组织ACE亲和力—靶器官保护的关键共23页

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高血压的药物治疗与靶器官保护研究进展

文献标志码：Ａ
文章编号：１６７２．９１８８（２０１０）０３—０１２９－０５
¨ｏ－√，ｏ一．３一Ｚｏ．ｕ
Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙａｎｄｔａｒｇｅｔｏｒｇａｎｓｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
ＣＨＥＮＸｉａｏ－ｐｉｎｇ，ＷＡＮＧＳｉ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＷｅｓｔＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ）
另外，ＡＬＬＡＹ研究№ｏ表明，高血压合并左心室肥厚患者，阿利吉仑联合氯沙坦治疗较单药治疗能更有效减轻左心室肥厚且不增加不良事件发生率。提示，与单药治疗相比，基于肾素抑制剂的双重ＲＡＡＳ阻断治疗可能增强对靶器官的保护作用。但这仅是一项小规模短期临床研究，更多的证据支持有待于ＡＳＰＩＲＥＨＩＧＨＥＲ研究结果的最终揭晓。２．３高血压疫苗
人群中的重要性，在２００７年指南的基础上，根据ＡＣＣＯＭＰＬＩＳＨ、ＡＤＶＡＮＣＥ、ＨＹＶＥＴ、ＡＳＣＯＴ和
ＯＮＴＡＲＧＥＴ研究结果，完善和优化了联合治疗方案，特别指出ＣＣＢ和肾素．血管紧张素．醛固酮系统（ＲＡＡＳ）抑制剂的联合治疗在高危人群靶器官
保护方面的优势，同时也不否认其他联合治疗方案的有效性。另外，对阶梯式治疗模式弱化，指出更适用于某个人群或某种疾病的药物类别，例如，对于单纯性收缩期高血压、心绞痛、左心室肥厚、颈
患病率及低控制率的特点。我国卫生部２００２年进行的全国居民营养和健康状况调查…显示，我国成人高血压患病率为１８．８％，估算我国高血压现患病例至少２亿，但其血压治疗控制率仅为２５％。美国高血压预防、检测、评价和治疗全国委员会第７次报告（ＪＮＣ７）ｕ１指出，美国高血压患者的治疗达标率也不足３０％。近年来，由于新型抗高血压药物不断上市，高血压药物治疗方案不断优化，高血压的治疗控制率较往日有所提高，但尚缺乏世界范围的流行病学证据。

acei在慢性心力衰竭中的应用

40
*OR (95% CI)
30
0.73*
20 (0.63 – 0.85)
10 n= n= 355 460
0
因心衰再次住院
*: OR(odd Ratio)
0.80*
(0.69 – 0.95)
n= n= 324 391
心肌梗死复发
n= n= 1049 1244
心血管死亡/心肌梗死/ 因心衰再次住院
Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:1575–1581
(suppl 5): S19S24; Booz GW, Baker KM. Heart Fail Revkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999: 16821704; Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.
缓激肽-NO/PGI2对内皮功能的作用
是ACEI发挥作用的第二大主要机制 ACEI减少BK降解、NO/PGI2释放、血管扩张、BP NO/PGI2是内皮功能的重要调节因子， ACEI通过改善内皮功能带来更多治疗益处
Ang(1-7)
Ang(1-7)是RAS系统的活性成分之一，可由 AngI、AngII或Ang(1-9)生成；起作用为AngII的反向调节激素，抑制后者的加压、增殖及促血管生成的作用长期使用RAS阻断剂可使Ang(1-7)浓度增加 5-50倍，与其受体结合促进NO/PGI2（抗凝血的内皮调节因子）的合成与释放

ACEI是目前临床上使用很广泛的一类抗高血压的药物

ACEI是目前临床上使用很广泛的一类抗高血压的药物，并且国内外有很多有关ACEI治疗高血压的临床研究，人们对ACEI在治疗高血压或其它心血管疾病中重要作用的认识也不断提高，下面就ACEI在治疗高血压中的应用作简要的概述。

