治疗Ｅ １ ４ ］ 。在 ２ ０ １ ４年 的 Ａ Ｓ Ｃ Ｏ黑色素瘤会议
免 疫应答能 力。 目前 已有 多项临床 试验正在对 Ｐ Ｄ一 １ ／ Ｐ Ｄ— Ｌ １ 抑 制剂进行 Ｉ 临床研 究， 研 究结果也 已经证 实 Ｐ Ｄ一１ ／ Ｐ Ｄ—
Ｌ １ 抑 制 剂 对 多种 肿 瘤 具 有 显 著 疗 效 ，目前 已 经 有 多 种
Ｐ Ｄ一１ 抑制 剂被 Ｆ Ｄ Ａ批 准用 于恶性肿 瘤的治 疗。本文 主要 是对 Ｐ Ｄ一１ ／ Ｐ Ｄ—Ｌ １抑制 荆在 不 同肿 瘤 临床 疗效 的研 究新
１ Ｐ Ｄ一 １ ／ Ｐ Ｄ— Ｌ １ 信 号通 路及肿瘤免疫逃逸概述
手术治疗、 化 疗、 放疗是传 统的肿瘤治疗方 法， 随 着人 们 对肿瘤免 疫学的研 究 ， 免 疫治疗 已经成为难治性或 者复发性
肿 瘤 的 一种 新 的 治 疗 方 法 … 。 传 统 的 免 疫 治 疗 方 法 主 要 是
程远 ， 黎 军 和
南 昌大学第一附属 医院肿瘤科 （ 南昌３ ３ ０ ０ ０ ６ ）
肿瘤免疫治疗中PD—1／PD—L1抑制剂的研究进展
肿瘤免疫治疗中PD—1／PD—L1抑制剂的研究进展程序性死亡因子-1（PD-1）及其配体PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合而使负向调控信号受阻，导致T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。
目前已被批准上市的靶向PD-1/PD-L1药物主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab等，临床研究结果显示PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合ipilimumab 治疗黑色素瘤、二线治疗PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌均有明确的效果，同时，应用于治疗乳腺癌、头颈癌、胃癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的临床试验正积极展开。
目前PD-1/PD-L1抑制剂存在潜在的严重不良反应、治疗模式难以确定、疗效难以评价和价格昂贵等问题。
本研究主要对PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制、现况及其在不同肿瘤治疗中的应用效果进行综述，指出存在的问题，为后续研究和政府相关政策制定提供部分思路和依据。
[Abstract] Programmed cell death-1（PD-1）and its ligand PD-L1 inhibitors can inhibit PD-1 and PD-L1 combination to block negative control signals，leading to activity of T cells and enhancement of immune responses. Targeted PD-1/PD-L1 drugs currently approved for marketing include Nivolumab，Pembrolizumab，Atezolizumab，etc. Clinical studies have shown that PD-1/PD-L1 inhibitors have a definite effect on monotherapy or combined with ipilimumab for the treatment of melanoma and second-line treatment PD-L1 positive advanced non-small cell lung cancer. At the same time，clinical trials for the treatment of breast cancer，head and neck cancer，gastric cancer，urothelial cancer，lymphoma and other malignancies are actively underway. At present，PD-1/PD-L1 inhibitors have some problems such as potential serious adverse reactions，uncertain treatment model，difficult to evaluate efficacy and expensive price. This article mainly reviews the action mechanism and current situation of PD-1 and PD-L1 inhibitors as well as their application in the treatment of various tumors，points out the problems existing in the current research，and provides some ideas and basis for follow-up research and government related policy formulation.[Key words] Tumor；Immunotherapy；Programmed cell death-1；Programmed cell death-L1作为目前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，肿瘤免疫治疗通过增强机体抗肿瘤免疫功能来抑制和杀伤肿瘤细胞。
