2009 第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药
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第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药
教学仪器
计算机多媒体设备
授课提纲
第一节抗帕金森病药
一、帕金森病的发病机制
二、治疗帕金森病的药物分类三、拟多巴胺类药
四、抗胆碱药
第二节治疗阿尔茨海默病药
一、阿尔茨海默病机制
二、胆碱酯酶抑制药
三、M胆碱受体激动药
四、其他药物
选用教材
《药理学》教材第七版，人民卫生出版社出版，杨宝峰主编
参考教材
《药理学》全国高等医药教材建设研究会规划教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。
2.心血管反应: 30％在治疗初期出现直立性低血压
①DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放；
②DA作用于动脉壁DAR，扩管；
心律不齐：DA作用于心脏βR，β阻断药有效
3.长期反应：
①运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主运动，可用
DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗；
②症状波动：服用3－5年后，40－80％出现症状波动：“开－关反应”(“开”时活动正常或近乎正常，“关”时突然出现严重的PD症状，即表现为突然多动不安，而后又出现全身性或肌强直性运动不能)。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治；
重症: L-dopa，无效者用DA-R激动药
三、拟多巴胺类药
（一）多巴胺的前体药
左旋多巴(L-DOPA)
【药理作用及作用机制】
1.PD患者的黑质多巴胺能神经元退行变，酪氨酸羟化酶同步减少，L一DOPA极度减少，L一DOPA转化为多巴胺的能力仍存在；
2.L-DOPA是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足，而发挥治疗作用。
2.左旋多巴的增效药
氨COMT抑制药硝替卡朋、托卡朋
计算机多媒体设备
授课提纲
第一节抗帕金森病药
一、帕金森病的发病机制
二、治疗帕金森病的药物分类三、拟多巴胺类药
四、抗胆碱药
第二节治疗阿尔茨海默病药
一、阿尔茨海默病机制
二、胆碱酯酶抑制药
三、M胆碱受体激动药
四、其他药物
选用教材
《药理学》教材第七版，人民卫生出版社出版，杨宝峰主编
参考教材
《药理学》全国高等医药教材建设研究会规划教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。
2.心血管反应: 30％在治疗初期出现直立性低血压
①DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放；
②DA作用于动脉壁DAR，扩管；
心律不齐：DA作用于心脏βR，β阻断药有效
3.长期反应：
①运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主运动，可用
DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗；
②症状波动：服用3－5年后，40－80％出现症状波动：“开－关反应”(“开”时活动正常或近乎正常，“关”时突然出现严重的PD症状，即表现为突然多动不安，而后又出现全身性或肌强直性运动不能)。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治；
重症: L-dopa，无效者用DA-R激动药
三、拟多巴胺类药
（一）多巴胺的前体药
左旋多巴(L-DOPA)
【药理作用及作用机制】
1.PD患者的黑质多巴胺能神经元退行变，酪氨酸羟化酶同步减少，L一DOPA极度减少，L一DOPA转化为多巴胺的能力仍存在；
2.L-DOPA是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足，而发挥治疗作用。
2.左旋多巴的增效药
氨COMT抑制药硝替卡朋、托卡朋
治疗中枢神经系统退行性疾病药
2.长期反应(神经系统反应-与剂量疗程有关)
(1)精神症状：老年者易发,严重时应减量 (2)运动障碍（运动过多症）: 达最大耐受量; (3) “开-关”现象：症状波动，症状控制期与 失控期交替出现,小剂量多次用药可能改善。
11
[药物的相互作用]
1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增 强左旋多巴的外周副作用。 2.抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类）能 阻滞黑质-纹状体多巴胺通路，利舍平耗 竭多巴胺，能对抗左旋多巴的作用。
17
普拉克索和罗匹尼罗
选择性激动D2类受体 患者耐受性好，作为早期治疗用药比LDOPA更少引起症状波动。 缺点是触发某些患者突然昏睡。
18
拟多巴胺类药的作用
外周 T抑制药 硝替卡朋 血脑 屏障
（－）