不同类别的ACEI有结构和药理学差异目前开发出的ACEI，根据ACE上锌离子配体（巯基、羧基、磷酰基）的不同，可以分为三大类。

分子结构的不同会影响其药代动力学特点如组织分布和清除方式，从而对各种器官功能产生不同的作用。

而各种ACEI的组织亲和力不同，会导致不同的临床疗效。

表ACEI分类ACEI的双系统保护发挥降压和靶器官保护作用ACEI发挥降低血压的主要作用机制是显著降低循环中的AII水平，从而消除AII对血管的直接收缩。

不同的ACEI抑制血管壁和多种组织（如脑、心脏、肾）中ACE活性显著不同，组织亲和力的ACEI因其对ACE抑制力强，进而能更好地改善血管内皮功能，保护靶器官。

ACEI同时作用于RAS和激肽释放酶-激肽系统（KKS），发挥双系统保护作用ACEI的双系统保护作用除了通过减轻血管收缩之外，ACEI可能通过以下机制发挥抗高血压作用：1.减少醛固酮分泌，从而促进钠排泄或至少减轻血压降低时的反应性肾钠潴留。

2.增加11β羟类固醇脱氢酶-2的活性，从而防止非选择性盐皮质激素受体与氢化可的松结合而增加肾钠排泄。

3.抑制血管扩张后的交感神经系统激活。

4.抑制内源性内皮素的分泌5.改善内皮功能失调ACEI组织亲和力与内皮功能保护作用一项对内皮功能与心血管事件关系进行的研究，通过五年随访，发现内皮功能正常的病人预后要好于内皮功能不良的病人，内皮功能正常的病人需要冠脉造影，PCI的比例为7%，而内皮功能不良的病人为37%，需要CABG的比例分别为0%和15%，具有极显著性差异。

同时心梗的发生率分别为11%和20%。

研究者认为，内皮功能不良是心血管事件的独立预测因子，而血流介导的血管扩张（FMD）可用来预测长期心血管事件的危险性。

ACEI在高血压中的应用和循征医学概述

? 2019 年 1月瑞泰在中国上市 ? 瑞泰是第 8个在中国上市的 ACEI ? 2000 年里程碑性的 HOPE 研究结果上市 ? 2000 年10月瑞泰获 FDA批准用于预防高危人群心脑血管事件 ? 2000 年底瑞泰进入国家基本药物目录 ? 瑞泰已被列入 13个省市的药物报销目录 (2019年7月) ? 合资厂生产的瑞泰于 2019 年3月上市 ? 瑞泰获得 SDA批准的用于预防高危人群心脑血管事件的适应症
NKF指南， Captopril试验， RENAAL, IDNT, REIN, AASK,
PROGRESS
* 应用于强适应证的抗高血压药物是基于临床试验的有益结果和现用的指南。治疗强适应证和治疗高血压同样重要。 ? 临床试验证实可从某类抗高血压药物中获益的情况
? ACEI是唯一拥有全部 6个强适应证的一线抗高血压药物
利尿剂，ACEI ，
ACEI ， b阻，CCB，利尿剂，ARB，多类降压药物，ACEI ， ARB，
（－）
药物强适应证的临床试验和指南依据
强适应证 *
利尿剂 b受体阻滞剂
心力衰竭
心肌梗死后冠状疾病高危因素糖尿病
慢性肾病
预防中风复发
推荐药物
ACEI ARB CCB 醛固酮拮抗剂
临床试验依据 ?
? 血压从 115/75mmHg 起，每增加 20/10mmHg ，CVD 的危险性增加一倍； 55岁时血压正常的人，未来患高血压的危险性为 90％；
? 收缩压 120-139mmHg 或舒张压 80-89mmHg ，为高血压前状态 (prehypertensive) ，患者需改变生活方式以预防 CVD ；
是以指导临床实践，熟练的技能及临床经验是指导实践的基础 ? 循征医学：积累经验，掌握疾病的发病机理是必要的，但直觉的，不严谨的缺乏系统的临床经验不能作为指导临床实践的全部依据，强调来自系统得到的最终证据，要掌握正确评价方法，对正确认识和引用研究结论至关重要