PD-1和PDL-1的研究进展修改
蚌医一机制 临床应用 未来展望
一、基本概念
程序性死亡因子1及其配体（ PD-1/PD-L1 ）是 一对免疫共刺激因子。 正常情况下， PD-1 通过 其配体PD-L1 发挥免疫调控作用。 近年来， PD1 及其配体PD-L1 因其参与肿瘤免疫逃逸机制而 受到关注。 PD-1/PD-L1 信号通路的激活可导致
1、PD-1/PD-L1 与非小细胞肺癌
目前，抗 PD-L1抗体 （ Nivolumab ， pembrolizumab ） 及 抗 PD-1 抗 体（ BMS936559 、 MPDL3280a 、 MEDI-4736 ）在治 疗非小细胞肺癌中的良好效果和安全性已得到 越来越多的证实。其中， Nivolumab（ 尼 鲁 单 抗） 和 pembrolizumab （默沙东）已进行 Ⅲ期临床试验。
4、PD-1/PD-L1 与胃癌
汤代彬应用免疫组化等技术对 68 例胃癌及癌周 正常组织中 PD-1 的表达进行检测，并结合临床 资料进行回顾性分析，结果显示 PD-1 的表达与 肿瘤浸润深度、 TNM 分期、淋巴结和远处转移 相关，而与患者性别、年龄、肿瘤大小、部位 和病理分型无关。 但与其他部位肿瘤不同的是， PD-L1 高表达的 胃癌患者临床分期较早，而临床分期较晚的患 者低表达PD-L1 分子，肿瘤浸润更深，这可能 是由于长期的慢性炎症及进展期肿瘤的免疫逃 避导致的，但这种猜想尚无胃癌相关的实验证 实。
免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机 体免疫监视和杀伤，而阻断 PD-1/PD-L1 信号通 路可逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免 疫效应 。
1、PD-1的基本概念
PD-1(又称CD279)是 一种免疫抑制性受体， 属于CD28家族成员 的Ⅰ型跨膜蛋白，程 序性细胞死亡分子-1 受体，1992年由Ishi da等采用消减杂交方 法于凋亡的T细胞杂 交瘤中得到并命名。
PD-1、PD-L1抑制剂治疗晚期卵巢癌安全有效
PD-1、PD-L1抑制剂治疗晚期卵巢癌安全有效医脉通编译整理，转载请务必注明出处。
依据2015年ASCO年会上展示的2项研究的结果，针对PD-1和PD-L1的单克隆抗体对于既往治疗过的进展期卵巢癌显示出抗癌活性。
这一结果令人振奋。
医脉通对此进行了报道。
在第一个Ib期研究中，PD-L1抑制剂avelumab显示出其在治疗难治性未经过选择的卵巢癌患者具有有效性和低毒性。
此外，另一项Ib期研究显示，PD-1抑制剂pembrolizumab治疗深度治疗后PD-1阳性的的患者有效。
Avelumab治疗的客观缓解率（RECIST标准）是10.7% (95% CI, 4.7-19.9)，中位随访时间为5个月。
pembrolizumab客观有效率是11.5% (95% CI, 2.4-30.2)，中位随访时间为11月。
在2项研究中副反应轻微可控。
Avelumab治疗未筛选患者在这项Ib期研究中，75名患有难治性或复发性卵巢癌的患者接受了静脉注射avelumab治疗（剂量10 mg/kg，每2周）。
中位年龄62岁。
患者病理类型主要为浆液性(70.7%)，大多数治疗3次以上（68%）。
PD-L1阳性不是入组本研究的必须条件。
研究主要终点评估药物安全性和耐受性，次要结局为客观缓解率、无进展生存期、PD-L1状态。
反应依据RECIST和免疫相关缓解标准(irRC)。
病情稳定率为44%，疾病控制率为54.7%。
中位治疗持续时间为12周，中位起效时间为9周。
中位疗效持续时间为21周，其中62.5%患者疗效持续。
Mary "Nora" L. Disis, MD来自弗雷德哈钦森癌症研究中心和西雅图癌种护理联盟的项目负责人Mary "Nora" L. Disis （MD，医学肿瘤学专家）在报告时说道，“尽管依据免疫相关缓解标准的结果评价仍在进行，但可以发现某些患者出现了假性进展”。
14.7%的患者肿瘤缩小≥30%，包括2名透明细胞癌患者。
PD-1_PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展
PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展发布时间：2021-07-07T15:46:13.227Z 来源：《医师在线》2021年3期作者：王丽亮[导读] PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展王丽亮（天津医科大学总医院；天津300000）摘要：肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗的主要方向，其中程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）就是一种重要的免疫检查点。
