CLASSIC幻灯片-5靶器官保护
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第五部分
前言 药理机制和药代学特点 临床降压特点
不良反应
靶器官保护作用
循证证据 临床应用建议
高血压导致靶器官损害
左室肥厚 冠心病 心肌梗死 … GFR降低 CCr降低 血肌酐升高 尿蛋白增加 …
高血压
脑卒中 … 动脉硬化 内皮功能受损 …
苯磺酸氨氯地平保护心脏功能
左室肥厚 冠心病 心肌梗死 … GFR降低 CCr降低 血肌酐升高 尿蛋白增加 …
氨氯地平有效减缓血肌酐和血尿酸的升高
VALUE：氨氯地平减缓患者血肌酐、血尿酸升高的作用优于缬沙坦
110 108
108 血 尿 酸
400 395 390 385 380 375 370 365 360
394
血 肌 酐
106 104 102 100 98 96
103 101 101
(mol/L)
(mol/L)
35 30 25 20 15 10 5 0
Mason RP, et al. J Mol Cell Cardiol. 1999;31: 275-281
(%)
氨氯地平
(n=3)
非洛地平
(n=3)
维拉帕米
(n=3)
地尔硫卓
(n=3)
卡托普利
(n=3)
AVALON-AWC:有效改善动脉弹性
苯磺酸氨氯地平 苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀
基础研究：氨氯地平显著减少脑部氧化产物
末端糖化产物阳性细胞数量* (/0.5mm2)
P<0.01
250 200 150 100 50 0
8-羟脱氧鸟苷阳性细胞数量* (/0.5mm2)
P<0.01
250 200 150 100 50 0
P<0.05
P<0.01
对照
N=10
氨氯地平
N=10
阿折地平
N=10
Stepien O, et al. Int J Cardio. 1997;62(suppl.2): s79-s84
氨氯地平显著改善患者血管内皮功能
氨氯地平改善FMD、降低MDA，显著优于安慰剂
MDA FMD
P<0.001
坏 死 组 织 缺 血 组 织
50 40 30 20 10 0 -10
Kwang Kon Koh, et al. Int J Cardiol (2008), doi:10.1016/j.ijcard.2007.11.058
ALLHAT研究期间eGFR 变化
(基线eGFR60-89ml/min/1.73m2)
80
*
75 70
* *
* p<0.001 vs 氯噻酮
65 氯噻酮 氨氯地平 赖诺普利 基线 (n=18109) 1年 (n=12264) 2年 (n=12011) 4 年 (n=10262) 75.1 75.2 75.1 72.8 76.7 73.2 72.2 75.9 72.5 68.9 73 69
对照
N=10
氨氯地平
N=10
阿折地平
N=10
*均为脑部氧化应激标志物
Violeta Lukic-Panin,, et al. BRAINRESEARCH. 1176 (2007) 143 -150
苯磺酸氨氯地平保护肾脏功能
左室肥厚 冠心病 心肌梗死 … GFR降低 CCr降低 血肌酐升高 尿蛋白增加 …
＊P<0.05 VS 高胆固醇喂养组
80 70
坏 死 组 织 缺 血 组 织
60 50 40 30 20 10 0
＊
Hoshida S, et al. Atherosclerosis 138 (1998) 163-170
/ (%)
正常喂养组
(n=8)
正常喂养+ 氨氯地平组 (n=9)
高胆固醇 喂养组 (n=9)
/ (%)
P=0.035
安慰剂 氨氯地平 (n=45) (n=45)
安慰剂 (n=45)
氨氯地平 (n=45)
MDA: 丙二醛；FMD: 血流介导的血管舒张
基础研究：氨氯地平显著抑制膜脂质氧化
氨氯地平显著抑制膜脂质过氧化物产生
＊
40
＊ P<0.001
的药 比物 例抑 制 脂 质 氧 化 的
1.0μΜ
估计GFR (eGFR) : 通过简化MDRD方程计算
Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46
ALLHAT研究期间eGFR 变化