大剂量培垛普利的降压治疗与高血压患者的心血管保护

培垛普利单药治疗强化降低患者血压
总人群
新诊断
年龄>65岁单纯收缩期高血压合并其他ACEI ARBs疗效
n=10,425 高血压人群高血压人群高血压人群心血管总人群疗效不佳人群不佳人群
n=5,144
n=3,010
n=863
n=662
n=970
n=376
0
平
均血
5
压
下降
10
（
-10.5
证实了ACEI控制血压以外的益处——保护靶器官，降低心血管疾病死亡率和心血管事件
高血压及缺血状态下 ACEI（培哚普利）可显著增加循环中
的内皮祖细胞数量
而ARB未见此疗效
缓激肽/血管紧张素II比值升高对心血管的保护作用
缓激肽
抑制组织中的 ACE
血管紧张素II
血管舒张
改善血管重构
恢复内皮细胞功能
• 要达到此目的，最好使用一天一次给药而有持续24小时作用的药物。其标志之一是降压谷峰比值>50%，此类药物还可增加治疗的依从性 ——2005年中国高血压防治指南
培哚普利8mg一天一片可提高患者依从性
• 培哚普利8mg长效降压药，谷峰比值>50% • 一天一片，服用方便，能持续24小时的降压效果 • 平稳降压，保护靶器官，减少心脑血管事件发生的危险 • 可提高患者治疗的依从性
培哚普利8mg 绝大多数中国患者可安全耐受
2.8%的患者因咳嗽未能将剂量增加到8mg
93.6%的患者可以安全耐受培哚普利8mg
3.7%的患者因血压偏低未能将剂量增加到8mg
中华心血管病杂志2007年12月第35卷第12期：1130-1132

2023高血压心血管重构与靶器官损伤机制(全文)

2023高血压心血管重构与靶器官损伤机制（全文）心血管结构功能自稳态平衡是机体生命活动的重要基石，维持着机体的正常生理功能。

目前心血管重构损伤研究的瓶颈在于，对正常发育过程中单细胞表达类型、分布改变及具体作用目前尚不清楚，心血管损伤修复发生病理机制尚未完全阐明，遗传物质及表观遗传学标志物以及心血管重构相关分子信号研究没有重大突破，缺乏精准有效的早期预警指标、诊断标志物及有效的药物干预靶点。

高血压往往导致心血管稳态失衡及心血管重构损伤，后者为心脑血管疾病如动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中的病理生理学基础，对人类健康构成极大威胁。

我国每年约有350万人死于高血压等心血管疾病，是危害居民健康的'头号杀手提高高血压等心血管疾病的防治水平已被列入〃健康中国2030〃规划纲要。

中国高血压患者近3亿，其中10%-15%为继发性高血压，近年来有增多趋势。

青年顽固性高血压中有40%属于继发性高血压。

在基层医疗机构，继发性高血压认识严重不足，筛查不规范，漏诊误诊现象上瞰常见。

继发性高血压如果不治疗，其造成的心脏血管损害会比原发性高血压更甚，并与更大的心血管风险相关。

因此，聚焦高血压心血管重构损伤的发病机理研究，对有效解决高血压等慢病防治难题提供新的突破口，对提升我国居民健康水平实现〃健康中国2030〃任务具有极为重要意义。

常见的继发性高血压类型包括原发性醛固酮增多症（PA）、嗜铝细胞瘤神经节瘤（PPG1）、主动脉缩窄、肾血管性高血压、库欣综合征等。

研究表明，与原发性高血压患者相比，PA患者的左室质量更高，同时相对壁厚增加。

PA特异性治疗后的超声心动图评估显示左室质量降低。

醛固酮介导的心脏损害不仅限于左室肥厚以及纤维化重构明显，还包括舒张功能受损和亚临床收缩功能障碍。

与原发性高血压患者相比，PA患者心肌钠蓄积增加，心脏整体纵向应变（G1S）、纵向和环向特异性应变以及左心房应变显著降低，反映了亚临床心肌功能障碍。

与原发性高血压患者相比，PA患者的心脑血管事件（冠心病、心衰、房颤及卒中）风险增加，导致PA患者心血管死亡率增加。

ACEI临床应用特点

第37页/共41页
ACEI应用要点 (4)福辛普利、贝那普利、依那普利、培哚普利为前体药物，具有慢效、强
效、长效的降压特点。
(5)福辛普利为肝肾双通道排泄的ACEI，谷峰比64%能平稳持续降压。肾功能不全患者宜选用肝肾双通道排泄的ACEI，并根据肾功能适当减量，以免引起药物蓄积。
第23页/共41页
（2）蛋白尿 • ACEI对肾病伴有蛋白尿(如糖尿病性肾病)具有
明显的肾脏保护作用，可改善肾小球内高压、高灌注和高滤过，可减少蛋白尿；
• 但ACEI也可引起蛋白尿，较罕见。
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各种ACEI在特殊人群的应用
药物
孕妇儿童
老年人
绝对禁忌其他注意事项症
福辛普利卡托普利依那普利
主要内容
• ACEI的适应症 • ACEI的降压机制 • ACEI的分类 • 各种ACEI的比较 • ACEI副作用及处理 • ACEI的药物相互作用 • ACEI应用要点
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ACEI的适应症
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ACEI的适应症
• ACEI作为治疗高血压的一线药物，可用于治疗轻度至重度的各型高血压；
15
12.7
10.1 10
5
3.8 4.0
4.3
4.8
5.1
1.6
0 福辛雷米赖诺苯那依那西拉喹那培哚普利普利拉普利普利拉普利拉普利拉普利拉普利拉拉
Data on file.
第26页/共41页
肾衰病人ACEI的选择
• 选用双通道排泄的ACEI 福辛普利——经肝、肾排泄
卡托普利+硝酸酯类可防止硝酸酯耐药，硝酸酯可耗竭卡托普利提供