PD-1/PD-L1信号通路可以有效地发挥抑制T细胞增殖和功能，推进肿瘤的进一步发展，所以通过PD-1/PD-L1抑制剂可以有效的治疗肿瘤疾病。
根据相关研究表明，PD-1抑制剂在经典霍奇金淋巴瘤的治疗中具有较高的成果，另外针对其他恶性肿瘤疾病的临床研究也在逐渐发展当中。
本文主要针对PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展进行了分析，以下为具体内容。
关键词：PD-1/PD-L1抑制剂；肿瘤；免疫治疗PD-1也可以被称之为CD279，属于一种Ⅰ型跨膜蛋白，其主要配体是PD-L1和PD-L2。
其中PD-1/PD-L1是临床研究最广泛的免疫检查点。
其中PD-1和PD-L1在多种肿瘤中都表现为高表达的情况，因此与患者疾病的预后以及治疗也有着密切的联系。
通过PD-1/PD-L1信号通路抑制T细胞增殖及功能，会忽视免疫系统的作用，从而促进肿瘤的进一步发展。
由于肿瘤疾病中均会表现为PD-1/PD-L1 通路异常，因此通过PD-1/PD-L1 抑制剂治疗肿瘤疾病也成了临床新型的治疗方式和研究方向。
一、PD-1/PD-L1PD-1属于一种免疫细胞的共抑制分子，在T细胞受体CD28家族当中，属于一种Ⅰ型跨膜蛋白。
其中胞外区主要由一个单一的IgV 样域组成。
其中胞质区中有一个免疫受体酪氨酸抑制基序和一个免疫受体酪氨酸转化基序。
PD-1PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展
PD-1/PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展摘要：程序性死亡受体1(PD-1)与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合后，发挥负性调控作用，通过抑制抗原受体的信号，抑制T、B细胞的激活、分化和增殖，诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)凋亡，在肿瘤细胞逃逸机体免疫监控过程中发挥重要作用。
通过对于PD-1及其信号通路传导的深入认识，针对阻断PD-1和PD-L1信号通路的抑制剂也不断进入临床试验，为肿瘤患者带来福音。
关键词：PD-1 PD-L1 肿瘤细胞免疫逃逸免疫抑制剂人体的免疫系统在控制肿瘤发生的过程中起着关键作用。
程序性死亡分子1(PD-1)是一个重要的免疫细胞活化的负调控分子，可通过与其配体PD-L1和PD-L2的结合而发挥免疫抑制[1]。
肿瘤免疫逃逸的机制包括：肿瘤细胞表面MHC-I 类分子的表达下调，缺少免疫共刺激分子，分泌免疫抑制性细胞因子，表达死亡配体或表达抑制性配体[2]。
许多肿瘤细胞系及肿瘤细胞高表达PD-L1分子，其与淋巴细胞表面的PD-1分子结合后，削弱了机体的抗肿瘤免疫应答[3]，从而导致肿瘤免疫逃逸的发生。
一．肿瘤的特征肿瘤起源于克隆性增殖的异常细胞，在致癌突变的驱使下，这些细胞经过筛选与进化，获得癌细胞的标志性特征。
经典的特征包括：持续的增殖信号，逃避生长抑制调控，抗细胞凋亡，无限复制能力，血管新生，侵袭和转移，细胞能量代谢重编程以及免疫逃逸[4]。
二．PD-1/PD-L1的生物学特性1.PD-1的结构及其表达程序性死亡受体1(PD-1)是Ishida[5]等人通过消减杂交技术于1992年发现的。
PD-1是CD28家族成员，其编码由288个氨基酸残基组成的50~55KD的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成[6]，其结构与CTLA4、CD28和ICOS有21%~33%的同源性[7]。
胞外区由免疫球蛋白IgV结构域组成，在其与配体结合中发挥重要作用；胞内区包含两个酪氨酸残基，N-末端参与构成免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，在免疫应答中发挥负性调节作用[8]，C-末端参与构成免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)[9]。
PD1抑制剂研究最新信息
肿瘤免疫疗法之PD1/PDL1通路抑制剂肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，各大药企纷纷寻求与其他公司合作研发肿瘤免疫相关治疗方法。
初步的临床试验结果表明其治疗有效率非常高，《Science》杂志也将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位。
1. 理论背景目前，针对PD1/PDL1通路抑制剂的研究受到了特别的关注。
T细胞的激活需要两个信号，第一信号是TCR接收APC的MHC呈递的抗原信息，第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体，有共刺激信号(co-stimulatory)和共抑制信号(co-inhibitory)两类，分别行使正向、负向调节功能，这些第二信号也叫免疫检查点(immune checkpoint)。