(基线eGFR<60ml/min/1.73m2)
60 55 50 45 40 氯噻酮 氨氯地平 赖诺普利 基线 (n=5662) 50.1 50.6 50.1
高血压
脑卒中 … 动脉硬化 内皮功能受损 …
苯磺酸氨氯地平降压治疗优点
具有强效、平稳、持久的高质量 降压和改善动脉内皮功能作用的苯磺
酸氨氯地平能有效改善动脉弹性，进
而有效阻遏动脉粥样硬化病变进展。
氨氯地平有效改善主动脉粥样硬化
脂纹覆盖面积高 达17.4±9.3% P<0.05
高胆固醇饮食
脂纹覆盖面积
Takami T, et al. Clinical and Experimental Hypertension. 2003;25(8): 525-535
ELVERA: 氨氯地平逆转左室肥厚与ACEI相似
120 100
赖诺普利
苯磺酸氨氯地平 P =NS
N=85
N=81
LVMI(g/m2)
80 60 40 20 0
35.3±11.7 → 30.9±12.6
20.3±5.3 → 17.6±4.2 26±10 → 29±12 2.2±0.9 → 2.2±1.0
NS
NS NS NS
Hiroo kumagai,et al.AJH.2000;13:980-985
苯磺酸氨氯地平保护血管功能
左室肥厚 冠心病 心肌梗死 … GFR降低 CCr降低 血肌酐升高 尿蛋白增加 …
Licata G, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1993; 45: 307-311
ALLHAT研究期间eGFR 变化
(基线eGFR≥90ml/min/1.73m2)
105 100 95 90 85 80 75 氯噻酮 氨氯地平 赖诺普利
*
* *
* *
4 年 (n=4409) 86.9 93.3 88.3
降低冠脉阻力
P<0.05
6000 2
增加心肌血流
P<0.05
×103 dyne*s*cm-5*g
5000
ml/min*g
心衰组 心衰应用氨氯地平组
1.5
4000
3000
1
心衰组
心衰应用氨氯地平组
Spinale FG, et al. Circulation 1998;98;1666-1674
基础研究：氨氯地平显著降低心梗面积
(n=71) (n=77) (n=71)
*
* (n=62)
* (n=75)
* (n=61)
基线
†
1年 治疗时间
2年
E/A比值升高预示舒张功能改善
Terpstra WF, et al. Journal of Hypertension. 2001; 19: 303-309
苯磺酸氨氯地平对脑的保护
左室肥厚 冠心病 心肌梗死 … GFR降低 CCr降低 血肌酐升高 尿蛋白增加 …
高血压
脑卒中 … 动脉硬化 内皮功能受损 …
基础研究：氨氯地平显著降低中风梗死面积
360
P<0.05
梗 死 组 织 体 积 (mm3)
340
320
300
280
对照组
N=10
氨氯地平
N=10
Violeta Lukic-Panin, et al. BRAINRESEARCH. 1176 (2007) 143 -150
基础研究：氨氯地平有效抑制神经细胞坏死
90
神 经 细 胞 死 亡 比 例 (%)
80 70 60 50 40 30 20 10 0
＊P<0.001 vs 对照组 ＊ ＊ ＊ ＊
＊
对照组
N=7
பைடு நூலகம்
0.5
N=7
1
N=7
5
N=7
10
N=7
20
N=7
氨氯地平(μM)
Yamagata K, et al. Hypertens Res. 2004: 27: 271-282
(%)
0%
大动脉 弹性指数(C1)
小动脉 弹性指数(C2)
小动脉 弹性指数(C2)
PREVENT: 颈动脉内膜中层厚度(IMT)
0.04
P=0.007
内 膜 中 层 厚 度 变 化
0.03 0.02 0.01 0 -0.01 -0.02
ACEI (n=12)
2.2±0.7 → 2.5±0.8*
P值
NS
2.1±0.8 → 2.6±1.0 34.3±10.1 → 30.7±8.5
19.2±7.3 → 14.7±6.6 31±12 → 35±19 1.7±1.3 → 1.5±1.3
中度肾衰组