肾素-血管紧张素系统阻断剂在抗高血压治疗中的应用

肾素-血管紧张素系统阻断剂在抗高血压治疗中的应用过去20多年来，肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统被认为在高血压、心血管疾病和心肾疾病的发病中占有重要的地位。

而RAA轴已变为药理学干预的重要的靶点，其中累积得最多的药物治疗经验当首推血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。

1981年问世的ACEI类药物卡托普利（Captopril）以其抑制转换酶，致使血管紧张素I（AngI）不能转变为血管紧张素II （AngII）从而达到降压目的而受到人们的瞩目。

这类药物被确认具有降压以外的靶器官保护作用，尤其是具有延缓进行性心、肾血管性疾病的病程，从而使其临床应用适应证从高血压扩展到充血性心力衰竭、心肌梗塞后和糖尿病性肾病等领域[1，2]。

本文仅对目前最常用的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂在高血压治疗中的应用进行阐述，而对于醛固酮及阻滞其受体的药物则归于利尿剂中叙述。

1 降压作用的机制和部位RAS介导和参与体内一些重要病理生理过程，在许多组织、器官均具有活性。

经典RAS中的肾素在肾脏球旁复合体颗粒细胞内生成并被释放入血，促使肝脏生成的血管紧张素原形成AngI，而肺泡壁上的血管紧张素转换酶（ACE）可使肺循环中无活性的AngI水解生成AngII。

AngII一方面可刺激血管收缩，另一方面作用于肾上腺皮质球状带使醛固酮合成增加，后者可使肾脏远曲小管和集合管钠重吸收增加导致血钠潴留，上述两方面的作用引起血压升高。

能够抑制RAS的药物有四种重要作用途径：第一，应用肾上腺能受体阻断剂抑制肾素的释放；第二，通过特异的肾素抑制剂直接抑制肾素活性，该途径目前正处于研究阶段；第三，通过抑制ACE阻断Ang I向Ang II的转化，开发出了目前应用广泛的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）；第四，应用竞争性受体阻断剂来阻断血管紧张素II的活性，开发出了目前发展最为迅速的一类抗高血压药物-AngII 受体1（AT1）阻断剂（ARB）。

高度组织亲和力的雷米普利

高度组织亲和力的雷米普利治疗高血压、糖尿病的应用展望郭冀珍陶波摘要本文重点介绍雷米普利的作用机制、作用特点及在治疗高血压、糖尿病中的应用。

认为雷米普利不仅能有效地治疗轻、中度高血压及充血性心力衰竭，还能改善肝糖代谢、减少糖尿病及高血压对肾脏的损害。

该药为亲脂性，对组织亲和力强、副作用少，尤适用于肥胖的高血压病和糖尿病病人。

本文重点阐述雷米普利的亲脂性和对组织高度亲和力的作用。

关键词雷米普利；血管紧张素转换酶抑制剂；高血压；糖尿病雷米普利(ramipril)为一新型的非巯基血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的前体药物。

在体内吸收后水解成雷米普利拉(ramiprilat)而发挥作用。

ACE抑制剂除了作用于肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS),抑制ACE活性，减少血管紧张素II(angiotensin II,ATII)的生成外，还能抑制激肽酶II(kininase II,K II)引起的激肽降解，ACE-K II是一种双肽碳氧化酶，虽然ACE抑制剂的降压及靶器官的保护作用主要通过RAS起作用，但是临床和动物试验均发现ACE抑制剂部分依赖于抑制缓激肽降解而起作用；尤其重要的是，组织中的RAS通过作用于激肽释放酶-激肽系统(kallikrein-kinin system,KKS)产生局部效应［1-4］。

