吗替麦考酚酯在不同肾功能水平的
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吗替麦考酚酯在不同肾功能水平的 中国肾小球疾病患者中的药代动力学研究
系统性红斑狼疮 systemic lupus erythematosus
Lupus (“wolf”) erythematosus (“redness”): A chronic autoimmune disorder caused by the deposition of immune complexes in various regions of the body and resulting in inflammation.
组内 28,878.058 19 1,519.898 RA 组间 组内 0.155 5.294 2 19 0.077 0.279 0.278 0.761
＊达到稳态后，无论 t-MPA还是 f-MPA 3组均无显著组间差异，但是组 内差异明显，个体差异较大。
●多剂量 t-MPA 的eGF与Cmax、Cmin、AUC 0-12、
对服用MMF的LN患者及IgA-N患者进行血药浓度监测 （TDM）十分必要，依据TDM实施个体化给药，可以 达到在保证治疗效果的同时，将ADR降低至最小程度。 目前有关MMF的药代动力学研究多集中在国外器官移 植术后的患者中，且并无根据肾功能不同而制定的公 认的调整剂量标准。因此，研究该药物在我国肾功能 不全的肾小球疾病患者中的药代动力学及药效学的特 点对于指导临床上该类患者使用剂量的调整并保证医 疗安全性显然至关重要。
40 30 20 10 0 0 5 10 15 时间（h） 20
25
30
单剂量 f-MPA浓度-时间图
2 1.8
单剂量游离MMF CKD 1组 CKD 2组 CKD 3组
游离霉酚酸酯浓度（mg/L）
1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 时间（h） 20
CKD 1期 CKD 2期 总霉酚酸 游离霉酚酸 总霉酚酸 CKD 3期 游离霉酚酸
药代动 力学参 数
总霉酚酸
游离霉酚酸
第1天 第7天 第1天
第7天
第1天 第7天 第1天
第7天
第1天 第7天
第1天
第7天
多剂量 (N=9)
单剂量 多剂量 单剂量 多剂量 单剂量 多剂量 单剂量 多剂量 单剂量 多剂量 单剂量 (N=６)(N=６)(N=６) (N=６) (N=7) (N=7) (N=7) (N=7) (N=9) (N=9) (N=9)
排除标准
⑴ 对MMF、MPA或药物中的其他成分有过敏反应的 患者； ⑵ 尿妊娠试验阳性者； ⑶ 在使用MMF前、治疗中、治疗中止后6周内不能坚 持有效避孕的育龄期患者； ⑷ 有活动性消化道溃疡或活动性严重消化系统疾病的 患者； ⑸ 有次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶遗传缺陷的患者， 如莱-尼综合征和kelley-seegmiller综合征
传统免疫抑制剂的困惑与挑战
耐药 副作用 感染 !
为何要使用新型免疫抑制剂?
治疗难治性疾病 防止病情复发 预防或避免肾小球硬化和肾间质纤维化 避免长期免疫抑制治疗的副作用
新型免疫抑制剂
Purine synthesis inhibitors
Mycophenolate Mofetil (MMF) Leflunomide Cys A Tacrolimus (FK506)
传统免疫抑制剂的困惑与挑战
耐药 副作用 感染 !
系统性红斑狼疮 systemic lupus erythematosus
Lupus (“wolf”) erythematosus (“redness”): A chronic autoimmune disorder caused by the deposition of immune complexes in various regions of the body and resulting in inflammation.