1.多巴胺前体药 L-DOPA COMT 3-O-MD DA AACD AADC
（－）
2.AADC 抑制药 卡比多巴
多巴胺能神经递质促释药,原为抗病毒药 抗帕金森病的机制是:
促黑质-纹状体残存的完整DA神经元释放DA; 抑制DA再摄取; 直接激动DA-R; 较弱的抗胆碱作用。
单用时疗效优于抗胆碱药,弱于L-多巴。 特点:显效快(数d),维持时间短,与L-多巴 有协同作用
16
多巴胺受体激动药
多巴胺受体激动药 用于L-多巴无效或不能耐受 者。+ L-多巴能减少症状波动。
第十七章 抗中枢退行性疾病药
1
中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元 退行变性、脱失而引起的慢性进行性神 经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)
第十七章-治疗中枢神经系统退行性疾病药
第一节
抗帕金森病药
[帕金森病发病机制]
帕金森病又名震颤麻痹 (paralysis agitants),系 1817年由Jame Parkinson 首先描述，故此得名,其 是一种比较普遍而严重的 神经退行性疾病，特别是 中年以上的CNS变性疾病。
主要病因
多巴胺 能神经
胆碱能 神经
帕金森病属锥体系疾病
半合成的麦 角生物碱
1. 激动纹状体中DA受体,抗帕金森病疗 效与左旋多巴相似
2. 激 动 下 丘 脑 短 轴 系 ( 结 节 － 漏 斗 通
路)DA受体
(-)催乳素分泌 用于产后回乳、泌乳过多 (-)生长素分泌 治疗巨人症与肢端肥大症
(四) 促多巴胺释放药 ●金刚烷胺
[特点]
1.促进DA释放，并抑制多巴胺的 再摄取。
2.抗帕金森病的疗效不及左旋多 巴，但优于胆碱受体阻断药。
3.见效快而持效短，用药数天即 可获得最大疗效，但连用6-8周后 疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用 有协同作用。
二、中枢胆碱受体阻断药
● 苯海索(安坦） ● 苯扎托品(苄托品)
[药理作用]
(－)中枢Ach作用 (－)黑质－纹状体通路中Ach功能
(2) 心血管反应
轻度体位性低血压 心律失常。
(3) 神经精神反应
a 不自主异常活 动:张口、咬牙、 伸舌或肢体不自 主运动
b 精神障碍:失眠、 恶梦、躁狂、扩瞳、 幻觉、妄想、抑郁 及癫痫等
精神病患者、青光 眼及癫痫患者慎用
(二) 左旋多巴增效剂
●卡比多巴与苄丝肼
-甲基多巴肼有两种异构体， 其左旋体称卡比多巴，它与苄 丝肼均是L-芳香氨基酸脱羧酶 抑制剂。
抗帕金森病
[适应证]
17-李兰芳-第十七章 治疗中枢神经退行性疾病药
功能。 ② 外周不良反应很少，患者耐受性较好。
加兰他敏（galantamine）
• 属于第二代AChE抑制剂。疗效与他克林相当，但没有
肝毒性。
石杉碱甲（huperzine A）
为强效、可逆性胆碱酯酶抑制药，有很强的拟胆碱
活性，能易化神经肌肉接头递质传递。用于老年性记忆
功能减退及老年痴呆患者，改善其记忆和认知能力。
问题一：常见抗癫痫药的作用、用途有哪些？
抗癫痫药总结表 药物
苯妥英钠
作用
阻滞使用-依赖性 Na+通道和T型Ca2+ 通道 与苯妥英钠相似 与苯妥英钠相似 机制未明
用途
除失神小发作以外的所有各 型癫痫，尤其用于大发作和 部分性发作。中枢性疼痛综 合征。心律失常 同上。对中枢性疼痛综合征 的疗效优于苯妥英钠 除失神小发作以外的所有 各型癫痫
他克林——药理作用及机制
1. 可逆性抑制胆碱酯酶。
2. 促进乙酰胆碱的释放。
3. 增加大脑皮质和海马的胆碱受体密度。
4. 加强神经肌肉传递。
5. 抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄
取，促进释放。
他克林——体内过程
个体差异较大 食物明显影响其吸收 肝中代谢
T1/2 2~4小时
阻止Na+通道，抑制 各型癫痫 GABA代谢酶
苯 二 氮 卓 类
增强GABA能抑制 作用，使神经元超 极化
癫痫持续状态首选药 肌阵挛性癫痫，不典型小 发作，婴儿痉挛
硝西泮 氯硝西泮 氯巴占
各型癫痫，尤其用于不典 型小发作，失神小发作， 肌阵挛发作
问题二：硫酸镁的药理作用、临床应用和不良反应有哪些？
肠 菌
脱羧酶
酪胺和苯乙胺
加兰他敏（galantamine）
• 属于第二代AChE抑制剂。疗效与他克林相当，但没有
肝毒性。
石杉碱甲（huperzine A）
为强效、可逆性胆碱酯酶抑制药，有很强的拟胆碱
活性，能易化神经肌肉接头递质传递。用于老年性记忆
功能减退及老年痴呆患者，改善其记忆和认知能力。
问题一：常见抗癫痫药的作用、用途有哪些？
抗癫痫药总结表 药物
苯妥英钠
作用
阻滞使用-依赖性 Na+通道和T型Ca2+ 通道 与苯妥英钠相似 与苯妥英钠相似 机制未明
用途
除失神小发作以外的所有各 型癫痫，尤其用于大发作和 部分性发作。中枢性疼痛综 合征。心律失常 同上。对中枢性疼痛综合征 的疗效优于苯妥英钠 除失神小发作以外的所有 各型癫痫
他克林——药理作用及机制
1. 可逆性抑制胆碱酯酶。
2. 促进乙酰胆碱的释放。
3. 增加大脑皮质和海马的胆碱受体密度。
4. 加强神经肌肉传递。
5. 抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄
取，促进释放。
他克林——体内过程
