马尔尼菲青霉菌及其致病与治疗

马尔尼菲青霉菌及其致病与治疗

摘要：几乎所有的青霉菌对于健康的人类来说都是不会引发感染的非病原性霉菌。但是在青霉菌的同类之中，显示出二型性（兼有菌丝和酵母态细胞两种形态）的则有比较强的毒性。曾有报告显示爱滋病（AIDS）患者出现马尔尼菲青霉菌感染症的案例（由马尔尼菲青霉菌P. marneffei引发）.马尔尼非青霉菌病如未能早期诊断和适当治疗死亡率搞到91.3﹪。因此对马尔尼非青霉菌早期的诊断和适当治疗具有重要意义。

关键词：马尔尼菲青霉菌、症状、诊断、治疗

1、马尔尼非青霉菌的发现及流行病学

1956年巴斯德研究所从一只死于网状内皮真菌病的中华竹鼠的肝脏中首次分离出该菌。为纪念巴斯德研究所主任Hubert Marneffe，这种真菌被命名为马尔尼菲青霉菌。报道的第一例人类马尔尼菲青霉菌病是实验室获得性感染，1959年研究员G.Segrelain在接种马尔尼菲青霉菌时，接种针意外的刺破手指，在刺破部位出现小的结节，随后同侧腋窝淋巴结肿大。因此证实了马尔尼非青霉菌对人类的感染

1973年Di Salvo和同事报道了第一例自然条件下发生于人类的马尔尼非青霉菌病。患者是一位曾居住在东南亚患有霍奇金病的美国牧师。之后，不断的有局部或者全身感染病例的报道。1988年以来，随着全球艾滋病的流行，该机会性致病真菌的感染发病率逐年上升。HIV合并马尔尼菲青霉菌感染的病例越来越多，这些病例大多发生在泰国，也见于柬埔寨、印度、新加坡、马来西亚和越南。我国艾滋病合并马尔尼菲青霉菌感染也常有报道，香港艾滋病患者感染率达10﹪，广州地区24.2﹪，广西地区15.7﹪。

2、青霉属、马尔尼非青霉菌概念

2.1：青霉属[Penicillium ，X=2 (P.species)] 真菌的一种（真核细胞）。属于子囊菌亚门，不整囊菌纲，散囊菌目，散囊菌科，青霉属。

2.2：马尔尼菲青霉菌（PM）：是青霉菌属中唯一具有温度双态性的种类。虽然大部分的青霉菌都不会引发人类的健康问题，但是马尔尼菲青霉菌却是致病的。此菌在自然界中广泛存在。

3、马尔尼菲青霉菌形态结构

3.1：一般青霉菌，间有性生殖阶段。菌丝为多细胞分枝。无性繁殖时，菌丝发生直立的多细胞分生孢子梗。梗的顶端不膨大，但具有可继续再分的指状分枝，每枝顶端有2-3个瓶状细胞，其上各生一串灰绿色分生孢子。分生孢子脱落后，在适宜的条件下萌发产生新个体。有性生殖极少见。常见于腐烂的水果、蔬菜、肉食及衣履上，多呈灰绿色。

3.2：马尔尼菲青霉菌在30℃时呈现为菌丝型态，而在37℃时则为酵母型态。前者在培养基中可形成红色素，后者没有。只有酵母型态才有致病性。此外，马尔尼菲青霉菌在两者之间转换的时间长短不一，从酵母型态变为菌丝型态较容易，只需要1～2天即长出帚状枝并产生红色色素；而后者转变为前者需要3个星期以上，会经过一个短棒状或畸形的过渡期，所以无法在早期就判断是单型态青霉菌。

4、马尔尼菲青霉菌致病类型

4.1：局限型：原发病灶与真菌入侵门户有关。由于病原主要由呼吸道入侵，因此原发症状主要在肺，临床表现似肺结核，极易误诊。也可无症状或者有症状而被潜在疾病掩盖。

4.2：进行播散型：起病急剧，不在其他疾病基础上发病，多数患者发病前未使用糖皮质激素和广谱抗生素。临床表现复杂。主要累及肺、肝、浅淋巴结、扁桃体、皮肤、骨关节、消化道和脾等器官。其中尤以肺和肝受累最多且严重。

5、马尔尼菲青霉菌感染症状：一种多发于东南亚的青霉菌感染症。传染途径尚不清楚。主要临床表现为发热，体温可高达40℃，为不规则发热，持续时间较长。健康人有可能染上马尔尼菲青霉菌病，但是免疫力低下的人更容易遭到侵犯。特别是近年来随着爱滋病感染人数的增加，马尔尼菲青霉菌病的患者也随之增多。