雷米普利的作用机制1 激肽释放酶与激肽的作用激肽释放酶能将激肽原(kininogen)水解为激肽，在血浆和组织中存在2种激肽释放酶，一种是以非活性状态存在于血浆中，即前激肽释放酶，它能被血浆中的凝血因子XII所激活。

另一种组织中的激肽释放酶是一群结构相似的蛋白酶。

激肽可被体循环中的激肽酶I或局部组织中的激肽酶II迅速降解［1，2］。

激肽受体包括B1和B2受体2种，他们分布于不同的组织中，B1受体与血压变化关系不大，而B2受体与血管扩张有关，可能影响血压的变化。

因此，组织RAS可能主要通过B2受体产生效应。

诺华制药

诺华制药————————————————————————————————作者: ————————————————————————————————日期:诺华制药诺华制药在华产品覆盖心血管、内分泌、抗感染、肿瘤、移植免疫、风湿疼痛、骨代谢、眼科、中枢神经系统等9大领域,拥有30多种国际一流的创新产品。

２0０９年北京诺华制药在多个领域上市了５个创新产品:密固达(骨质疏松)、米芙（移植）、来适可缓释片(降血脂)、曲莱口服混悬液(抗癫痫)和依思汀(抗高血压)，为广大患者提供更多有效、安全的药物选择。

2010年,公司将在心血管领域上市两个创新产品：全球第一个AＲB/ＣCＢ单片复方制剂倍博特,十年来唯一研发成功的新一类降压药物——直接肾素抑制剂锐思力。

诺华制药还积极推进合规文化,致力成为履行行业规范的领先者，成为中国最具职业操守的跨国医药企业之一。

心血管诺华在心脑血管领域拥有丰富的产品线,能够提供当今最好的手段来治疗和保护患者，防止心血管相关事件的发生。

未来3年,诺华还将在中国上市4个心血管及糖尿病领域的新产品。

倍博特(缬沙坦/氨氯地平复方制剂)全球第一个ＡＲB／ＣＣB复方制剂，其成分缬沙坦（代文）为全球抗高血压药物的第一位，氨氯地平为全球抗高血压药物CCB类的第一位。

代文（缬沙坦）Diｏvan(ｖalsａrｔan）带来高品质降压、卓越靶器官保护和理想生活质量,是新一代理想抗高血压药物。

复代文（缬沙坦氢氯噻嗪片)强效降压,更多保护。

复方制剂，协同降压，有效率高达８9%；复方制剂，副反应低,减少利尿剂带来的低血钾；卓越靶器官保护;合2为１，服用方便。

洛汀新(盐酸贝那普利）Loteｎsiｎ(benazepril)一天一次，24小时平稳降压,与心脑肾组织ＡCE亲和力更高的ACEI，保护更全面来适可（氟伐他汀钠）Lescol （fluvasｔaｔｉn)他汀类调脂药,其出色的疗效、安全性及合理的价格使之更适合于高脂血症患者的治疗。

ACE抑制剂的心血管保护作用-ARB不能完全替代

ACE抑制剂的心血管保护作用抑制剂的心血管保护作用 ARB不能完全取代不能完全取代
ACEI vs ARB:心血管保护作用心血管保护作用
减少CV事件和你事件和你
证据我更足, 证据我更足作用更全面
一样，耐受性更一样，好
ACEI vs ARB 虽近犹远，虽近犹远，处异还同
机制方面的区别循证医学证据方面的区别冠心病二级预防作用的比较对心力衰竭患者存活率影响的比较
×
3
无活性肽
？
血管收缩血管扩张抗增殖增殖凋亡基质形成醛固酮分泌
ACE抑制剂对于内源性纤溶蛋白抑制剂对于内源性纤溶蛋白溶解的急性效应雷米普利的促纤维蛋白溶解效应
安慰剂相对于雷米普利 14天时PAI-1升高比例升高比例(%)
60 40 20 0
急性心梗后患者(n=120)
* p = 0.02
ACEI
激肽释放酶缓激肽(BK) 缓激肽
×
1
肾素血管紧张素 I
×
BK B2 受体
4
ACE
×
Ang II
AT3受体
×
旁路
2
肽链内切酶
Ang-(1-7)
ACE
AT1 受体
血管舒张一氧化氮前列腺素 EDHF tPA
无活性肽
AT2 受体
AT4受体血管完整性 PAI-1
AT(1-7) 受体血管舒张抗增殖
100 80 60 40 20 0 100
*
*
*
*
*
*
*
*
血Ag II浓度浓度
(pg/mL)
20 10 0
*
安慰剂 4 h 24 h 住院 1 2 3 4 月 5 6