个体差异较大 食物明显影响其吸收 肝中代谢
T1/2 2~4小时
阻止Na+通道，抑制 各型癫痫 GABA代谢酶
苯 二 氮 卓 类
增强GABA能抑制 作用，使神经元超 极化
癫痫持续状态首选药 肌阵挛性癫痫，不典型小 发作，婴儿痉挛
硝西泮 氯硝西泮 氯巴占
各型癫痫，尤其用于不典 型小发作，失神小发作， 肌阵挛发作
问题二：硫酸镁的药理作用、临床应用和不良反应有哪些？
肠 菌
脱羧酶
酪胺和苯乙胺
17章治疗中枢神经系统退行性疾病药课件
多巴胺缺失学说
现认为PD主要病 变在黑质的多巴胺 能神经元选择性、 渐进性变性脱失 ， 黑质-纹状体多巴胺
多巴胺缺失学说现认为P主要病变在黑质的能神经元选择性D
能神经通路功能减 弱。
DA（－）
DA
黑质
纹状体
脊髓前角 运动神经元
Ach（＋）
调节运动机能
DA Ach 黑质DA（－）纹状体ch＋脊髓前角运动神经元调节 正常人
? 运动障碍（Slowness of movement ） ? 共济失调（ Poor balance and
典型的症状为震颤（Tremblingofhads,
coordination ）
分型
原发性：即帕金森病； 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药 物中毒（如Mn++,CO，氧化应激等）等 引起，均类似原发性帕金森病的症状，故 分型原发性：即帕金森病；继动脉硬化、脑炎后遗症及学药 又出现总称帕金森综合征(Parkinsonism)。
?PD患者不能直接补充DA
临床应用
1.治疗各类型PD病人
?不论年龄、性别、病程长短均适用。 ?可改善静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和步态不协调、
面部无表情、流涎等症状，使患者精神活力增加，情 绪好转，但 痴呆症状不易改善。
.临床应用1治疗各类型P病人?不论年龄、性别程长短均适D
?用左旋多巴治疗后，约 75%的患者获得较好疗效，治 疗初期疗效更明显， 3-5年后疗效不显著 。
L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚 胺的中间产物，为DA前体物，现已人工合 成。
apo(一)多巴胺前体药左旋（levd，L-）
体内过程
? 口服，吸收迅速，血浆t1/2为1-3h。 ? 吸收后，大部分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶
17治疗中枢神经系统退行性疾病药_0
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 17治疗中枢神经系统退行性疾病药治疗神经系统退行性疾病药本章要求：1. 总结左旋多巴的作用、机制、应用和不良反应。
2. 阐述帕金森病的发病机制，熟悉其他抗帕金森病药的临床应用。
3. 说出治疗阿尔茨海默病药物的种类。
帕金森病（Parkinsonsdisease,PD） PD 是一组以运动失调为主的临床综合症，其黑质纹状体内多巴胺神经元变性是主要病理特征。
帕金森病：临床上主要有四大症状：静止性震颤肌肉僵直运动迟缓共济失调临床上按不同病因分类：原发性、动脉硬化性、脑外伤性、药源性发病机制假说兴奋毒性：谷氨酸（兴奋性递质）激动受体、激活电压依赖性钙通道大量钙离子内流胞内钙离子超负荷神经元损伤细胞凋亡：生长因子缺乏基因转录改变和细胞凋亡基因激活细胞凋亡攻击关键酶氧化应激：1 / 7自由基过多或自由基清除功能减弱细胞膜类脂细胞死亡 DNA 多巴胺能神经功能黑质病变多巴胺合成胆碱能神经功能Tyrosine:酪氨酸TH: 酪氨酸羟化酶DDC：多巴脱羧酶COMT：儿茶酚－氧位－甲基转移MAO：单胺氧化酶DOPAC：双羟苯乙酸 AADC：芳香族氨基酸脱羧酶治疗药物：⒈拟多巴胺类药①多巴胺的前体药－左旋移酶旋多巴AADC 抑制药：卡比多巴、苄丝肼②左旋多巴的增效药MAO‐B 抑制药：司来吉兰 COMT 抑制药：托卡朋③多巴胺受体激动药：溴隐亭④促多巴胺释放药：金刚烷胺⒉抗胆碱药：苯海索左旋多巴：体内过程：口服吸收， T1/2 为 1~3 小时；肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺；多巴胺不易通过血脑屏障，1‐3%左旋多巴进入中枢。
1. 疗效与纹状体病损程度有关，对轻症及较年轻患者疗效较---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------好，而重症及年老衰弱患者疗效差。
临床药理学第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药
司来吉兰selegiline
【主要治疗作用】
增加L-dopa的有效性，减少后 者的剂量和不良反应，使Ldopa的“开- 关”现象消失。
硝替卡朋
选择性COMT抑制药 既可延长左旋多 巴有效血药浓度的时程；又可消除3-OMD对左旋多巴转运的抑制作用，增加 左旋多巴的口服生物利用度和进人中枢 神经系统的量。 不易通过血脑脊液屏障，故其仅在外周 发挥作用，与卡比多巴合用时，增加纹 状体中左旋多巴和DA含量。
第一节 抗帕金森病药
帕金森病 (Parkinson’s disease, PD) 又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引 起的一种慢性中枢神经系统神经退行性 疾病。