5.1：呼吸系统最常受累，表现为咳嗽、咳痰，咳血、胸痛，气紧，听诊呼吸音减弱，可闻及湿啰音，x线片肺部炎症改变。

5.2：消化系统表现为腹痛、腹泻稀便或脓血便，多见于儿童，尤其是AIDS儿童。

5.3：心血管系统也可受累。血液系统主要表现为贫血。

5.4：浅表淋巴结及肝脾肿大，可有脓肿形成及溶骨性损害。

5.5：皮肤损害是播散型马尔尼菲青霉病的临床特征，常成为播散型病例首先引起注意的体征。

5.5.1：皮损常见于面部、躯干上部及上肢，皮损种类多样，可出现丘疹、斑丘疹、结节、坏死性丘疹、传染性软疣样丘疹、痤疮样损害、毛囊炎及溃疡等。

5.5.2：坏死性丘疹是本病最特征性的表现，隆起于皮肤的丘疹中央发生坏死，坏死处凹陷呈脐窝状。皮损中容易查到马尔尼菲青霉，对临床诊断很有帮助。

5.6：马尔尼非青霉菌极少侵犯中枢神经系统及肾上腺等内分泌腺。

6、马尔尼非青霉菌致病机制：PM多侵犯免疫功能低下的患者。

6.1：主要是侵犯单核吞噬细胞系统，即肺、肝、肠淋巴组织、淋巴结、脾、骨髓、肾和扁桃体等，以肺及肝最为严重极少侵犯中枢神经系统及肾上腺等内分泌腺。

6.2：个体免疫系统缺陷，它就可能会侵入机体，尤其是AIDS患者。在营养丰富的深部组织器官生长繁殖，造成致命受伤。

6.3：桑葚状细胞团、腊肠状细胞和横壁3大特点是PM的在组织中生长形态学特征。

6.4：本菌主要寄生于细胞内，靠细胞免疫清除，AIDS患者因细胞免疫缺陷好发本病。

7、临床诊断

7.1：临床表现：发热、畏寒、咳嗽、咳痰、消瘦乏力、肝和脾及浅淋巴结肿大、皮疹、皮下结节或脓肿等。白细胞计数显著增多，不同程度的贫血。X线片示肺部浸润性炎症。

7.2：真菌培养出的PM

7.2.1：为防止PM漏检而造成误诊和漏诊．对高热患者，除做细菌培养外，一定要做真菌的双相培养，即采用沙保培养基(Sabouraud agar，SDA)接种2块平板，分别放置25℃和35℃(或37℃)培养，细菌培养的标本丢弃以前或标本出现玫瑰红时．一定要涂片做革兰染色，若发现真菌及时进行双相培养．因此菌在35℃(或37℃)时没有特征性色素，容易放走PM

7.2.2：为双相菌沙保弱培养基25℃生长慢，表面呈绒毛样，灰色或粉红色，也可呈红色弥漫到整个培养基。镜下可见典型帚形枝，双轮生，散在，有2～7个梗基，其上有2～6瓶梗，较短而直，瓶身膨大，梗颈短直，可见单瓶梗，直接从气中菌丝长出，其顶端有单链分生孢子。如将该培养基置37℃，均呈酵母样型。初为淡褐色膜样、湿润、平坦的菌落，继而产生红色色素。镜检为圆形或椭圆形酵母孢子。有时可见与活检组织中所见相同的酵母样型细胞。

7.3：血清学检验：PM的特异性抗体，血PM免疫扩散试验阳性有助诊断。

7.4：鉴别诊断：本病需与组织胞质菌病、肺结核，肺、肝脓肿鉴别。

8、治疗

8.1：可应用两性霉素B、氟胞嘧啶、唑类药物（如咪康唑、酮康唑、伊曲康唑）等系统治疗。

8.1.1：体外药敏试验证明两性霉素B等抗真菌药物(还有氟胞嘧啶、咪唑类)对PM是有效的。使用剂量从小剂量始，从10～20mg/d增至50mg/d，3次/周连用16～22周。加入5%葡萄糖中缓慢滴注。

8.1.2：氟胞嘧啶与两性霉素联用以取得协同作用，剂量是50～150mg/kg，分3～4次口服。酮康唑也可与两性霉素B联用，疗效尚可。

8.1.3：病情重时用两性霉素B。病情缓解后用酮康唑的，口服量为0.2g，2次/d，直至痊愈后改为0.2g/d巩固治疗，疗程6个月可避免复发。