两条经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC-PD1和B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4。
PD1(programmed death-1)最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体。
PD1受体表达于T细胞表面和初级B细胞表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。
PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC) ，属于B7家族蛋白。
PD-L1蛋白广泛表达于抗原提呈细(APCs)、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。
PD-L1与T细胞上的受体PD1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。
在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。
2. 已上市免疫检查点药物共抑制信号通路既可以由CTLA4介导，也可以由PD1介导。
第一个针对CTLA4通路的anti-CTLA4单抗Ipilimumab(易普利姆玛，伊匹单抗)，商品名Yervoy，由BMS公司开发，于2011年3月或美国FDA批准上市，用于治疗不可切除的或转移黑色素瘤，在研的是适应症包括非小细胞肺癌、肾癌。
癌症免疫治疗相关的PD1PDL1通路作用机制及其研究进展
癌症免疫治疗相关的PD1PDL1通路作用机制及其研究进展一、本文概述癌症免疫治疗，尤其是针对PD-1/PD-L1通路的疗法，已成为近年来癌症治疗领域的热点。
本文旨在深入探讨PD-1/PD-L1通路在癌症免疫治疗中的作用机制及其研究进展。
我们将从PD-1/PD-L1通路的生物学功能出发，阐述其在肿瘤免疫逃逸中的作用，并详细介绍目前针对该通路的各种免疫治疗策略。
我们还将对PD-1/PD-L1通路抑制剂的临床应用及其疗效进行评价，并展望未来的研究方向和挑战。
通过本文的阐述，我们期望能为读者提供一个全面、深入的PD-1/PD-L1通路在癌症免疫治疗中的认识，为该领域的研究和治疗提供有益的参考。
二、PD1/PDL1通路的基础知识PD1/PDL1通路，也被称为B7-H1/PD-1通路，是免疫系统中一种关键的信号转导途径。
这个通路在调节T细胞活性，尤其是CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和CD4+辅助性T淋巴细胞（Th）的活性中起到了至关重要的作用。
PD1，全名程序性死亡受体1，是一种表达在活化T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK）和单核细胞表面的跨膜蛋白。
其配体PDL1（程序性死亡配体1，也被称为B7-H1）和PDL2（B7-DC）则主要表达在抗原提呈细胞（APC）如树突状细胞和巨噬细胞，以及一些肿瘤细胞上。
PD1与PDL1的结合，会诱导PD1阳性T细胞产生抑制性信号，从而抑制T细胞的活化、增殖和细胞因子的产生。
这种抑制作用在防止自身免疫反应和维持免疫稳态方面起到了关键作用。
然而，在癌症环境中，肿瘤细胞可以利用PD1/PDL1通路来逃避免疫系统的攻击。
肿瘤细胞表达PDL1，与T细胞表面的PD1结合，导致T细胞功能被抑制，无法有效识别和攻击肿瘤细胞。
因此，针对PD1/PDL1通路的免疫治疗策略应运而生。
通过阻断PD1与PDL1的结合，可以恢复T细胞的功能，使免疫系统能够重新识别和攻击肿瘤细胞。
目前，已有多种针对PD1和PDL1的单克隆抗体药物被开发出来，并在多种类型的癌症治疗中取得了显著的临床效果。
处于临床研究阶段的PD1或PDL1抑制剂
处于临床研究阶段的PD1或PDL1抑制剂2014-12-02|来源：中国医药报默克pembrolizumab成首例在美国获批的PD1单抗经过了短暂但显著有效的临床试验，第一款备受瞩目的程序性细胞死亡蛋白1（PD1）抑制剂被批准进入美国药品市场。
2014年9月4日，美国食品药品管理局（FDA）批准默克公司的pembrolizumab用于治疗晚期或无法手术切除的对其他药物无响应的黑色素瘤。
支持此次获批的证据是一项基于173例黑色素瘤患者的非对照Ⅰ期临床试验，在这个试验中pembrolizumab使24%的黑色素瘤患者体内的肿瘤大小出现缩小，效果至少持续1.4~8.5个月。
这种免疫疗法类似之前上市的百时美施贵宝的CTLA4（细胞毒性T细胞抗原-4）抑制剂ipilimumab，主要作用是对抗T细胞免疫监视的抑制作用，从而杀死肿瘤细胞。
一些分析师预测，像pembrolizumab这样的免疫疗法上市后的销售额会达到300亿美元，然而事实远不是如此。
首先默克的pembrolizumab被批准的适应证很窄，是一个新的治疗选择。
默克也在致力于证明本品其他方面的适应证，在美国还在进行非小细胞癌的Ⅲ期临床试验以及肾细胞癌的Ⅱ期临床试验。
免疫疗法领域的另一个领导者百时美施贵宝的PD1抑制剂nivolumab率先在日本上市，用于治疗晚期黑色素瘤，目前也计划向FDA提交上市申请。