典型临床症状为静止震颤、肌僵直、运 动迟缓和姿势反射受损，严重者伴有记 忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效 的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期 全身僵硬，不能活动，严重影响生活质 量。
帕金森病的病因学说
治疗方案除应用上述两类药物外， 尚可应用司立吉兰(selegiline)抑 制单胺氧化酶-B(MAO-B)，阻滞自 由基形成，减缓神经元的损伤。
药物治疗与疗效评价
目前药物治疗并不能完全治愈该病，但可 改善患者生活质量。 根据机制分为拟DA药和抗胆碱药两类， 两类药物合用可增强疗效。二者治疗作用 目标都在于恢复DA能和ACh能神经系统 功能的动态平衡状态。
溴隐亭
一种半合成的麦角生物碱。 小剂量——激动结节-漏斗通路的D2受 体，抑制催乳素和生长激素释放，临 床用于治疗催乳素分泌过多引起的乳 溢、闭经、经前期综合征，缓解周期 性乳房痛和乳房结节的症状，也可治 疗肢端肥大症和女性不孕症； 大剂量——激动黑质-纹状体通路的D2 受体，临床用于治疗帕金森病。主要 用于左旋多巴疗效差或不能耐受者。
第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药
Chater 17
Treatment of CNS
degenerative diseases 治疗中枢神经系统退行性疾病药
objective
掌握 左旋多巴药动学特点、临床应用
与不良反应;苯海索的作用特点等。 熟悉 抗帕金森病药的分类，卡比多巴 的作用特点和应用。 了解 其他抗帕金森病药及治疗阿尔茨 海默病的药物作用与应用。
Usual drugs
ChE inhibitors
p.152-154
tacrine 他克林 donepezil 多奈哌齐 galanthamine 加兰他敏 …… M-R agonists xanomeline 占诺美林 ……
questions
1、Describe the drugs of
1）antiviral
（二） cholinoceptor blocking drug benzhexol 苯海索 （安坦，artane） [characteristics of action ] 1、po absorption well， improve tremor obviously ； 2、used with L-dopacurative effect ； 3、 efficacy : PD induced by CPZ ； 4、 side action and contraindications similar to atropine.
solely to one or the other.
Environmental risk factors associated with the development of PD
include: – use of pesticides, – living in a rural environment, – consumption of well water, exposure to herbicides, – and proximity to industrial plants or quarries.
Treatment of CNS
degenerative diseases 治疗中枢神经系统退行性疾病药
objective
掌握 左旋多巴药动学特点、临床应用
与不良反应;苯海索的作用特点等。 熟悉 抗帕金森病药的分类，卡比多巴 的作用特点和应用。 了解 其他抗帕金森病药及治疗阿尔茨 海默病的药物作用与应用。
Usual drugs
ChE inhibitors
p.152-154
tacrine 他克林 donepezil 多奈哌齐 galanthamine 加兰他敏 …… M-R agonists xanomeline 占诺美林 ……
questions
1、Describe the drugs of
1）antiviral
（二） cholinoceptor blocking drug benzhexol 苯海索 （安坦，artane） [characteristics of action ] 1、po absorption well， improve tremor obviously ； 2、used with L-dopacurative effect ； 3、 efficacy : PD induced by CPZ ； 4、 side action and contraindications similar to atropine.
solely to one or the other.
Environmental risk factors associated with the development of PD
include: – use of pesticides, – living in a rural environment, – consumption of well water, exposure to herbicides, – and proximity to industrial plants or quarries.