重度肾衰组 尿素氮(mg/dL) 尿蛋白(g /day)
高血压
脑卒中 … 动脉硬化 内皮功能受损 …
基础研究：氨氯地平增加冠脉NO
氨氯地平 依那普利 硝苯地平
亚 硝 酸 盐 的 改 变
P<0.05
Xiaoping Zhang, et al. Circulation 1998;97;576-580
(pmol/mg)
药物浓度
基础研究：氨氯地平改善心肌血流
*
*
*
* p<0.001 vs 氯噻酮
1年 (n=3583) 50.6 54.9 51.1 2年 (n=3421) 50.2 54.3 50.6 4 年 (n=2718) 48.1 51.5 48.3
估计GFR (eGFR) : 通过简化MDRD方程计算
Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46
0 1
2 (年)
Willem F. Terpstra, et al. Journal of Hypertension 2001,19: 303-309
氨氯地平改善左室舒张功能与赖诺普利相当
氨氯地平
1.10 1.00
赖诺普利 *P<0.0001 vs 基线; 组间 P=NS
E/A比值†
0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40
高胆固醇喂养 + 氨氯地平组 (n=9)
氨氯地平显著改善患者心室肥厚
降低 LVMI
140
降低 IVSTd＋PWTd
2.5
基线
治疗后
P<0.01
基线
治疗后
P<0.01
g/cm2
120
cm
2
100
硝苯地平控释片 N=15
氨氯地平 N=15
硝苯地平控释片 N=15
氨氯地平 N=15
LVMI：左室体积指数；IVSTd：室间隔厚度；PWTd：后壁厚度
10.2±4.2%
高胆固醇饮食+氨氯地平
LIYING CHEN, et al. J Am Coll Cardiol 1997;30:569 –75
氨氯地平抑制血管平滑肌细胞增殖
氨氯地平作用于血管平滑肌细胞增殖周期的G1期 G0
M G2 G0/ G1
细胞周期
氨氯地平
-12-15 h
s
-15h
G1 / s
373
373
373
基线 实验结束
基线 实验结束
基线 实验结束 基线 实验结束
缬沙坦
氨氯地平
缬沙坦
氨氯地平
Julius S et al. Lancet 2004; 363: 2022–31.
氨氯地平对肾的保护作用与ACEI相似
治疗前后肾功能参数对比(平均值±标准差)
氨氯地平组(n=16)
血肌酐(mg/dL) 肌酐倒数×102
高血压
脑卒中 … 动脉硬化 内皮功能受损 …
氨氯地平显著改善肾血流动力学
ERPF
P<0.005
600 900
ERBF
P<0.005
RVR
P<0.001
16 14 12
(ml/m)
400
(ml/m)
700
10 8
200
500
6
基线
氨氯地平
基线 氨氯地平
基线
氨氯地平
ERPF: 有效肾血浆流量；ERBF: 有效肾血流量；RVR: 肾血管阻力
* p<0.05 vs 氯噻酮
基线 (n=8126) 102.5 102.7 102.7 1年 (n=5282) 93.4 98.6 94.5 2年 (n=5188) 91.9 97.7 93.4
估计GFR (eGFR) : 通过简化MDRD方程计算
Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46
氨氯地平有效维持肌酐清除率
中度肾功能不良
NS
40
重度肾功能不良
NS
36 30 24 18 12
NS NS
肌 酐 清 除 率
(ml/min)
32 24 16 8 0
6 0
治疗前 治疗后
治疗前 治疗后
治疗前 治疗后
治疗前 治疗后
氨氯地平(n=9)
ACEI(n=6)
氨氯地平(n=4)
ACEI(n=3)
Hiroo kumagai,et al.AJH.2000;13:980-985
19.6%
动 脉 弹 性 较 基 线 改 善 程 度
20%
15%
11.7% 10.0%
10%
5%
American Society of Hypertension 20th Annual Scientific Meeting and Exposition May 14 - 18, 2005, San Francisco, California