此外，nivolumab打算同时向FDA提交非小细胞肺癌适应证的上市申请，而其治疗肾细胞癌的Ⅲ期临床正在进行中。
罗氏和阿斯利康也在奋力研究PD1抑制剂，产品已经进入Ⅲ期临床，主要治疗非小细胞肺癌。
而PD1抑制剂类免疫疗法的最终结果将是这些药物与其他药物的联合使用。
PD1抑制剂和PDL1抑制剂正在进行与其他一系列药物联用的临床试验，包括ipilimumab和41BB配体受体抑制剂（即CD137受体）。
目前处于临床阶段的PD1或PDL1抑制剂包括：Nivolumab：本品是一种PD1抑制剂，由Ono研发，后与百时美施贵宝合作开发，目前已在日本上市，适应证是黑色素瘤，而其在美国提交上市申请的适应证为非小细胞肺癌。
PD-1PD-L1免疫抑制信号通路的研究
PD-1/PD-L1信号通路在多疾病中的研究进展PD-1属于免疫球蛋白超家族成员其以单体形式存在于细胞外表，通常与配体结合后，ITSM 区的酪氨酸发生磷酸化，蛋白酪氨酸磷酸酶分子那么被招募使下游的效应分子去磷酸化转导负性信号从而发挥负性调节作用抑制Ｔ细胞的增殖和细胞因子的产生。
在正常情况下PD-1/PD-L1信号通路可以诱导和维持外周组织的免疫耐受对防止组织的过度炎症反响以及自身免疫性疾病的发生具有积极作用而在不正常的情况下如血液系统疾病免疫系统疾病和心血管系统疾病时此信号通路也发挥着重要的调节作用。
程序性细胞死亡(processeddeath-1 PD-1)是一种50-55KD的I型跨膜糖蛋白属于免疫球蛋白超家族成员其显著的特点就是胞浆区分别含有N-端和C-端两个酪氨酸残基前者参与构成一个免疫受体酪氨酸抑制基序(immunorecertor tyrosine-based inhibitory motif ,ITIM)后者那么参与构成一个免疫受体酪氨酸转换基序(immunorecertor tyrosine-based inhibitory switch motif ,ITSM)其中ITSM在PD-1的负性调节中起了关键作用。
PD-1以单体形式存在于细胞外表，最早表达于胸腺中的双阴性细胞，也可表达于活化的T 细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞以及活化的单核细胞。
PD-1通常与其配体共同组成信号通路，其配体有PD-L1和PD-L2，这两种配体有40%的氨基酸序列相同细胞外区有IgC和IgV型结构域，它们结构相似，但却不同。
PD-L1分布广泛表达于鼠源Ｔ细胞Ｂ细胞树突状细胞巨噬细胞间充质干细胞培养的骨髓细胞虽然人和鼠PD-1的核苷酸序列具有70%的同源性，都编码一个288个氨基酸残基组成的蛋白质，并且氨基酸水平上有60%的同源性，但人源PD-L1的表达较鼠源的低PD-L2分布相比照拟局限主要表达在活化的单核巨噬细胞和树突状细胞。
PD1 PDL1在癌症发生发展和预后的关系
PD-1/PD-L1与癌症的发生发展、转移及用药和预后的关系PD-1/PD-L1信号通路在免疫调控上，尤其在T细胞功能耗竭中发挥重要作用，由于PD-L1表达的广泛性，PD-1/PD-L1信号通路与自身免疫性疾病、恶性肿瘤、病毒感染性疾病等在内的多种疾病密切相关。
1、PD-1：可表达于活化的CD4+ T细胞，CD8+ T细胞，Treg细胞、B细胞、NK 细胞、单核细胞和DCs。
在肿瘤发生的状态下，PD-1在T细胞上呈现高表达，PD-1表达水平随疾病的进展而增加[1]。
在胃癌患者中表达及其临床意义的荟萃分析结果显示，PD-1 表达与淋巴结转移、淋巴管浸润有关；PD-1 与PD-L1 的表达与胃癌患者预后的关系仍存争议。
一般认为PD-1 高表达提示癌症患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）较短。
对465 例胃癌患者的临床观察研究发现，PD-1 表达结果与病理以及预后均无相关性[4]。
2、PD-L1可表达于多种细胞，包括单核-巨噬细胞、T细胞、B细胞、DCs和肥大细胞等免疫细胞，以及内皮细胞，胎盘、胰岛细胞及大多数肿瘤细胞等非炎性细胞。
PD-L1则通常在肿瘤浸润淋巴细胞及恶性肿瘤细胞上表达，通过诱导抑制信号来阻断肿瘤特异性T细胞的增值，从而导致抗肿瘤免疫功能失常[2]。
相对而言，PD-L1在肿瘤细胞上的表达较其在免疫细胞中的表达水平更高。
PD-L1在不同类型肿瘤中的表达水平明显不同，在肺癌、黑素和肾细胞癌中高表达，而在结肠癌和前列腺癌中呈现较低的表达水平。
在预后方面，在非小细胞肺癌、胃食管癌、黑素瘤和肾细胞癌中和TILs上高表达PD-L1与不良预后相关；在乳腺癌和晚期浆液性卵巢癌中，PD-L1表达则表示良好的预后[3]。
PD-L1 在胃肿瘤、基质和免疫细胞表面均呈阳性，其表达水平与浸润深度、淋巴结转移、远处转移、血管浸润和恶性程度显著相关。
PD-L1 表达情况（表达位置）因肿瘤类型而异，如EBVa GC 型肿瘤细胞中PD-L1 表达多见于大血管附近，MSI 型胃癌则见于肿瘤与非肿瘤组织交界处。
PD-L1表达与上皮-间质细胞转化在卵巢癌进展中的相关性分析