第17章 治疗中枢神经退行性病变
• 司来吉兰（selegiline）:为单胺氧化酶抑制剂。低 剂量(<l0mg/d)可选择性抑制中枢神经系统MAO-B， 能迅速通过血脑屏障，降低脑内DA降解代谢。大 剂量(>l0mg/d)亦可抑制MAO-A，应避免使用。 • 硝替卡朋(nitecapone)：COMT抑制药，抑制外周 的COMT，增加L-DOPA生物利用度，增加纹状体 中L-DOPA和多巴胺。
• 药物分类：
• 1.胆碱酯酶抑制药 他克林、石杉碱甲等
• 2.M受体激动药 占诺美林
• 3.脑代谢激活药
• 4.改善微循环药物 • 5.钙拮抗剂
哌拉西坦、奥拉西坦
麦角类衍生物
尼莫地平
胆碱酯酶抑制药——他克林(tacrine)
• 【药理作用及机制】 • 1、对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶都有抑制 作用 • 2、促进脑组织对葡萄糖的利用
• 【不良反应】 • 早期反应： • 1、胃肠道反应恶心、呕吐、食欲减退等，与多巴胺刺激延 髓化学催吐区有关 • 2、心血管反应治疗初期可出现轻度体位性低血压；可引起 心动过速或心律失常，是由于对β受体有激动作用 • 长期反应： • (1)运动过多症(hyperkinesia)：是异常动作舞蹈症的总称， 也称为运动障碍，由于服大量L-DOPA后，多巴胺受体过度 兴奋，出现手足、躯体和舌的不自主运动。 • (2)症状波动：“开-关反应”表现为突然多动不安，而后又 出现全身性或肌强直性运动不能，此时适当减少用量。 • (3)精神症状：有逼真的梦幻、幻想、幻视等，也有抑郁症 等精神病症状。
• 假说：兴奋毒性(excitotoxicity)、细胞凋亡(apoptosis)、氧化 应激(oxidativestress)
第一节 抗帕金森病药 • PD又称震颤麻痹(paralysisagitans)，是一种主要 表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退 行性疾病。 • 典型症状：静止震颤(resting tremor)、肌肉强直 (rigidity)、运动迟缓(brady kinesia)、共济失调 • 病因：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性和化学 药物中毒性四类。 • 它们均出现相同的主要症状，总称为帕金森综合征 (Parkinsonism）。
十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药
（2）症状波动：服药3-5年后，40-80%病人症 状快速波动，严重者开-关反应（开时活动正常， 关时突然出现严重的PD症状） 原因：PD发展致DA储存能力下降有关。
治疗：L-DOPA/AADC抑制药缓释剂或DA受体激 动药，或加用MAO抑制药司来吉兰。
（3）精神症状：精神错乱10-15%。
潍坊医学院药理教研室
（1）易透过BBB。
（2）选择抑制MAO-B，大剂量才抑制MAO-A，减少脑 内DA降解，增强疗效，减少用药量。
（3）L-DOPA不良反应减少
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药理学
3、COMT抑制剂
肖替卡朋
（1）不易透过BBB。
（2）抑制外周COMT,不影响脑内COMT，增加 纹状体L-DOPA利用度。
潍坊医学院药理教研室
第十七章 治疗中枢神经 系统退行性疾病药
药理学
重点: 1、AD和PD治疗药物的分类； 2、左旋多巴、他克林、多奈哌齐药理作 用,作用机制,临床用途及不良反应。
潍坊医学院药理教研室
药理学
中枢神经系统退行性疾病
1.常见类型
帕金森病（PD)
阿尔茨海默病(AD)
亨廷顿病(HD)
肌萎缩侧索硬化症(ALS)
潍坊医学院药理教研室
药理学
【不良反应】
1．早期反应： （1）胃肠道反应：80%患者出现厌食、恶心、呕 吐、腹胀、腹泻等，严重溃疡出血或穿孔； （2）心血管反应：初期30%直立性低血压，还有 心律不齐。
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药理学
1．长期反应：
（1）运动过多症：异常动作舞蹈症
DA受体过度兴奋，服药2年以上发生率90%。
潍坊医学院药理教研室
药理学
二、胆碱酯酶抑制药
治疗：L-DOPA/AADC抑制药缓释剂或DA受体激 动药，或加用MAO抑制药司来吉兰。
（3）精神症状：精神错乱10-15%。
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（1）易透过BBB。
（2）选择抑制MAO-B，大剂量才抑制MAO-A，减少脑 内DA降解，增强疗效，减少用药量。
（3）L-DOPA不良反应减少
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药理学
3、COMT抑制剂
肖替卡朋
（1）不易透过BBB。
（2）抑制外周COMT,不影响脑内COMT，增加 纹状体L-DOPA利用度。
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第十七章 治疗中枢神经 系统退行性疾病药
药理学
重点: 1、AD和PD治疗药物的分类； 2、左旋多巴、他克林、多奈哌齐药理作 用,作用机制,临床用途及不良反应。
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药理学
中枢神经系统退行性疾病
1.常见类型
帕金森病（PD)
阿尔茨海默病(AD)
亨廷顿病(HD)
肌萎缩侧索硬化症(ALS)
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药理学
【不良反应】
1．早期反应： （1）胃肠道反应：80%患者出现厌食、恶心、呕 吐、腹胀、腹泻等，严重溃疡出血或穿孔； （2）心血管反应：初期30%直立性低血压，还有 心律不齐。
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药理学
1．长期反应：
（1）运动过多症：异常动作舞蹈症
DA受体过度兴奋，服药2年以上发生率90%。
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药理学
二、胆碱酯酶抑制药
17第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药
第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药一. 学习要点中枢神经系统退行性疾病是指中枢神经组织慢性退行性变性所产生的疾病，包括帕金森病(震颤麻痹)、阿尔茨海默病等。
(一) 抗帕金森病药帕金森病(震颤麻痹，PD)是锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。