检测方法
血浆中MPA及fMPA的浓度分析采用研 究者验证过的HPLC方法进行测定。
色谱条件
色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C8色谱柱（1504.6mm，5μm）；
柱温：30℃； 流动相：乙腈：32mmol•L-1甘氨酸缓冲液（20：80，v/v），pH值9.21；
流速：0.8 ml/min；
多剂量 f-MPA分组方差分析
Tmax 组间 组内 Sum of Squares 8.173 115.190 1.485 36.539 6.772 67.905 0.906 11.082 df 2 19 2 19 2 19 2 19 Mean Square 4.087 6.063 0.743 1.923 3.386 3.574 0.453 0.583 0.777 0.474 0.947 0.405 0.386 0.685 F
Cmax or 29.74 0.285 0.547 32.980 35.585 0.501 1.063 Cmax, 23.130 21.405 0.336 0.479 26.583 4 ss （23.6 （59.2 （52.1 （117.2 （32.44 （33. （49.4 （138.9 （37.5 （53.5 （101.7 （80.54 25） 15） 63） 14） 3） 34） 17） 77） 23） 67） 3） 218） (mg/L) AUC (0- 42.774 53.053 0.680 0.933 54.834 72.67 0.791 1.465 53.958 77.132 1.081 2.400 tlast) （37.5 （69.7 （93.6 （103.5 （19.82 7 （72.1 （98.21 （34.7 (40.60 （59.24 （60.83 （30. (mg•h 35） 70） 44） 56） 2) 0） 74） 3） 76） 7） 6） 468） /L) Tmax or 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Tmax, ss a (h) RA NA 1.24 NA 1.372 NA 1.375 NA 1.852 NA 1.429 NA 2.22
t-MPA参数分组比较 85 75 65 55 45 35 25 15 5 -5
1 2 3
Cmax
AUC 参数项目
RA
f-MPA参数分组比较
3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 Cmax AUC 参数项目 RA
1 2 3
多剂量 t-MPA分组方差分析
Tmax 组间 组内 Cma 组间 x 组内 AUC 组间 Sum of Squares 0.012
安全性数据分析
列出所有研究药物和按方案进行的不良事件报 告，如果事件的频数允许，可以采用描述性方 法对安全性数据进行概述。 对出现的症状均应按照严重程度和研究者判断 的与研究药物的关系列表陈述。进入研究前发 生的症状报告要与那些研究中出现的新的或严 重程度加重的报告区分开来。每一个症状都要 按照WHO药品不良反应术语集中最合适的术 语进行分类。
MMF的药代动力学
MMF
口服 酯酶
MPA(T/F)
肠肝循环 肝脏，UGT 竞争结合血浆蛋白
MPAG
肠道排泄 肾脏排泄
影响MMF PK的因素
器官移植本身
患者年龄
合用免疫抑制药物
蛋白结合
肾功能 MMF本身活性代谢产物 检测手段(HPLC,EMIT)
应用MMF是否需要药物代谢动力学监测? MMF药物代谢动力学监测后是否对合理用药有帮助?
50 45
单剂量总MMF CKD 1组 CKD 2组 CKD 3组
总霉酚酸酯浓度（mg/L）
40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 时间（h） 20
25
30
多剂量 t-MPA浓度-时间图 Nhomakorabea60 50
多剂量总MMF CKD 1组 CKD 2组 CKD 3组
总霉酚酸酯浓度（mg/L）
Pyrimidine synthesis inhibitors
Calcineurin inhibitors
生物制剂 Anti-CD20 , anti-TNF-, etc.
吗替麦考酚酯 mycophenolate mofetil, MMF
1995年通过美国FDA批准上市-移植领域 1996年在欧洲上市 1997年在我国上市
25
30
多剂量 f-MPA浓度-时间图
3 多剂量游离MMF 2.5 2 CKD 1组 CKD 2组 CKD 3组
游离霉酚酸酯浓度（mg/L）
1.5 1
0.5 0 0 5 10 15 时间（h） 20 25 30
3个组在单剂量、多剂量的t-MPA和f-MPA 的药代动力学参数【几何平均(CV%)】
药代动力学和安全性数据采集
药代动力学
样品采集与处理
采 集 血 样 （ 每 个 样 品 3ml） 用 来 测 定 血 浆 中 MPA及fMPA的浓度。 首次服药(1g Bid )后，样品将于给药前和0.5、 1、2、4、6、8、12、16、24小时采集。 连续服药4天后，于第5、6、7天的早晨服药前 连续取血3次进行测定，以判断是否达稳态。 若达稳态，则按首次服药后采集血样的时间点 取血。
AUC 0-24和RA 双侧Spearman 相关分析： Cmax Cmin AUC 0-12 AUC 0-24 RA
eGFR
相关系数
Sig.（双侧） N
-.181
.420 22