第23章肾素-血管紧张素系统

血管舒张作用；抗氧化血管舒张作用；受体、（4）抗心肌缺血与心肌保护作用：与激肽B2受体、PKC有关）抗心肌缺血与心肌保护作用：
（5）对胰岛素敏感性的影响：与增加糖尿病和高血压患者对胰岛素的）对胰岛素敏感性的影响：
敏感性，缓激肽可能参与介导。敏感性，缓激肽可能参与介导。
（6）阻止心血管病理性重构：与降压作用无关，可能和缓激肽B2受）阻止心血管病理性重构：与降压作用无关，
阻断RAS的病理作用可从上述三个位点着手阻断RAS的病理作用可从上述三个位点着手 RAS
1.抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张Ⅰ； 1.抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张Ⅰ 抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张 2.抑制血管紧张素转换酶以减少Ang Ⅱ的产生的产生； 2.抑制血管紧张素转换酶以减少Ang Ⅱ的产生；抑制血管紧张素转换酶以减少 3.拮抗AT 受体以阻断其升压及其它病理作用。 3.拮抗AT1受体以阻断其升压及其它病理作用。拮抗
2.血管紧张素转化酶：又称激肽酶，对底物选择性不高。分为细胞血管紧张素转化酶：又称激肽酶，对底物选择性不高。血管紧张素转化酶型和血浆型。型和血浆型。 3.血管紧张素及其受体：血管紧张素有很多种，其中活性成分为血管紧张素及其受体：血管紧张素有很多种，血管紧张素及其受体 AngⅡ。其受体主要有AT1和AT2两种。 Ⅱ 其受体主要有两种。
1.肾素（renin）合成和释放受以下因素影响：肾素（肾素）合成和释放受以下因素影响：（1）交感神经张力：交感神经兴奋）交感神经张力：激动β1受体激动肾素
（＜85mmHg）（2）肾内压力感受器：肾内压力降低（＜）肾内压力感受器：肾内压力降低（＜）（3）致密斑机制：远曲小管中 +浓度降低时）致密斑机制：远曲小管中Na （4）化学与药物因素：ACEI、NO、多巴胺、心房肽、缓激肽等）化学与药物因素：、、多巴胺、心房肽、（5）细胞内机制：）细胞内cAMP机制：cAMP 机制肾素分泌

医学专题特殊人群高血压吴可贵

特殊人群高血压处理(chǔlǐ)
特殊人群高血压包括: 老年高血压；单纯性收缩期高血压；高血压合并脑血管病、冠心病、心力衰竭、慢性肾脏病、糖尿病、周围血管病、妊娠高血压、难治性高血压、高血压急症等。高血压特殊人群大多为心血管病发生的高危人群，应根据各自特点，积极稳妥地采取相应的治疗措施。选用合适的降压药，平稳有效地控制血压，同时处理并存的相关情况(qíngkuàng)，以预防心脑血管病的发生。
2003年5月在发表的美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告(JNC 7)，在总结大量临床试验结果的基础上，推荐将ACEI用于6个高血压伴随其它疾病的情况(强适应症)，分别是：糖尿病，冠心病高危状况，慢性肾病，心力衰竭，心竭梗死后和预防中风复发。而且(ér qiě)，在六大类抗高血压药，只有ACEI拥有全部6个强适应症。强适应症的意思是：只要患者有糖尿病，冠心病高危状况，慢性肾病，心力衰竭，心竭梗死后和中风等疾病，就一定要使用像洛汀新这样的ACEI。
第十四页，共五十九页。
ACCOMPLISH研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、对照研究，共纳入美国和欧洲约550个中心11462 名具有心血管事件高风险的高血压患者，是迄今为止规模最大的以贝那普利为基础的联合(liánhé)治疗作为初始治疗、以心血管事件发病率和病死率为终点的研究，结果显示ACEI贝那普利（洛汀新®）与CCB（钙离子拮抗剂）氨氯地平联合(liánhé)治疗较贝那普利与利尿剂氢氯噻嗪的联合(liánhé)治疗方案进一步降低心血管事件及死亡事件（如致死性心梗、致死性脑卒中、心源性猝死）20%。
戒烟限酒：限制饮酒，白酒(báijiǔ)<1两/日，葡萄酒<2两/日，
啤酒 <5两/日。