抗帕金森病药可分为拟多巴胺类药和胆碱受体阻断药两类。
前者有左旋多巴和卡比多巴、司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭及培高利特等，后者有苯海索和苯扎托品等。
左旋多巴(L-DOPA)是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，主要在纹状体突触前由多巴胺能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足而发挥治疗作用。
治疗各类型PD病人，不论年龄和性别差异和病程长短均适用。
卡比多巴又称α-甲基多巴肼，卡比多巴与L-DOPA合用时能抑制外周AADC。
抑制L-DOPA在外周的脱羧，使进人中枢神经系统的L-DOPA增加，使用量减少，而明显减少副作用。
司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭及培高利特的作用特点及不良反应(略)：抗胆碱药苯海索、丙环定的作用及应用(略)。
(二)治疗阿尔茨海默病药阿尔茨海默病(老年痴呆，AD)是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，表现为记忆力、判断力、抽象思维等的一般智力的丧失。
药物治疗以改善临床症状为主，可分为以下几类。
1. 胆碱酯酶抑制药代表药物为他克林、多奈哌齐等。
他克林为可逆性胆碱酯酶抑制药，通过抑制胆碱酯酶而增加乙酰胆碱的含量，还可通过下列机制发挥作用。
①促进乙酰胆碱的释放；②增加大脑皮层和海马的N型受体密度；③加强神经肌肉传递：④抑制K+诱发的天门冬氨酸、谷氨酸和GABA的释放，拮抗NMDA和谷氨酸的神经元毒性：⑤抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，促进释放；促进脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化等引起的实验动物学习记忆能力的降低。
2. 受体激动药代表药物为占诺美林等。
第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药
图31-7 MPTP神经毒机制示意图 （引自Blum et al 2001， Progress in Neurobiology）
病因及发病机制
3．遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象； 约 10% 的 PD 患者有家族史，呈不完全外 显率常染色体显性遗传； 细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因 之一； 少 数 家 族 性 PD 与 a- 突 触 核 蛋 白 (asynuclein)基因、Parkin基因突变密切相关
(2)MAO-B Inhibitor 司来吉兰 Selegiline
A: Selegiline是选择性极高的MAO-B抑制 剂。可选择性抑制主要存在中枢的MAO-B型， 抑制纹状体中的DA降解，其结果是基底神经 节中保存了DA，从而加强L-dopa的疗效。 B: 本品又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应 激过程中OH-自由基的形成，从而保护黑质DA 神经元，延缓PD症状的发展。
Pharmacological management remains the most important therapeutic option for these diseases, esp. PD and AD
第一节 抗帕金森病药
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又 称震颤麻痹，是锥体外系基底神经节功能紊 乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性 疾病，由英国人James Parkinson于1817年首 次描述。
第17章
治疗中枢神经系统退行性疾病药
赵 鑫
中枢神经系统退行性疾病
中枢神经系统退行性疾病是指一组由 慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而 产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或) 脊髓发生神经元退行变性、丢失。 主要疾病包括帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、阿尔茨海默病 （Alzheimer’s disease, AD）、亨廷顿病 (Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬 化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。
第十七节治疗中枢神经系统退行性疾病药
(3) 精神障碍
失眠、焦虑、恶梦、狂躁、
幻觉、妄想、抑郁等。
第十七页，编辑于星期三：点 五十八分。
【药物相互作用 】
(1)VB6是多巴脱羧酶的辅基，可增
强左旋多巴的外周副作用，降低疗 效. (2) 抗精神病药能引起帕金森综合征，
又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对 抗左旋多巴的疗效。
第十八页，编辑于星期三：点 五十八分。
【体内过程 】
口服在小肠迅速吸收
绝大部分被肠粘膜等外周组
织的L-芳香氨基酸脱羧酶脱 羧成为DA，引起不良反应 .
进人脑内仅 1％左右转变为多巴胺
合用 外周脱羧酶抑制剂卡比多巴
第十一页，编辑于星期三：点 五十八分。
【药理作用及临床应用 】
治疗帕金森病 对大多数帕金森病患者具有
显著疗效， (1)轻症及年轻患者疗
--安坦
作用机理
阻断中枢M胆碱受体，减弱 纹状体中乙酰胆碱的作用。
第二十八页，编辑于星期三：点 五十八分。
临床应用
轻症患者效果好；
不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的 患者；
治疗抗精神病药引起的帕金森综合
征有效； 与左旋多巴合用，可使 50％患者症
状得到进一步改善 .
第二十九页，编辑于星期三：点 五十八分。
性和PD发展.帕金森病辅助治疗药 .
第二十五页，编辑于星期三：点 五十八分。
㈢ 多巴胺受体激动药
溴隐亭（bromocriptine ）
---D2 受体激动剂
激动垂体 D2受体→催乳素、生长激素↓
用于治疗泌乳闭经综合征、肢端肥大症
增加剂量激动黑质纹状体 D2受体→改善
帕金森病症状 .
帕金森病（用于 L-多巴不能耐受或效果 不佳者） .不良反应较多，与 L-DOPA 类似.
