组织ACE亲和力—靶器官保护的关键 共23页
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1
组织ACE亲和力 ——靶器官保护的关键
内容
RAS系统概况与ACEI作用机制 高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能 ACEI组织亲和力是决定临床预后的关键
组织ACE是治疗的重要靶点
循环ACE（内分泌）
－ 血浆 组织ACE（自分泌/旁分泌）
循环ACE 10%
－ 循环系统（内皮）
－ 中枢神经系统
－ 肾上腺 － 心脏
血管紧张素原
抑
肾素 制
Ang I
ACE
Ang II
Ang-(1-7)
肽链 内切酶
BK B2受体
ACE
AT1受体 AT2受体 AT3受体 AT4受体
血管舒张 无活性肽
一氧化氮
血管收缩 血管舒张
前列腺素
增殖 抗增殖
EDHF
基质形成 凋亡 醛固酮分泌
？ 血管完整性
PAI-1
AT(1-7)受体
血管舒张 抗增殖
研究方案
共10,959名符合HOPE的入组和排除标准， 且初始治疗药物为:
雷米普利 2,243例 依那普利 4,408例 贝那普利 2,839例 卡托普利 1,469例 雷米普利组作为对照组
主要终点:全因死亡、中风和心梗
洛汀新®(贝那普利): 组织亲和力最高的ACEI，收益更多
贝那普利
与雷米普利无显著性差异 (p=0.0624) 且优于依那普利(p=0.026) 和 卡托普利(p=0.001)
1.2
0.8 0.4
0.0 -0.4 -0.8
-1.2 喹那普利
(20mg)
*p<0.02
依那普利
(10mg)
氯沙坦
(50mg)
氨氯地平
(5mg)
Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66
不同RAS阻断剂对动脉功能的影响
%
13 11 9 7
Hebert PL, Mary Ann McLaughlin, Anuradha Lala,
高危心血管患者——关于ACEI类效应的研究
目的：分析不同的ACEI药物是否对高危心血管疾病 患者有同样的益处。 采用 HOPE研究的排除标准。 患者按使用的不同的ACEI药物（指定）归入各组。 终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率 (与HOPE 相似 )
组织
喹那普利、洛汀新®
雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利
低
洛汀新® 、喹那普利
雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利
Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2019;88(suppl):1L-20L
高危心血管患者 关于ACEI类效应的研究
内皮功能好 (n = 75)
0.6 -
0.4 -
内皮功能中(n = 75)
内皮功能差(n = 75)
0.2 -
P = 0.0012 (log-rank test)
0.0 12 24 36 48 60 72 84
随访时间 (月)
Perticone F et al. Circulation. 2019;104:191-196.
卡托普利
依那普利
与雷米普利相比，死亡、卒中和心 梗危险升高30%(p=0.001)
与雷米普利相比，死亡、卒 中和心梗危险升高 17%(p=0.018)
危险升高 30%
危险升高 17%
1 (对照)
雷米普利
无活性肽
Pepine CJ. Vascular Biology 2019;Vol 2,No.1 1-8.
内容
RAS系统概况与ACEI作用机制 高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能 ACEI组织亲和力是决定临床预后的关键
内皮功能是高血压患者预后的关键因素
无事件生存
-
内皮功能与预后的关系
1.0
0.8 -
组织ACE
－ 肾脏 － 生殖器官
90%
－肺
Dzau VJ. Arch Intern Med. 1993;153:937-942
血管紧张素II导致内皮功能紊乱的机制
组织ACE, Ang II
氧化应激
内皮功能紊乱
NO • 局部介质
内皮素 PAI-1, 血小板聚集, VCAM/ICAM 蛋白质水解
Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.
BANFF试验： 高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能
平均血流介导舒张 （%）
只有喹那普利组FMD 较基线有显著改变(p <0.02)， 其余三种药均无显著改变
2.8
2.4
2.0
*
1.6
Aznaouridis KA. et al. Jouranl of Human Hypertension;2019:21:654-663
内容
RAS系统概况与ACEI作用机制 高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能 ACEI组织亲和力是决定临床预后的关键
ACEI在血浆和组织中的亲和力排序
血浆 高
ACEI与其他降压药相比 可能具有更好的血管内皮保护作用
最大前臂血流(mL/min/100mL组织）
50
46.5
40.5
40
30 20
高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47)
32ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ9
34.0
32.1
31.9
10
0
血压正常 ACEI CCB β阻滞剂 利尿剂 未治疗组 ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P<0.01； ACEI组 vs β阻滞剂组 P<0.01 ACEI组 vs 利尿剂组 P<0.05； ACEI组 vs 未治疗组 P<0.01
P=NS
5
FMD
P<0.001
前
后
P=NS
P<0.001
P=NS
3
1 -1
安慰剂 卡托普利 喹那普利 替米沙坦
Aznaouridis KA. et al. Jouranl of Human Hypertension;2019:21:654-663
不同RAS阻断剂对动脉功能的影响不同
高组织亲和力ACEI，可能更有效增加缓激肽和 NO，NO是FMD的主要介质和血管弹性的决定因 素，因此喹那普利比卡托普利和替米沙坦更有益 的效应可能是来自于提高NO的生物利用度 研究显示高组织亲和力ACEI比其他RAS阻断剂有 更好的血管效应
儿茶酚胺
组织因子
细胞因子
炎症
生长因子、 细胞因子基质
血管收缩
血栓形成 炎症反应 斑块破裂 血管损伤与重塑
临床事件
Dzau VJ. Hypertension. 2019;37:1047-1052.