前言 药理机制和药代学特点 临床降压特点
不良反应
靶器官保护作用
循证证据 临床应用建议
高血压导致靶器官损害
左室肥厚 冠心病 心肌梗死 … GFR降低 CCr降低 血肌酐升高 尿蛋白增加 …
高血压
脑卒中 … 动脉硬化 内皮功能受损 …
苯磺酸氨氯地平保护心脏功能
左室肥厚 冠心病 心肌梗死 … GFR降低 CCr降低 血肌酐升高 尿蛋白增加 …
氨氯地平有效减缓血肌酐和血尿酸的升高
VALUE：氨氯地平减缓患者血肌酐、血尿酸升高的作用优于缬沙坦
110 108
108 血 尿 酸
400 395 390 385 380 375 370 365 360
394
血 肌 酐
106 104 102 100 98 96
103 101 101
(mol/L)
(mol/L)
35 30 25 20 15 10 5 0
Mason RP, et al. J Mol Cell Cardiol. 1999;31: 275-281
(%)
氨氯地平
(n=3)
非洛地平
(n=3)
维拉帕米
(n=3)
地尔硫卓
(n=3)
卡托普利
(n=3)
AVALON-AWC:有效改善动脉弹性
苯磺酸氨氯地平 苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀
基础研究：氨氯地平显著减少脑部氧化产物
末端糖化产物阳性细胞数量* (/0.5mm2)
P<0.01
250 200 150 100 50 0
8-羟脱氧鸟苷阳性细胞数量* (/0.5mm2)
P<0.01
250 200 150 100 50 0
P<0.05
P<0.01
对照
N=10
氨氯地平
N=10
阿折地平
N=10
Stepien O, et al. Int J Cardio. 1997;62(suppl.2): s79-s84
氨氯地平显著改善患者血管内皮功能
氨氯地平改善FMD、降低MDA，显著优于安慰剂
MDA FMD
P<0.001
坏 死 组 织 缺 血 组 织
50 40 30 20 10 0 -10
Kwang Kon Koh, et al. Int J Cardiol (2008), doi:10.1016/j.ijcard.2007.11.058
ALLHAT研究期间eGFR 变化
(基线eGFR60-89ml/min/1.73m2)
80
*
75 70
* *
* p<0.001 vs 氯噻酮
65 氯噻酮 氨氯地平 赖诺普利 基线 (n=18109) 1年 (n=12264) 2年 (n=12011) 4 年 (n=10262) 75.1 75.2 75.1 72.8 76.7 73.2 72.2 75.9 72.5 68.9 73 69
对照
N=10
氨氯地平
N=10
阿折地平
N=10
*均为脑部氧化应激标志物
Violeta Lukic-Panin,, et al. BRAINRESEARCH. 1176 (2007) 143 -150
苯磺酸氨氯地平保护肾脏功能
左室肥厚 冠心病 心肌梗死 … GFR降低 CCr降低 血肌酐升高 尿蛋白增加 …
＊P<0.05 VS 高胆固醇喂养组
80 70
坏 死 组 织 缺 血 组 织
60 50 40 30 20 10 0
＊
Hoshida S, et al. Atherosclerosis 138 (1998) 163-170
/ (%)
正常喂养组
(n=8)
正常喂养+ 氨氯地平组 (n=9)
高胆固醇 喂养组 (n=9)
/ (%)
P=0.035
安慰剂 氨氯地平 (n=45) (n=45)
安慰剂 (n=45)
氨氯地平 (n=45)
MDA: 丙二醛；FMD: 血流介导的血管舒张
基础研究：氨氯地平显著抑制膜脂质氧化
氨氯地平显著抑制膜脂质过氧化物产生
＊
40
＊ P<0.001
的药 比物 例抑 制 脂 质 氧 化 的
1.0μΜ
估计GFR (eGFR) : 通过简化MDRD方程计算
Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46
ALLHAT研究期间eGFR 变化
(基线eGFR<60ml/min/1.73m2)