第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
一、 AchE抑制剂
他克林 特点：
1.抑制AchE包括血浆中和组织中 2.促进Ach释放 3.直接冲动M受体 4.极易通过血脑屏障 5.治疗AD最有效的药物 6.肝毒性
利斯的明〔艾斯能〕
特点： 1.选择性抑制大脑皮层和海马中的AchE活
性。 2.耐受性好，不良反响轻，无外周活性。 3.对认识行动及综合能力有显著疗效。
左旋多巴
临床应用： 治疗各种类型PD
左旋多巴
体内过程： 口服吸收后95％以上被脱羧酶脱羧转变
为DA。
卡比多巴
是左旋多巴治疗PD的重要辅助药
特点〔1〕不能通过血脑屏障
〔2〕与左旋多巴合用时，可减少左旋多
巴在外周脱羧
〔3〕减少左旋多巴的用量
〔4〕减少左旋多巴对心脏的毒性作用
〔5〕能更快到达左旋多巴的治疗浓度
第二节 治疗阿尔茨海默病药
阿尔茨海默病〔AD〕： 是老年人最常见的神经变性疾病。 病因： 是一种以进行性认识和记忆障碍为主的中 枢神经系统退行性疾病。 病理表现为： 大脑萎缩、脑组织老年斑、神经纤维缠结。 患者海马和皮层Ach显著减少，引起神经元 功能紊乱。
治疗阿尔茨海默病药
临床表现： 1.记忆障碍 2.认知障碍 3.伴随思维、心境、行为等精神障碍
司来吉米
1.可选择性抑制中枢神经系统MAO-B， 降低细胞内DA的降解。
2.与左旋多巴合用，可增加疗效。
二、多巴胺受体冲动剂
1.溴隐亭 2.利修来得 3.培高利特
三、促多巴胺受体释放药
金刚烷胺 可能是促进黑质纹状体DA神经末梢
释放DA，减少DA的再摄取。
四、抗胆碱药〔M受体阻断药〕
苯海索〔安坦〕 为中枢M受体阻断药，对外周作用弱， 目前仅用于轻症或不能耐受左旋多巴及左 旋多巴治疗无效的患者。
一、 AchE抑制剂
他克林 特点：
1.抑制AchE包括血浆中和组织中 2.促进Ach释放 3.直接冲动M受体 4.极易通过血脑屏障 5.治疗AD最有效的药物 6.肝毒性
利斯的明〔艾斯能〕
特点： 1.选择性抑制大脑皮层和海马中的AchE活
性。 2.耐受性好，不良反响轻，无外周活性。 3.对认识行动及综合能力有显著疗效。
左旋多巴
临床应用： 治疗各种类型PD
左旋多巴
体内过程： 口服吸收后95％以上被脱羧酶脱羧转变
为DA。
卡比多巴
是左旋多巴治疗PD的重要辅助药
特点〔1〕不能通过血脑屏障
〔2〕与左旋多巴合用时，可减少左旋多
巴在外周脱羧
〔3〕减少左旋多巴的用量
〔4〕减少左旋多巴对心脏的毒性作用
〔5〕能更快到达左旋多巴的治疗浓度
第二节 治疗阿尔茨海默病药
阿尔茨海默病〔AD〕： 是老年人最常见的神经变性疾病。 病因： 是一种以进行性认识和记忆障碍为主的中 枢神经系统退行性疾病。 病理表现为： 大脑萎缩、脑组织老年斑、神经纤维缠结。 患者海马和皮层Ach显著减少，引起神经元 功能紊乱。
治疗阿尔茨海默病药
临床表现： 1.记忆障碍 2.认知障碍 3.伴随思维、心境、行为等精神障碍
司来吉米
1.可选择性抑制中枢神经系统MAO-B， 降低细胞内DA的降解。
2.与左旋多巴合用，可增加疗效。
二、多巴胺受体冲动剂
1.溴隐亭 2.利修来得 3.培高利特
三、促多巴胺受体释放药
金刚烷胺 可能是促进黑质纹状体DA神经末梢
释放DA，减少DA的再摄取。
四、抗胆碱药〔M受体阻断药〕
苯海索〔安坦〕 为中枢M受体阻断药，对外周作用弱， 目前仅用于轻症或不能耐受左旋多巴及左 旋多巴治疗无效的患者。
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作用特点
起效慢。用药2～3周后才改善症状， 1～6个月后才获得最大疗效。 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重 症及老年者患者效果较差。
疗效评价
治疗早期，患者疗效稳定，可完全改善。 服药6年后，约半数病人失效，只有25％ 病人仍可获得良好效果。 流行病学调查，服用L-DA可明显延长生 命时间，提高生活质量。
疗帕金森病，有何优点？ 3. 试从M胆碱受体作用的选择性角度举例说明 药物对中枢神经和外周神经的不同药理作用。 4. 试述目前临床治疗帕金森病的药物分类及作 用机制。
氧化应激--自由基学说
黑质中生成的自由基促进神经膜类脂的 氧化破坏DA神经细胞膜功能。正常情况 下黑质线粒体中抗氧化物(谷胱甘肽等)可以 清除自由基，若消失，则无法清除自由基 患病！
二、 中枢抗胆碱药
1.
2. 3.