PD-L1表达与上皮-间质细胞转化在卵巢癌进展中的相关性分析彭勇;龙琼先;谭小勇;罗岳西【摘要】目的探讨程序性死亡因子配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)表达、上皮-间质细胞转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)发生与卵巢癌临床病理特征的关系及两者的相关性.方法采用免疫组化SP法染色,并检测106例原发性卵巢上皮性癌、40例良性上皮性肿瘤组织中PD-L1和EMT相关蛋白(E-cadherin、vimentin)的表达,分析人卵巢癌组织中PD-L1表达与EMT发生之间的关系.结果 106例卵巢癌组织中PD-L1的阳性率为65.1％(69/106),E-cadherin的阳性率为58.5％(62/106),vimentin的阳性率为53.8％(57/106),EMT发生率为35.8％(38/106).在有淋巴结转移组、有脉管侵犯组及有恶性腹水组中PD-L1表达及EMT发生率均高于无淋巴结转移组、无脉管侵犯组及无恶性腹水组,其差异均有统计学意义(P＜0.05).69例PD-L1阳性卵巢癌组织中有34例EMT表型,PD-L1阳性与EMT表型之间呈明显的正相关(r=0.300,P=0.002).结论在人卵巢癌组织中,PD-L1表达与EMT相关蛋白的表达有密切关系,两者可能在卵巢癌的发生、发展过程中发挥协调作用.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2018(034)007【总页数】5页(P760-764)【关键词】卵巢肿瘤;PD-L1;上皮-间质细胞转化;免疫组织化学【作者】彭勇;龙琼先;谭小勇;罗岳西【作者单位】川北医学院第二临床医学院南充市中心医院妇产科,南充637000;川北医学院第二临床医学院南充市中心医院病理科,南充637000;川北医学院第二临床医学院南充市中心医院妇产科,南充637000;川北医学院第二临床医学院南充市中心医院妇产科,南充637000【正文语种】中文【中图分类】R737.31;R730.26程序性死亡因子配体-1(programmed death ligand-1, PD-L1)是由290个氨基酸组成的跨膜糖蛋白，在多种实体肿瘤中常呈高表达。
PD-1-PD-L1单抗抗肿瘤药物临床应用
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方法
• BMS-936558是2012年6月百时美推出的一种PD-1单克隆 抗体，可阻断活化的T细胞表面的程序性死亡PD-1受体。 通过抑制PD-1和PD-L1通路可挽救耗竭的T细胞，增强抗 肿瘤免疫力。 • 本文招募了296列接受1-5个疗程治疗后出现疾病进展的转 移性黑色素瘤（104例）、结直肠癌（19例）、非小细胞 癌（122例）、前列腺癌（17例）或肾癌（34例）等患者 ，对其每2周注射0.1、0.3、 1.0、3.0或10.0mg/Kg体重的 BSM-936558（每3-6个病人用一个剂量，每8周评估一次 疗效，（2008.10-2012.2）。 • 病例特征：大于18岁，预计生存期大于12周，47%的病人 接受了三个以上疗程治疗包括化疗、放疗、生物治疗等。 • 对以上病人进行免疫组化、药代动力学和药效分析、安全 性评估、生存期等分析。
PD—1／PD—L信号通路的研究进展
PD—1／PD—L信号通路的研究进展PD-1（Programmed Death-1，程序性死亡分子-1）与其配体PD-L1/PD-L2是近年发现负性共刺激分子，共同参与机体共刺激信号的传导，该通路视机体炎症程度、免疫状态及遗传背景的不同而激活或抑制T淋巴细胞，因此通过阻断该途径，激活初始T细胞，使其增殖、分化而保护机体避免自身免疫性损伤，维持免疫稳态，治疗相关疾病具有极为重要的临床意义。
本文主要就PD-1及其配体PD-L的生物学特性、功能及其信号通路在免疫耐受（包括慢性炎症、肿瘤）、免疫清除等方面的作用机制和治疗方面的应用前景进行了相关综述。
标签：PD-1/PD-L通路免疫耐受免疫调节T细胞的激活是抗原特异性免疫应答的开始，其激活的双信号假说最早由Lafferty等[1]提出，其认为：T细胞有效活化需要两个信号来完成，包括MHC-抗原肽复合体提供的第一信号和APC表面共刺激分子所提供的第二信号（也称为共刺激信号）。
单独的第一刺激信号并不能完全激活T 细胞而发生活化、增殖，必须要有第二刺激信号的共同参与才能完成。
第二刺激信号为非抗原特异性的，可为T细胞活化提供相关的辅助信号，其既可促进T细胞活化而发生免疫激活，也可抑制T细胞活化而诱导发生免疫耐受，因此，在某种意义上决定了抗原刺激的初始T细胞是进入增殖、分化阶段，还是进入无反应阶段或凋亡状态[2-5]。
各方面研究进展综述如下：1.PD-1/PD-L的结构、分布及生理功能与作用1.1结构、分布PD-1最初是Ishida[6]在凋亡的T细胞杂交瘤中发现的，当时认为与细胞凋亡存在一定的联系，故以此命名，但后期却发现其并非直接与细胞程序性凋亡存在显著相关性。
人PD-1相对分子质量约为55×103，分子结构由胞外区、跨膜区和胞内区组成，胞外区含有一个免疫球蛋白可变区结构域，胞内区含有1个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM）和由C端的酪氨酸残基参与构成的1个免疫受体酪氨酸交换基序（Immunoreceptor tyrosine-based switch motif ，ITSM）[7]，其中后者在PD-1介导的负性调节过程中起着关键性的作用，这一机构状态确保了PD-1成为一种复杂的具有免疫抑制功能的分子。