60 55 50 45 40 氯噻酮 氨氯地平 赖诺普利 基线 (n=5662) 50.1 50.6 50.1
高血压
脑卒中 … 动脉硬化 内皮功能受损 …
苯磺酸氨氯地平降压治疗优点
具有强效、平稳、持久的高质量 降压和改善动脉内皮功能作用的苯磺
酸氨氯地平能有效改善动脉弹性，进
而有效阻遏动脉粥样硬化病变进展。
氨氯地平有效改善主动脉粥样硬化
脂纹覆盖面积高 达17.4±9.3% P<0.05
高胆固醇饮食
脂纹覆盖面积
Takami T, et al. Clinical and Experimental Hypertension. 2003;25(8): 525-535
ELVERA: 氨氯地平逆转左室肥厚与ACEI相似
120 100
赖诺普利
苯磺酸氨氯地平 P =NS
N=85
N=81
LVMI(g/m2)
80 60 40 20 0
35.3±11.7 → 30.9±12.6
20.3±5.3 → 17.6±4.2 26±10 → 29±12 2.2±0.9 → 2.2±1.0
NS
NS NS NS
Hiroo kumagai,et al.AJH.2000;13:980-985
苯磺酸氨氯地平保护血管功能
左室肥厚 冠心病 心肌梗死 … GFR降低 CCr降低 血肌酐升高 尿蛋白增加 …
Licata G, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1993; 45: 307-311
ALLHAT研究期间eGFR 变化
(基线eGFR≥90ml/min/1.73m2)
105 100 95 90 85 80 75 氯噻酮 氨氯地平 赖诺普利
*
* *
* *
4 年 (n=4409) 86.9 93.3 88.3
降低冠脉阻力
P<0.05
6000 2
增加心肌血流
P<0.05
×103 dyne*s*cm-5*g
5000
ml/min*g
心衰组 心衰应用氨氯地平组
1.5
4000
3000
1
心衰组
心衰应用氨氯地平组
Spinale FG, et al. Circulation 1998;98;1666-1674
基础研究：氨氯地平显著降低心梗面积
(n=71) (n=77) (n=71)
*
* (n=62)
* (n=75)
* (n=61)
基线
†
1年 治疗时间
2年
E/A比值升高预示舒张功能改善
Terpstra WF, et al. Journal of Hypertension. 2001; 19: 303-309
苯磺酸氨氯地平对脑的保护
左室肥厚 冠心病 心肌梗死 … GFR降低 CCr降低 血肌酐升高 尿蛋白增加 …
高血压
脑卒中 … 动脉硬化 内皮功能受损 …
基础研究：氨氯地平显著降低中风梗死面积
360
P<0.05
梗 死 组 织 体 积 (mm3)
340
320
300
280
对照组
N=10
氨氯地平
N=10
Violeta Lukic-Panin, et al. BRAINRESEARCH. 1176 (2007) 143 -150
基础研究：氨氯地平有效抑制神经细胞坏死
90
神 经 细 胞 死 亡 比 例 (%)
80 70 60 50 40 30 20 10 0
＊P<0.001 vs 对照组 ＊ ＊ ＊ ＊
＊
对照组
N=7
பைடு நூலகம்
0.5
N=7
1
N=7
5
N=7
10
N=7
20
N=7
氨氯地平(μM)
Yamagata K, et al. Hypertens Res. 2004: 27: 271-282
(%)
0%
大动脉 弹性指数(C1)
小动脉 弹性指数(C2)
小动脉 弹性指数(C2)
PREVENT: 颈动脉内膜中层厚度(IMT)
0.04
P=0.007
内 膜 中 层 厚 度 变 化
0.03 0.02 0.01 0 -0.01 -0.02
ACEI (n=12)
2.2±0.7 → 2.5±0.8*
P值
NS
2.1±0.8 → 2.6±1.0 34.3±10.1 → 30.7±8.5
19.2±7.3 → 14.7±6.6 31±12 → 35±19 1.7±1.3 → 1.5±1.3
中度肾衰组
重度肾衰组 尿素氮(mg/dL) 尿蛋白(g /day)
高血压
脑卒中 … 动脉硬化 内皮功能受损 …
