转移性肾癌减瘤性肾切除术的指征该如何把握

专家论坛转移性肾癌减瘤性肾切除术的指征该如何把握董毅 王林辉在过去的20年间我国肾细胞癌（renal cell carcinoma ，RCC ）的发病率以平均每年6.5％的速度增长，2015年新发与死亡病例数分别为66 800例和23 400例[1]。

据世界卫生组织（WHO ）发布的最新数据，2018年全球预计新发RCC 403 262例，死亡175 098例，发患者数占所有恶性肿瘤的2.2%[2]。

在西方发达国家，RCC 的发病率则更高，以美国为例，2019年RCC 新发患者数位居男性恶性肿瘤第6位，女性恶性肿瘤第8位[3]。

RCC 具有较高的恶性倾向且临床表现隐匿，以往数据显示20%~30%的患者首诊时已出现转移，虽然随着体检意识的增强与影像学检测技术水平的提高，早期RCC 的检出率在逐年增长，但仍有10%~15%的患者首诊已是转移性RCC （metastatic RCC ，mRCC ）[4]。

在无法切除mRCC 患者所有肿瘤的情况下，切除肾脏原发灶通常被称为减瘤性肾DOI ： 10.3877/cma.j.issn.1674-3253.2019.05.001基金项目： 国家自然科学基金重点项目（8173000503）作者单位： 200003 上海，第二军医大学附属长征医院泌尿外科通信作者： 王林辉，Email ： wanglinhuicz@【关键词】 转移，肾癌； 减瘤，肾切除术； 指征； 个体化； 手术时机专家简介：王林辉,男，教授，主任医师，博士生导师。

现任海军军医大学长征医院泌尿外科主任，海军军医大学附属长征医院机器人外科中心主任，海军军医大学肾癌专病中心负责人。

兼任亚洲男科学协会副会长，中国医师协会男科医师分会副会长，中国医师协会内镜医师分会副会长兼泌尿腔镜专业委员会秘书长，中国医师协会理事会理事，上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长，上海市医学会男科学专科委员会候任主任委员，上海市医学会理事会理事。

担任《中国外科年鉴》 副主编、《中华泌尿外科杂志》编委、《中国肿瘤生物治疗杂志》编委、《中国内镜杂志》常务编委、《中华腔镜外科杂志（电子版）》编委、《微创泌尿外科杂志》编委、《临床泌尿外科杂志》编委等。

长期从事肾脏肿瘤的临床与基础研究。

以通讯作者或第一作者发表论文148篇，SCI 论文42篇，其中有关肾癌靶向药物耐药机制、转移机制及临床应用研究论文发表于Cancer Cell 、European Urology 、Nature Communications 等国际知名学术杂志。

以第一负责人承担国家自然科学基金重点项目、面上项目等省部级以上基金20余项。

先后获国家科技进步二等奖3项、教育部科技进步一等奖1项、上海市科技进步一等奖 2项、上海市科技进步二等奖2项、军队医疗成果一等奖2项、上海市医学科技一等奖1项。

曾获评上海市领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市卫生系统银蛇奖一等奖、上海市仁心医者杰出专科医师奖、第15届 上海市科技精英等。

已培养硕士研究生15名、博士研究生23名。

切除术（cytoreductive nephrectomy，CN），也可称为姑息性肾切除术，CN是mRCC综合治疗的重要环节，但是关于CN必要性的争议从未间断。

一、是否需要行CN的争论由来已久在mRCC治疗进入细胞因子时代之前，是否需要行CN就已经存在争议。

1978年Dekernion等[5] 证实单纯行CN并不能提高mRCC患者的总体生存率，此后CN通常被作为缓解持续疼痛、反复血尿、难以控制的高血压、副瘤综合征等原发肿瘤相关症状的姑息性治疗手段。

1992年白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，mRCC治疗正式进入细胞因子治疗时代（1992～ 2004年）。

这一时期两项前瞻性随机对照研究SWOG 8949和EORTC 30947均证实CN联合干扰素-α（interferon-α，IFN-α）治疗能显著增加患者的中位总生存期（median overall survival，mOS）[6-7]。

SWOG 8949研究入组241例患者，结果显示CN 联合IFN-α可获得比单用IFN-α多3个月的mOS （11.1个月vs 8.1个月）。

EORTC 30947研究入组85例患者，结果显示联合治疗可以使mOS获益10个月（17个月vs 7个月）。

对以上2项研究中的331例患者进行联合分析得出联合治疗可获得5.8个月mOS获益（13.6个月vs 7.8个月）[8]。

基于随机和大型回顾性研究的结果，CN成为“细胞因子治疗时代”mRCC的标准治疗方案之一[9]。

但由于mRCC存在巨大的个体差异，部分转移灶数月至数年均无明显进展，因此选择合适的患者也是进行CN的关键。

这一时期MSKCC癌症中心、克利夫兰医学中心及MD安德森癌症中心相继提出各种评分系统来评估预后，其中MSKCC评分成为最常用的评分系统，该评分根据5个危险因素将患者分为低危、中危和高危3层，如果患者不存在危险因素，那么就是低危组；1~2个危险因素，中危组；危险因素≥3个，则是高危组，该预后模型也获得临床数据的验证，低、中、高危人群之间行CN 存在显著的预后差异。

二、靶向治疗时代，CN何去何从2005年索拉非尼（Sorafenib）获得美国FDA 批准上市标志着mRCC进入靶向治疗时代，靶向治疗可以显著延长患者的mOS，目前NCCN、EAU等国际性肾癌指南均推荐将以靶向治疗为代表的系统性治疗作为mRCC的首选治疗方案[10-11]。