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第17卷第1期延安大学学报（医学科学版）Vol.17No.1 2019年3月Journal of Yanan University（Med Sci）Mar.2019PD-1和PD-L1在卵巢癌中的研究进展杨蓉，张春莉*（延安大学附属医院，陕西延安716000）摘要：PD－1（程序性死亡受体－1）是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员，表达于活化的T细胞和B 细胞表面，与调节程序性死亡配体－1（PD－L1）结合后能抑制T细胞增殖，从而抑制免疫反应的发生，介导肿瘤免疫逃逸。
PD－1/PD－L1的表达程度可能与卵巢癌的预后有关。
因此本文就PD－1/PD－L1在卵巢癌中表达情况与预后的关系、相关药物研究进展以及针对卵巢癌临床应用的可能性进行以下综述。
关键词：程序性死亡受体－1；程序性死亡受体配体－1；卵巢癌中图分类号：Ｒ737.31文献标识码：A文章编号：1672－2639（2019）01－0094－03卵巢癌是妇科致死率最高的肿瘤［1］，其5年的生存率为45%［2］。
2015年中国新发卵巢癌患者5万多例［3］。
手术治疗和术后新辅助化疗方法的改进并未显著提高卵巢癌患者的生存率。
因此，对于免疫治疗法的研究成为热点，尤其是PD－1/PD－L1两种抗体药物。
免疫治疗法简单来讲就是通过提高患者自身的免疫能力来杀灭肿瘤细胞。
PD－1/PD－L1抗体药物主要是阻断PD－1和PD－L1的结合，使T/B细胞恢复活性来杀灭肿瘤细胞。
目前PD－1/PD－L1抗体药物已被用于治疗恶性黑色素瘤［4］、非小细胞肺癌［5］以及淋巴瘤［6］，但其对于卵巢癌的治疗目前还处于试验阶段。
有学者提出免疫疗法联合放化疗来达到治疗肿瘤的理想效果，这些研究为肿瘤的治疗提供了新的方向。
1PD－1/PD－L1抗肿瘤机制PD－1在活化的T细胞（为主）和B细胞中表达，其功能是抑制细胞的过度活动，这是机体免疫系统的一种正常的维稳机制。
肿瘤微环境可以导致浸润的T细胞过度活化从而高表达PD－1分子，肿瘤细胞也会高表达PD－L1（PD－1的配体），导致肿瘤微环境中PD－1/PD－L1通路持续激活，负反馈地抑制T/B细胞活性，从而无法消灭肿瘤细胞，这就是肿瘤细胞免疫逃逸机制［7］。
PD－1/PD－L1的抗体可以阻断PD－1和PD－L1的结合，恢复T细胞的功能，激活其杀伤肿瘤细胞的功能，通过调动人体自身免疫功能来杀灭肿瘤细胞［8］。
2卵巢癌PD－L1/PD－1表达程度与预后的关系2．1PD－1的表达与预后的关系PD－1表达于多种肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），尤其是CD8+表面。
李小红等［9］利用荧光活化细胞分选系统分选出CD8+T细胞的两中亚型（衰竭性CD8+T细胞、非衰竭性CD8+T细胞）后续实验研究认为：肿瘤局部存在一群浸润性衰竭性CD8+T 细胞，约占80%左右，这些细胞表面高表达PD1抑制性受体而且这些衰竭性CD8+T细胞有可能与肿瘤的转移及复发相关。
目前公认的PD－1是衰竭性CD8+T细胞的表面标志。
因此PD－1在未来有可能作为一种判断肿瘤预后的标志性抗体被广泛应用。
虽然PD－1被认为是可以判断卵巢癌患者的预后指标，但从基因分子水平来看，可能会有不同的结论。
河北医科大学研究了PD－1基因单核苷酸多态性（SNPs）与上皮性卵巢癌（EOC）患者发病风险及临床预后的关系。
他们认为PD－1．1（rs36084323）、PD－1．5（rs2227981）两个多态位点与发病风险有关，可能与EOC患者临床预后无关［10］。
随着研究的深入，PD－1/PD－L1的表达情况对预后的作用会有更加深刻的认识。
作者简介：杨蓉（1991—），女，山西大同人，在读研究生。
研究方向：肿瘤的病理诊断。
*通讯作者：张春莉（1970—），女，陕西延安人，主任医师。
研究方向：肿瘤的病理诊断。
E-mail：zclhuhu@163．com2．2PD－L1的表达与预后的关系有研究证实PD－L1在卵巢肿瘤中高表达，且Zhang等［11］在2017年11月已经研究证实肿瘤浸润细胞的数量与卵巢肿瘤的预后呈负相关。
基于上述研究成果，有许多研究成果及报道都已证实局部肿瘤浸润淋巴细胞与卵巢肿瘤的预后有紧密联系。
Sui和Hamanishi等［12－13］在用免疫组化的方法证实PD－L1的表达与预后呈负相关，并且认为肿瘤上面表达的PD－L1可能会抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的浸润，使得肿瘤局部的免疫处于抑制状态。
2．3PD－1/PD－L1在卵巢癌患者腹水中表达情况PD－1/PD－L1不仅表达于卵巢肿瘤中，在卵巢肿瘤患者的腹水和血液中也有表达。
Maine等［14］发现PD－L1和PD－1在卵巢肿瘤患者腹水和血液的单核细胞中的表达与良性和交界性肿瘤相比，PD －L1在卵巢癌细胞中的表达程度很高，PD－1在卵巢癌患者腹水中的T淋巴细胞中的表达增高。
虽然PD－L1的表达可能会抑制T淋巴细胞浸润，但是在化疗后可以增强肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的杀伤力，这可能是一种适应性抵抗。