-.372
.088 22
-.338
.124 22
第一部分
研究目的
研究不同肾功能水平的中国肾小球疾病 患者单次口服MMF后 MPA及fMPA的药 代动力学特征和多次口服MMF达稳态后 MPA及fMPA的药代动力学特征。
对象与方法
入选标准
入选对象为狼疮性肾炎及IgA肾病中可使用 MMF治疗的患者，分为3组： 1组（eGFR90ml/min） 2组（eGFR60-89ml/min） 3组（eGFR30-59ml/min） 肾功能的检测以MDRD公式所测eGFR为准 每组拟至少6名患者完成本研究
3
9
5（55.56%） 4（44.44%） 41.22±12.01 166.22±9.48 68.06±20.80 14 (62.5%) 39.46±11.95 163.45±8.53 64.08±18.19
25.06±4.79 27.75±4.37
总计 22（100%） 8 (37.50%)
单剂量 t-MPA浓度-时间图
df
2
Mean Square 0.006
F
P
P
0.087 0.917
0.674 0.521
1.317
159.830 7,445.361 1,860.492
19
2 19 2
0.069
79.915 391.861 930.246 0.612 0.553 0.204 0.817
Cmax 组间 组内 AUC 组间 组内 RA 组间 组内
研究结果
受试者人口学资料
LN 10; IgA 12
性别 分组 N 男性 1 2 6 7 0（0%） 女性 年龄 身高 （cm） 体重 （kg） 体重指数 (BMI) 24.04±5.49 23.45±2.40
6（100%） 35.67±10.19 158.67±7.31 61.25±19.14
3（42.86%） 4（57.14%） 37.00±9.59 164.00±7.07 52.57±16.60
荧光激发波长 ：342nm，发射波长 425nm；
安全性评价
安全性指标 体格检查 生命体征 心电图 标准实验室检查 (血常规、尿常规、血生化) 不良事件 严重不良事件（SAE）
药代动力学数据分析
利用WinNonLin软件对MMF的药代动力学参数进行计 算。 药代动力学分析将提供MMF血药浓度数据的非房室评 价。药代动力学测定根据实际采样点计算。测定的参 数 包 括 ： Cmax （ 达 峰 浓 度 ） 、 tmax （ 达 峰 时 间 ） 、 AUC0-tn（从给药时间到最后一次采血点间血药浓度-时 间曲线下面积）、AUC0-∞（从给药时间到无穷大时间 内血药浓度-时间曲线下面积）、CL/F（表观清除率）、 Vz/F（表观分布容积）和t1/2（半衰期）
系统性红斑狼疮 systemic lupus erythematosus
Lupus (“wolf”) erythematosus (“redness”): A chronic autoimmune disorder caused by the deposition of immune complexes in various regions of the body and resulting in inflammation.
组内 28,878.058 19 1,519.898 RA 组间 组内 0.155 5.294 2 19 0.077 0.279 0.278 0.761
＊达到稳态后，无论 t-MPA还是 f-MPA 3组均无显著组间差异，但是组 内差异明显，个体差异较大。
●多剂量 t-MPA 的eGF与Cmax、Cmin、AUC 0-12、
对服用MMF的LN患者及IgA-N患者进行血药浓度监测 （TDM）十分必要，依据TDM实施个体化给药，可以 达到在保证治疗效果的同时，将ADR降低至最小程度。 目前有关MMF的药代动力学研究多集中在国外器官移 植术后的患者中，且并无根据肾功能不同而制定的公 认的调整剂量标准。因此，研究该药物在我国肾功能 不全的肾小球疾病患者中的药代动力学及药效学的特 点对于指导临床上该类患者使用剂量的调整并保证医 疗安全性显然至关重要。
40 30 20 10 0 0 5 10 15 时间（h） 20
25
30
单剂量 f-MPA浓度-时间图
2 1.8
单剂量游离MMF CKD 1组 CKD 2组 CKD 3组
游离霉酚酸酯浓度（mg/L）
1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 时间（h） 20
CKD 1期 CKD 2期 总霉酚酸 游离霉酚酸 总霉酚酸 CKD 3期 游离霉酚酸
药代动 力学参 数
总霉酚酸
游离霉酚酸
第1天 第7天 第1天
第7天
第1天 第7天 第1天
第7天
第1天 第7天
第1天
第7天
多剂量 (N=9)
单剂量 多剂量 单剂量 多剂量 单剂量 多剂量 单剂量 多剂量 单剂量 多剂量 单剂量 (N=６)(N=６)(N=６) (N=６) (N=7) (N=7) (N=7) (N=7) (N=9) (N=9) (N=9)
排除标准
⑴ 对MMF、MPA或药物中的其他成分有过敏反应的 患者； ⑵ 尿妊娠试验阳性者； ⑶ 在使用MMF前、治疗中、治疗中止后6周内不能坚 持有效避孕的育龄期患者； ⑷ 有活动性消化道溃疡或活动性严重消化系统疾病的 患者； ⑸ 有次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶遗传缺陷的患者， 如莱-尼综合征和kelley-seegmiller综合征
传统免疫抑制剂的困惑与挑战
耐药 副作用 感染 !