RAS对靶器官的损害机制和ACEI和ARB的保护机制

RAS对靶器官的损害机制和ACEI和ARB的保护机制RAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）是一个重要的调节系统，参与了血压、体液平衡、电解质代谢等生理过程。

然而，当RAS过度活跃时，它也可能对靶器官造成损害，如心血管系统和肾脏。

ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）和ARB（血管紧张素受体拮抗剂）是用来抑制RAS的药物，可以起到保护靶器官的作用。

下面将详细介绍RAS对靶器官的损害机制以及ACEI和ARB的保护机制。

1.RAS对心血管系统的损害机制：RAS通过产生血管紧张素II（Ang II）来调节血管张力和水盐平衡，但同时也导致以下损害：-引起血管收缩和增加外周阻力，导致高血压。

-促进心肌细胞增生和肥厚，导致心肌纤维化，使心肌功能受损。

-促进肾小球内皮细胞增生和肾小动脉收缩，导致肾小球滤过率增高和肾小球硬化，从而损害肾功能。

2.RAS对肾脏的损害机制：RAS在肾脏中起到调节血流和肾小球滤过率的作用，但过度活跃的RAS会导致肾脏损害：-血管紧张素II引起肾小动脉痉挛和GFR（肾小球滤过率）增加，长期高血压可引起肾小球硬化和慢性肾脏疾病。

-RAS过度激活还会增加肾小管和间质的纤维化，损伤肾单位结构。

3.ACEI和ARB的保护机制：ACEI和ARB是两种不同类型的RAS抑制药物-ACEI抑制了血管紧张素转换酶，阻断了血管紧张素I转化为血管紧张素II的过程，从而减少血管紧张素II的生成。

它们还可以抑制降解血管紧张素I的酶，增加缓解血管紧张素系统的效应。

通过这些作用，ACEI能够降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，从而起到降低血压和防止心肌纤维化的作用。

此外，ACEI还能抑制肾小球内皮细胞的增生，减少肾小球滤过率的增加，从而保护肾脏功能。

-ARB是血管紧张素II受体的拮抗剂，能够竞争性地与AT1受体结合，阻断血管紧张素II的作用。

ARB通过这种方式能够降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，与ACEI有类似的降压作用。

同时，ARB还能阻断血管紧张素II对心肌和肾小球的直接作用，减轻心肌纤维化和肾小球硬化的发展。

吴士尧讲课笔记 (1)

吴士尧12/19厦门讲课笔记Slide由公司提供：内容为Michel E. Bertrand（前ESC主席）12/8上午在上海专家会上的演讲（全英文版）题目为New in sights in the management of Coronary artery disease（Substudies of the Europa trial and their clinical implication）吴士尧教授通过解读Europa结果及亚组研究，对ACEI做全面评价（包括：四个转变、ACEI 抗动脉粥样硬化的干预分三期、ACEI对糖尿病的干预作用、PERTINENT解读、各种ACEI 组织亲和力比较依据、ACEI最新作用机理的评价、ACEI循证医学里程碑研究（及剂量）归纳.ACEI从80年代初期至今有四大转变（1）品种日趋增多：从80年代初期巯基（卡托普利）第一个也是仅有的一个发展为羧基（最多）、磷酸基（福辛普利：蒙诺，也只有一个）现在认为羧基ACEI组织亲和力高于巯基及磷酸基的ACEI，对靶器官保护最好，理由为ACEI是二肽羧肽酶、巯基、磷酸基的ACEI只有一个位点与ACE结合，而羧基的ACEI却有至少2个以上位点（C端、N端）与ACE结合。

也正是这个原因大家都研发羧基ACEI，所以羧基ACEI 也最多。

加拿大蒙特利尔总院对7512例用1种ACEI心梗病人比较1年内病死率，分别显示：依那普利、福辛普利、卡托普利、喹那普利、赖诺普利死亡率均较高，校正风险比（HR）分别为1.47、1.71、1.56、1.58和1.28，与之相反培哚普利校正的HR为0.98，上述例子反证：巯基、磷酸基ACEI对靶器官保护不如羧基ACEI，而羧基ACEI又有高下之分。