基础研究：氨氯地平增加冠脉NO
氨氯地平 依那普利 硝苯地平
亚 硝 酸 盐 的 改 变
P<0.05
Xiaoping Zhang, et al. Circulation 1998;97;576-580
(pmol/mg)
药物浓度
基础研究：氨氯地平改善心肌血流
*
*
*
* p<0.001 vs 氯噻酮
1年 (n=3583) 50.6 54.9 51.1 2年 (n=3421) 50.2 54.3 50.6 4 年 (n=2718) 48.1 51.5 48.3
估计GFR (eGFR) : 通过简化MDRD方程计算
Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46
0 1
2 (年)
Willem F. Terpstra, et al. Journal of Hypertension 2001,19: 303-309
氨氯地平改善左室舒张功能与赖诺普利相当
氨氯地平
1.10 1.00
赖诺普利 *P<0.0001 vs 基线; 组间 P=NS
E/A比值†
0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40
高胆固醇喂养 + 氨氯地平组 (n=9)
氨氯地平显著改善患者心室肥厚
降低 LVMI
140
降低 IVSTd＋PWTd
2.5
基线
治疗后
P<0.01
基线
治疗后
P<0.01
g/cm2
120
cm
2
100
硝苯地平控释片 N=15
氨氯地平 N=15
硝苯地平控释片 N=15
氨氯地平 N=15
LVMI：左室体积指数；IVSTd：室间隔厚度；PWTd：后壁厚度
10.2±4.2%
高胆固醇饮食+氨氯地平
LIYING CHEN, et al. J Am Coll Cardiol 1997;30:569 –75
氨氯地平抑制血管平滑肌细胞增殖
氨氯地平作用于血管平滑肌细胞增殖周期的G1期 G0
M G2 G0/ G1
细胞周期
氨氯地平
-12-15 h
s
-15h
G1 / s
373
373
373
基线 实验结束
基线 实验结束
基线 实验结束 基线 实验结束
缬沙坦
氨氯地平
缬沙坦
氨氯地平
Julius S et al. Lancet 2004; 363: 2022–31.
氨氯地平对肾的保护作用与ACEI相似
治疗前后肾功能参数对比(平均值±标准差)
氨氯地平组(n=16)
血肌酐(mg/dL) 肌酐倒数×102
高血压
脑卒中 … 动脉硬化 内皮功能受损 …
氨氯地平显著改善肾血流动力学
ERPF
P<0.005
600 900
ERBF
P<0.005
RVR
P<0.001
16 14 12
(ml/m)
400
(ml/m)
700
10 8
200
500
6
基线
氨氯地平
基线 氨氯地平
基线
氨氯地平
ERPF: 有效肾血浆流量；ERBF: 有效肾血流量；RVR: 肾血管阻力
* p<0.05 vs 氯噻酮
基线 (n=8126) 102.5 102.7 102.7 1年 (n=5282) 93.4 98.6 94.5 2年 (n=5188) 91.9 97.7 93.4
估计GFR (eGFR) : 通过简化MDRD方程计算
Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46
氨氯地平有效维持肌酐清除率
中度肾功能不良
NS
40
重度肾功能不良
NS
36 30 24 18 12
NS NS
肌 酐 清 除 率
(ml/min)
32 24 16 8 0
6 0
治疗前 治疗后
治疗前 治疗后
治疗前 治疗后
治疗前 治疗后
氨氯地平(n=9)
ACEI(n=6)
氨氯地平(n=4)
ACEI(n=3)
Hiroo kumagai,et al.AJH.2000;13:980-985
19.6%
动 脉 弹 性 较 基 线 改 善 程 度
20%
15%
11.7% 10.0%
10%
5%
American Society of Hypertension 20th Annual Scientific Meeting and Exposition May 14 - 18, 2005, San Francisco, California