为何要使用新型免疫抑制剂?
治疗难治性疾病 防止病情复发 预防或避免肾小球硬化和肾间质纤维化 避免长期免疫抑制治疗的副作用
新型免疫抑制剂
Purine synthesis inhibitors
Mycophenolate Mofetil (MMF) Leflunomide Cys A Tacrolimus (FK506)
传统免疫抑制剂的困惑与挑战
耐药 副作用 感染 !
系统性红斑狼疮 systemic lupus erythematosus
Lupus (“wolf”) erythematosus (“redness”): A chronic autoimmune disorder caused by the deposition of immune complexes in various regions of the body and resulting in inflammation.
检测方法
血浆中MPA及fMPA的浓度分析采用研 究者验证过的HPLC方法进行测定。
色谱条件
色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C8色谱柱（1504.6mm，5μm）；
柱温：30℃； 流动相：乙腈：32mmol•L-1甘氨酸缓冲液（20：80，v/v），pH值9.21；
流速：0.8 ml/min；
多剂量 f-MPA分组方差分析
Tmax 组间 组内 Sum of Squares 8.173 115.190 1.485 36.539 6.772 67.905 0.906 11.082 df 2 19 2 19 2 19 2 19 Mean Square 4.087 6.063 0.743 1.923 3.386 3.574 0.453 0.583 0.777 0.474 0.947 0.405 0.386 0.685 F
Cmax or 29.74 0.285 0.547 32.980 35.585 0.501 1.063 Cmax, 23.130 21.405 0.336 0.479 26.583 4 ss （23.6 （59.2 （52.1 （117.2 （32.44 （33. （49.4 （138.9 （37.5 （53.5 （101.7 （80.54 25） 15） 63） 14） 3） 34） 17） 77） 23） 67） 3） 218） (mg/L) AUC (0- 42.774 53.053 0.680 0.933 54.834 72.67 0.791 1.465 53.958 77.132 1.081 2.400 tlast) （37.5 （69.7 （93.6 （103.5 （19.82 7 （72.1 （98.21 （34.7 (40.60 （59.24 （60.83 （30. (mg•h 35） 70） 44） 56） 2) 0） 74） 3） 76） 7） 6） 468） /L) Tmax or 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Tmax, ss a (h) RA NA 1.24 NA 1.372 NA 1.375 NA 1.852 NA 1.429 NA 2.22
t-MPA参数分组比较 85 75 65 55 45 35 25 15 5 -5
1 2 3
Cmax
AUC 参数项目
RA
f-MPA参数分组比较
3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 Cmax AUC 参数项目 RA
1 2 3
多剂量 t-MPA分组方差分析
Tmax 组间 组内 Cma 组间 x 组内 AUC 组间 Sum of Squares 0.012
安全性数据分析
列出所有研究药物和按方案进行的不良事件报 告，如果事件的频数允许，可以采用描述性方 法对安全性数据进行概述。 对出现的症状均应按照严重程度和研究者判断 的与研究药物的关系列表陈述。进入研究前发 生的症状报告要与那些研究中出现的新的或严 重程度加重的报告区分开来。每一个症状都要 按照WHO药品不良反应术语集中最合适的术 语进行分类。
MMF的药代动力学
MMF
口服 酯酶
MPA(T/F)
肠肝循环 肝脏，UGT 竞争结合血浆蛋白
MPAG
肠道排泄 肾脏排泄
影响MMF PK的因素
器官移植本身
患者年龄
合用免疫抑制药物
蛋白结合
肾功能 MMF本身活性代谢产物 检测手段(HPLC,EMIT)
应用MMF是否需要药物代谢动力学监测? MMF药物代谢动力学监测后是否对合理用药有帮助?