（2）适应症延伸：从高血压心衰心梗后高危冠心病冠心病（3）从治疗（高血压、心衰、心梗治疗）预防（一级预防、二级预防）[预防再次卒中Progress，预防冠心病]（4）从药理学效应（抗高血压、心衰）向生物学靶器官保护作用转化ACEI对（抗动脉粥样硬化）的干预分三期ACE 二肽羧肽酶，同时作用于RS系统（血管肾素、紧张素）及KK系统（缓激肽），但现在发现由于酶促反应中米氏常数与缓激肽结合小、亲和力高，与血管紧张素结合米氏常数大，则与血管紧张素亲和力稍弱，故1份ACE并不会出现RS:KK=1:1，而是与KK系统作用>与RS系统作用，所以有人说，80年代人们命名ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂。

和治疗高血压的比较演示文稿

易溶解。④改善血管内皮功能，使血管内皮释放一氧
化氮(NO)和前列环素(PGI2)增加，两者均有抗动脉粥样硬化、抑制血小板粘附聚集等作用。这是 ACEI优于ARB的又一方面。但缓激肽积聚后可使患
者出现咳嗽，而ARB无此不良反应。
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ACEI和ARB对血管壁动脉粥样硬化的作用
后血压仍能维持的关键。
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ACEI对靶器官的保护作用（2）
(2)ACEI对心脏的保护作用：不少应用高血压大鼠和人类高血压的研究表明，长期ACEI治疗可降低血压，逆转心室肥厚和改善左室的舒张功能。产生这种作用的机制可能有：①降低血压，从而降低了心脏的负荷；②减少血管紧张素介导的肾上腺素释放；③抑制血管紧张素Ⅱ引起的生长刺激作用；④减少胶原的形成。
ACEI无疑是一种有效的降压药物，但其更具有吸引
力的是它对靶器官的保护作用。已有不少的实验及临床研究证实了这一点。
(1)ACEI对动脉血管的保护作用：ACEI可使大、
中动脉的弹力纤维/胶原比例下降，中层厚度减小，平滑肌数目和胶原浓度降低，从而提高了动脉的顺应性。
高血压大鼠用ACEI、钙拮抗剂、β受体阻滞剂及肼苯哒嗪治疗4～24周，停药后ACEI组的血压仍能维持正常，而其他组的血压则不能继续控制。研究认为，ACEI对微血管结构异常的改善作用是ACEI停药
AngⅡ的收缩血管作用特别敏感，能引起肾动脉强烈收缩，增加近段肾小管中Na+的回吸收，从而抑制肾素分泌。
(2)增加心肌收缩力：AngⅡ有增强心肌收缩力的作用，
可能是通过增加钙离子内流，使心肌细胞收缩增强。
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解读奇妙的人体血液循环系统!

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冠心病
冠状动脉粥
样硬化性心
脏病（缺血性心脏病）
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怎样早期发现冠心病
劳累或精神紧张时出现胸骨或心前区闷痛,或紧缩样疼痛,并向左肩、左上臂放射，持续3-5分钟，休息后自行缓解者。
体力活动时出现胸闷、心悸、气短，休息时自行缓解者。
出现与运动有关的头痛、牙痛、腿痛等。饱餐、寒冷或看惊险影片时出现胸痛、心
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问题（Problem）
1. 你怎样感觉到身体里的血液
在流动？
2. 你的心脏是像什么样的？ 3. 贫血患者可能得高血压吗？
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何为血液循环系统？
循环系统是生物体的体液（包括血液、淋巴和组织液）及其借以循环流动的管道组成的系统。循环系统分为心脏和血管两大部分，叫做心血管系统。循环系统是生物体内的运输系统，它将消化道吸收的营养物质和由肺吸进的氧输送到各组织器官并将各组织器官的代谢产物通过同样的途径输入血液，经肺、肾排出。它还输送热量到身体各部以保持体温，输送激素到靶器官以调节其功能。
悸者。
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夜晚睡眠枕头低时，感到胸闷憋气，需要高枕卧位方感舒适者；熟睡、或白天平卧时突然胸痛、心悸、呼吸困难，需立即坐起或站立方能缓解者。
性生活或用力排便时出现心慌、胸闷、气急或胸痛不适。
听到噪声便引起心慌、胸闷者。
反复出现脉搏不齐，不明原因心跳过速或过缓者
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血管结构
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心脑血管疾病的种类
高血压
血压：是指血液在血管中流动时，对血管内壁产生的一种侧压力。超过了正常值为高血压。