Maine等［14］在后续的研究中发现，卵巢癌腹水上清液会上调人体内单核细胞PD－L1的表达是由于卵巢癌患者腹水中IL－10的含量高于健康人群。
细胞因子分析表明，IL－10会增加PD－L1在单核细胞上的表达，从而抑制T细胞的增殖。
所以，在某种程度上，卵巢癌腹水上清液对于T细胞浸润的抑制作用是由IL－10引起的。
3PD－1/PD－L1抑制剂相关药物3．1PD－1/PD－L1抑制剂为了抑制PD－1和其配体PD－L1的结合，从而抑制肿瘤的免疫逃逸。
我们需要找到一种PD－1的抗体从而抑制信号通路，激活机体的适应性免疫功能，实现对肿瘤细胞的杀伤。
来自于斯坦福大学医学院病理学和生育生物学教授IrvingWeissman博士带领团队发现，除了调动T细胞之外，这些抗体还可以“解封”肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）促使它们“吞噬”癌症［15］。
目前国内外的PD－1/PD－L1抗体药物有Nivolumab、Pembrolizumab、Avelumab、durvalumab、KN035、以及罗氏2016年5月获得FAD 批准的Atezolizumab（全球第一个上市的PD－L1抗体药物）。
这些药物目前大部分在用于临床治疗黑色素瘤、肺癌、乳腺癌以及霍奇金淋巴瘤并且有显著疗效，但是对于治疗卵巢癌的效果目前还处于临床试验阶段。
例如Pembrolizumab对于卵巢癌的治疗效果已经进入临床试验II期。
有试验数据表明，在晚期卵巢癌患者中，Pembrolizumab有良好的抗肿瘤活性和耐受性［16］，但其是否可以直接用于临床治疗还有待试验。
Nivolumab是一种全人抗PD－1的IgG4类单克隆抗体［17］。
近来，有研究者进行了Niv-olumab对治疗铂类耐药卵巢癌患者的II期临床试验，共纳入18例患者，试验中计量在3mg/kg组中，2例患者完全缓解。
治疗相关的不良反应发生率为40%，其中最常见的是淋巴细胞减少，贫血和血清中清蛋白降低。
同时，发生了2个与药物治疗相关的严重不良反应事件：1mg/kg组中的1例患者出现了发热，定向障碍和步态障碍；3mg/kg组中的1例患者出现了发热和深静脉血栓。
其他与治疗相关的不良反应为甲状腺功能减退的患者有2例；而心率失常的毒副作用率并没有随着实验计量的增加而增加［18］，说明Nivolumab对铂类耐药的卵巢癌患者有较好的安全性和应答性，但是其毒副作用也不能忽视，为了药物更有效的用于患者，药物的安全性还值得进一步实验研究。
罗氏Atezolizumab用于局部晚期或转移性尿路上皮癌，适用于以含铂类化疗药物治疗期间或治疗后病情恶化的患者，或12个月内接受过含铂类药物化疗的患者，手术治疗前（新辅助化疗）或手术治疗后（辅助疗法）均可。
但是对于Atezolizumab是否可用于卵巢癌的治疗目前依然在试验阶段。
3．2PD－1/PD－L1抑制剂与化疗/分子靶向药物的联合使用目前大部分PD－1/PD－L1抑制剂试验用于铂抵抗和复发性肿瘤患者的治疗。
单一使用PD－1/ PD－L1抑制剂对卵巢癌患者的治疗效果并不理想，尤其是复发的患者。
所以是否可以联合化疗或者其他分子靶向药物来达到理想效果，目前还处于试验阶段。
近来有研究证明在卵巢癌中PD－1/PD－L1抑制剂联合化疗药物可同时引起T细胞活性恢复和PD－1/PD－L1通路阻断，有研究者基于这一研究结果用抗PD－1单抗联合化疗药物治疗患有卵巢癌的小鼠，发现显著延长了小鼠的存活率［19］。
Wei等［20］报道了抗CD137和PD－1抗体联合顺铂明显增加卵巢癌小鼠的总生存期。
最近，一项II期临床试验显示，在复发滤泡淋巴瘤患者中，pidili-zumab（PD－1抑制剂）联合西妥昔单抗的客观疗效PD－1和PD－L1在卵巢癌中的研究进展要高于单独使用西妥昔单抗［21］。
并且联合用药比单独用药患者耐受性好，且患者未出现自身免疫疾病或者治疗相关的严重不良反应。
Guo等［22］研究了曲贝替定与PD－1抗体联合使用治疗患卵巢癌的小鼠结果表明，两者联合具有较强的抗肿瘤活性，一半的小鼠可以无瘤生存90d。
因此，PD－L1/PD －1抑制剂联合化疗药物可以增强抗肿瘤效果，但是目前暂无临床试验证明分子靶向药物与PD－L1/ PD－1抑制剂联合用于卵巢癌患者有明显疗效，但基于临床PD－L1/PD－1抑制剂联合分子靶向药物对其他肿瘤的治疗研究结果，PD－1/PD－L1抑制剂联合分子靶向药物治疗卵巢癌的临床疗效值得期待［23］。
4展望在众多癌症治疗方法中，目前临床研究和试验的重心放在免疫治疗方法上，并且取得了历史性进步，但是在卵巢癌免疫治疗研究上还有待提高。
相关临床试验证明，将PD－1/PD－L1作为卵巢癌肿瘤的靶点，用其抑制剂治疗的效果较为理想。
然而，目前仍缺乏相关生物标志物可预测患者对该类抗体治疗的敏感性，因此开展此类分子靶点的研究变得尤为重要。
有研究表示在高级别浆液性上皮性卵巢癌患者中，约有20%的患者存在BＲCA1或BＲCA2的基因突变［24］。
然而，BＲCA1或BＲCA2是否可作为评价PD－L1/PD－1抑制剂对卵巢癌患者敏感性的生物指标还需要进行进一步的验证。
在未来，希望通过我们的不断研究与试验可以找到一种治疗方法或者药物，能够提高卵巢癌患者的生存率。
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