50 45
单剂量总MMF CKD 1组 CKD 2组 CKD 3组
总霉酚酸酯浓度（mg/L）
40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 时间（h） 20
25
30
多剂量 t-MPA浓度-时间图 Nhomakorabea60 50
多剂量总MMF CKD 1组 CKD 2组 CKD 3组
总霉酚酸酯浓度（mg/L）
Pyrimidine synthesis inhibitors
Calcineurin inhibitors
生物制剂 Anti-CD20 , anti-TNF-, etc.
吗替麦考酚酯 mycophenolate mofetil, MMF
1995年通过美国FDA批准上市-移植领域 1996年在欧洲上市 1997年在我国上市
25
30
多剂量 f-MPA浓度-时间图
3 多剂量游离MMF 2.5 2 CKD 1组 CKD 2组 CKD 3组
游离霉酚酸酯浓度（mg/L）
1.5 1
0.5 0 0 5 10 15 时间（h） 20 25 30
3个组在单剂量、多剂量的t-MPA和f-MPA 的药代动力学参数【几何平均(CV%)】
药代动力学和安全性数据采集
药代动力学
样品采集与处理
采 集 血 样 （ 每 个 样 品 3ml） 用 来 测 定 血 浆 中 MPA及fMPA的浓度。 首次服药(1g Bid )后，样品将于给药前和0.5、 1、2、4、6、8、12、16、24小时采集。 连续服药4天后，于第5、6、7天的早晨服药前 连续取血3次进行测定，以判断是否达稳态。 若达稳态，则按首次服药后采集血样的时间点 取血。
AUC 0-24和RA 双侧Spearman 相关分析： Cmax Cmin AUC 0-12 AUC 0-24 RA
eGFR
相关系数
Sig.（双侧） N
-.181
.420 22
-.372
.088 22
-.338
.124 22
第一部分
研究目的
研究不同肾功能水平的中国肾小球疾病 患者单次口服MMF后 MPA及fMPA的药 代动力学特征和多次口服MMF达稳态后 MPA及fMPA的药代动力学特征。
对象与方法
入选标准
入选对象为狼疮性肾炎及IgA肾病中可使用 MMF治疗的患者，分为3组： 1组（eGFR90ml/min） 2组（eGFR60-89ml/min） 3组（eGFR30-59ml/min） 肾功能的检测以MDRD公式所测eGFR为准 每组拟至少6名患者完成本研究
3
9
5（55.56%） 4（44.44%） 41.22±12.01 166.22±9.48 68.06±20.80 14 (62.5%) 39.46±11.95 163.45±8.53 64.08±18.19
25.06±4.79 27.75±4.37
总计 22（100%） 8 (37.50%)
单剂量 t-MPA浓度-时间图
df
2
Mean Square 0.006
F
P
P
0.087 0.917
0.674 0.521
1.317
159.830 7,445.361 1,860.492
19
2 19 2
0.069
79.915 391.861 930.246 0.612 0.553 0.204 0.817
Cmax 组间 组内 AUC 组间 组内 RA 组间 组内
研究结果
受试者人口学资料
LN 10; IgA 12
性别 分组 N 男性 1 2 6 7 0（0%） 女性 年龄 身高 （cm） 体重 （kg） 体重指数 (BMI) 24.04±5.49 23.45±2.40
6（100%） 35.67±10.19 158.67±7.31 61.25±19.14
3（42.86%） 4（57.14%） 37.00±9.59 164.00±7.07 52.57±16.60
荧光激发波长 ：342nm，发射波长 425nm；
安全性评价
安全性指标 体格检查 生命体征 心电图 标准实验室检查 (血常规、尿常规、血生化) 不良事件 严重不良事件（SAE）
药代动力学数据分析
利用WinNonLin软件对MMF的药代动力学参数进行计 算。 药代动力学分析将提供MMF血药浓度数据的非房室评 价。药代动力学测定根据实际采样点计算。测定的参 数 包 括 ： Cmax （ 达 峰 浓 度 ） 、 tmax （ 达 峰 时 间 ） 、 AUC0-tn（从给药时间到最后一次采血点间血药浓度-时 间曲线下面积）、AUC0-∞（从给药时间到无穷大时间 内血药浓度-时间曲线下面积）、CL/F（表观清除率）、 Vz/F（表观分布容积）和t1/2（半衰期）