细胞因子在mRCC治疗中的作用很有限，且副反应较多，因此CN可以带来更多的获益，而靶向治疗药物的疗效远优于细胞因子，再施行CN手术是不是“画蛇添足”？分析美国SEER数据库发现接受CN的mRCC 患者比例从1993年的29%升至2004年的39%，而从2005年后开始逐年下降，2005年恰是mRCC靶向治疗时代的元年[12]。

Heng等[13]对国际转移性肾细胞癌数据库（IMDC）中1 658例接受靶向治疗的mRCC患者进行回顾性分析，发现行CN （982例）能显著延长患者的mOS（20.6个月vs 9.5个月）。

在进行亚组分析时采取的是Daniel等[14]在2009年提出的包括6个危险因素的IMDC评分，该评分的分层标准与MSKCC评分相同，也是根据危险因素的数量将患者分为低危、中危和高危3层，亚组分析结果发现IMDC评分危险因素≥4项或预计生存期<12个月的患者接受CN治疗无法获得生存期获益，这说明是否实施CN，患者的选择十分关键。

Hanna等[15]使用美国国家肿瘤数据库（NCDB）分析15 390例接受靶向治疗的mRCC患者的资料，其中35%接受CN治疗，发现接受CN和不接受CN患者的mOS分别为17.7个月和7.7个月，这是目前最大规模证明CN能让接受靶向治疗患者生存获益的回顾性研究，但需要注意的是所有回顾性研究从入组开始就存在选择偏倚[11]，患者一般状态、年龄、社会经济地位、医疗保险情况、个人意愿与肿瘤分期等因素都会影响手术执行，因此CN在mRCC治疗中的地位仍然受到质疑，需要证据更高的前瞻性随机对照研究来进一步验证。

三、CARMENA研究带来的启示2009年启动的CARMENA研究是第1项在靶向治疗时代探讨CN治疗价值的前瞻性随机对照研究[16-17]。

该研究为非劣效性研究设计，79个医学中心纳入450例转移性肾透明细胞癌（mCCRCC）患者，肾肿瘤平均直径8 cm，以MSKCC评分作为分层依据。

单用舒尼替尼组（B组224例）的起始剂量是50 mg，口服4周停药2周，CN联合舒尼替尼组（A组226例）要求在CN结束3～6周开始用舒尼替尼治疗。

2018年6月法国Arnaud Mejean教授在ASCO年会上公布CARMENA研究结果，中位随访50.9个月后，326例患者死亡，A组与B组患者的mOS分别为13.9个月与18.4个月，达到非劣效性研究终点，得出单用舒尼替尼治疗的疗效不劣于接受CN后序贯使用舒尼替尼的结论，这使得CN的价值受到质疑，CN不再是初诊mRCC的标准治疗选择，单纯靶向药物可以作为选择。

目前对该结论也存在许多质疑，包括：部分入组患者未按照预定方案接受治疗所导致的研究偏倚；入组患者均为中危和高危患者，因此该结论并不适用于低危患者，CARMENA研究的亚组分析也显示只有在高危患者中，mOS达到了非劣效检验的标准，而中危患者没有达到非劣效；研究开始时的靶向治疗药物选择较少，而目前舒尼替尼并不能代表当今RCC治疗的最佳药物；长期与多中心参与对研究质量控制造成不良影响，2018年AUA 年会上MSKCC癌症中心报道在靶向治疗时代接受CN的222例患者mOS达到了40.9个月，远高于CARMENA研究的CN组患者的13.9个月的mOS[18]。

因此，CARMENA研究给大家带来的最重要的信息，并不是不做CN，而是不要在系统治疗前立即对高危与中危患者进行CN，CARMENA研究不应该成为放弃CN的依据，而应成为“分层而治”的重要证据[19]。

四、CN的指征究竟该如何把握是否进行CN以及手术时机的选择需要多学科、多方面的综合考量，在临床实践中可依据MSKCC、IMDC评分等危险模型进行“分层而治”，并参考患者的实际情况，做出最佳的个体化治疗决策[4,19]。

（一）适合行CN治疗的患者低危患者可先行CN治疗，此时肿瘤负荷往往较低，提示预后不良的因素少，患者从CN中获益较多，并能降低局部不良事件发生率[20]。

其实此类患者大部分符合“寡转移”的范畴，肿瘤生物侵袭性温和，转移器官具有特异性且转移瘤数目有限，积极的局部治疗可以获得良好的肿瘤控制效果，对于合适的病例还可同时行转移瘤切除术，或许能达到治愈的效果。

建议对因肾脏原发肿瘤导致难以控制的血尿、腰痛、副瘤综合征等症状的患者实施CN，主要目的是为了改善患者生活质量并降低肿瘤负荷，为系统性治疗做准备[18]，但需要着重考虑CN围手术期的相关并发症，Trinh等[21]回顾性研究16 285例接受CN的mRCC患者资料，约31%出现2种及以上的并发症，院内死亡率高达5%。

非透明细胞癌的患者普遍对靶向治疗反应较差，且行CN是否能够获益的证据较少，分析IMDC数据库发现转移性肾乳头状细胞癌患者接受CN+靶向治疗的中位无进展生存时间（median progression-free survival，mPFS）（5.1个月vs 3.4个月）及mOS （16.3个月vs 8.6个月）均可获益[22]。

CN在中国这样的发展中国家还具有明显的现实意义，因为靶向药物费用仍然高昂，并不能成为所有mRCC患者的治疗选择，而CN费用远低于靶向治疗，患者也更易接受手术切除主要病灶，同时EAU指南也推荐对不愿意接受系统治疗的mRCC 患者立刻进行CN[10]。