ACEI同时干预RAS和KKS系统， 发挥双系统保护作用
激肽原 激肽释放酶
抑 制
缓激肽
ACEI
(洛汀新 ®)
组织ACE亲和力 ——靶器官保护的关键
内容
RAS系统概况与ACEI作用机制 高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能 ACEI组织亲和力是决定临床预后的关键
组织ACE是治疗的重要靶点
循环ACE（内分泌）
－ 血浆 组织ACE（自分泌/旁分泌）
循环ACE 10%
－ 循环系统（内皮）
－ 中枢神经系统
－ 肾上腺 － 心脏
血管紧张素原
抑
肾素 制
Ang I
ACE
Ang II
Ang-(1-7)
肽链 内切酶
BK B2受体
ACE
AT1受体 AT2受体 AT3受体 AT4受体
血管舒张 无活性肽
一氧化氮
血管收缩 血管舒张
前列腺素
增殖 抗增殖
EDHF
基质形成 凋亡 醛固酮分泌
？ 血管完整性
PAI-1
AT(1-7)受体
血管舒张 抗增殖
研究方案
共10,959名符合HOPE的入组和排除标准， 且初始治疗药物为:
雷米普利 2,243例 依那普利 4,408例 贝那普利 2,839例 卡托普利 1,469例 雷米普利组作为对照组
主要终点:全因死亡、中风和心梗
洛汀新®(贝那普利): 组织亲和力最高的ACEI，收益更多
贝那普利
与雷米普利无显著性差异 (p=0.0624) 且优于依那普利(p=0.026) 和 卡托普利(p=0.001)
1.2
0.8 0.4
0.0 -0.4 -0.8
-1.2 喹那普利
(20mg)
*p<0.02
依那普利
(10mg)
氯沙坦
(50mg)
氨氯地平
(5mg)
Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66
不同RAS阻断剂对动脉功能的影响
%
13 11 9 7
Hebert PL, Mary Ann McLaughlin, Anuradha Lala,
高危心血管患者——关于ACEI类效应的研究
目的：分析不同的ACEI药物是否对高危心血管疾病 患者有同样的益处。 采用 HOPE研究的排除标准。 患者按使用的不同的ACEI药物（指定）归入各组。 终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率 (与HOPE 相似 )
组织
喹那普利、洛汀新®
雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利
低
洛汀新® 、喹那普利
雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利
Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2019;88(suppl):1L-20L
高危心血管患者 关于ACEI类效应的研究
内皮功能好 (n = 75)
0.6 -
0.4 -
内皮功能中(n = 75)
内皮功能差(n = 75)
0.2 -
P = 0.0012 (log-rank test)
0.0 12 24 36 48 60 72 84
随访时间 (月)
Perticone F et al. Circulation. 2019;104:191-196.
卡托普利
依那普利
与雷米普利相比，死亡、卒中和心 梗危险升高30%(p=0.001)
与雷米普利相比，死亡、卒 中和心梗危险升高 17%(p=0.018)
危险升高 30%
危险升高 17%
1 (对照)
雷米普利
无活性肽
Pepine CJ. Vascular Biology 2019;Vol 2,No.1 1-8.
内容
RAS系统概况与ACEI作用机制 高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能 ACEI组织亲和力是决定临床预后的关键
内皮功能是高血压患者预后的关键因素
无事件生存
-
内皮功能与预后的关系
1.0
0.8 -
组织ACE
－ 肾脏 － 生殖器官
90%
－肺
Dzau VJ. Arch Intern Med. 1993;153:937-942
血管紧张素II导致内皮功能紊乱的机制
组织ACE, Ang II
氧化应激
内皮功能紊乱
NO • 局部介质
内皮素 PAI-1, 血小板聚集, VCAM/ICAM 蛋白质水解
Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.
BANFF试验： 高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能
平均血流介导舒张 （%）
只有喹那普利组FMD 较基线有显著改变(p <0.02)， 其余三种药均无显著改变
2.8
2.4
2.0
*
1.6
Aznaouridis KA. et al. Jouranl of Human Hypertension;2019:21:654-663
内容
RAS系统概况与ACEI作用机制 高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能 ACEI组织亲和力是决定临床预后的关键
ACEI在血浆和组织中的亲和力排序
血浆 高
ACEI与其他降压药相比 可能具有更好的血管内皮保护作用
最大前臂血流(mL/min/100mL组织）
50
46.5
40.5
40
30 20
高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47)
32ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ9
34.0
32.1
31.9
10
0
血压正常 ACEI CCB β阻滞剂 利尿剂 未治疗组 ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P<0.01； ACEI组 vs β阻滞剂组 P<0.01 ACEI组 vs 利尿剂组 P<0.05； ACEI组 vs 未治疗组 P<0.01
P=NS
5
FMD
P<0.001
前
后
P=NS
P<0.001
P=NS
3
1 -1
安慰剂 卡托普利 喹那普利 替米沙坦
Aznaouridis KA. et al. Jouranl of Human Hypertension;2019:21:654-663
不同RAS阻断剂对动脉功能的影响不同
高组织亲和力ACEI，可能更有效增加缓激肽和 NO，NO是FMD的主要介质和血管弹性的决定因 素，因此喹那普利比卡托普利和替米沙坦更有益 的效应可能是来自于提高NO的生物利用度 研究显示高组织亲和力ACEI比其他RAS阻断剂有 更好的血管效应
儿茶酚胺
组织因子
细胞因子
炎症
生长因子、 细胞因子基质
血管收缩
血栓形成 炎症反应 斑块破裂 血管损伤与重塑
临床事件
Dzau VJ. Hypertension. 2019;37:1047-1052.
ACEI同时干预RAS和KKS系统， 发挥双系统保护作用
激肽原 激肽释放酶
抑 制
缓激肽
ACEI
(洛汀新 ®)