对不能耐受L-dopa以及L-dopa治疗无效的患 者有效。 与L-dopa合用，可增强疗效。 对抗精神病药引起的PD有效。
苯海索 Benzhexol
安坦(artane) 1. 阻断胆碱受体。 2. 抗震颤效果好，可改善运动障碍和肌肉强 直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。 3. 口服易从胃肠道吸收，对外周抗胆碱作用 为阿托品的1/3～ 1/10。 4. 不良反应与阿托品相似，但较轻。
疗效评价
两药合用的优点如下： 减少L-dopa用量，减轻毒副作用； 2. 能缩短治疗开始时达到疗效的时间。
司立吉兰 Selegiline 雷沙吉兰（rasagiline)
1、选择性极高的MAO-B抑制剂 2、抗氧化剂，阻滞OH-自由基形成 有DA增效剂和保护黒质DA神经元作用 可用于抗帕金森病的早期治疗。 目前认为：疗效确切，且耐受性好。
临床应用与不良反应
用于治疗阿尔茨海默病(与磷脂酰胆碱 合用) ，可延缓病程6～12个月，提高患 者的认知能力和自理能力。 最常见的不良反应： 1. 肝毒性及消化道反应。 2. 其他：尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。
卡巴拉汀(Rivastigmine)
Exelon
第三个经美国FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑 制剂:（exelon） 双重的ChEI,可选择性地抑制大脑皮质和海 马区的AChE及BuChE，增加了神经细胞突 触间隙ACh的浓度，改善阿尔茨海默病患者 的临床症状。 对中枢神经系统有高度选择性，外周副作 用少，不依赖肝微粒体酶系统代谢，减少 了肝毒性。
帕金森病的病因学说
（－）
纹状体
（+）
脊
脊 髓 前 角
运 动 神 经 元
髓 黑质
Ach DA
Ach通路 DA通路
帕金森病的病因学说
PD患者→黑质病变→ DA合成减少→纹状体 内DA含量降低→造成黑质—纹状体通路DA 能神经功能减弱→胆碱能神经功能相对占优 势→PD的肌张力增高等症状
DA能神经
ACh能神经
第二节 治疗阿尔茨海默病药
1.
2.
老年性痴呆症发病率逐年上升，严重威胁 人类晚年生活质量。 老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)。
2009.1.19《中国防治老年痴呆症联合宣言》： 目前全世界约有2600万人患老年痴呆症；而我 国老年痴呆症患者就约占了四分之一，达600 万～700万人，发病率为5%以上。
DA能神经 ACh能神经
合用可增强疗效
一、 拟多巴胺药
左旋多巴 Levodopa 儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中 间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由 酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。
问题：为什么不直接补充多巴胺治疗震颤麻痹?
体内过程
t1/2为1～3h , 在小肠被迅速吸收。 胃排空延缓、胃内酸度增加可降低其生 物利用度。 只有1％的原形药物到达脑循环。 95％以上在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧。
药物相互作用
1、维生素B6（多巴脱羧酶的辅酶）→外周组 织脱羧酶↑ → DA↑ →副作用↑
2、抗精神病药→阻断DA受体
利血平→耗竭中枢DA →致药源性PD
左旋多巴增效药
卡比多巴 Carbidopa 苄丝肼 benserazide
1. 2.
3.
不能通过血脑屏障； 单独应用本类药无治疗作用。 与L-dopa合用（常用复方制剂）。
药理作用及作用机制
作用机理：在脑内转变成DA，补充了纹 状体中DA的不足。 L-DA通过血脑屏障进入脑组织 而DA脂溶性较差不易进入脑组织，不具 有治疗PD的作用。
临床应用
可用于治疗各类型PD病人： 1. 首先改善运动障碍和肌肉强直; 2. 然后改善震颤； 3. 对步态不协调，面部无表情和流涎者也 有效，但对痴呆症状不易改善。 4. 对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系 症状无效。
阿尔茨海默病病理 (Alzheimer’s disease, AD)
AD是一种以进行性认知障碍和记忆力 损害为主的中枢神经系统退行性疾病。 病理特征：大脑萎缩、脑组织内老年 斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。
阿尔茨海默病研究现状
1. 病因未明 2. 无特效治疗药物 3. 主要机制是胆碱能不足 4. 主要治疗药物： 胆碱能加强剂
主要治疗药物
1. 2. 3. 4.
AChE抑制剂 M受体激动药 神经细胞生长因子(NGF)增强药 代谢激活药
一、 AChE抑制剂
他克林 Tacrine
Tacrine是第一代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶 （AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有 效的药物之一。
药理作用及机制
1.
2.
3. 4.
Tacrine高度脂溶性，极易透过血脑屏障。 可逆性抑制中枢胆碱酯酶(AChE) 直接激动M、N型受体 部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能及 生长抑素能神经系统而发挥临床作用
谢谢！
/yl/ yltbbs@ linmd@
1. 2. 3. 4. 5.
直接作用于大脑皮层，保护和修复神经细胞。 提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备。 能显著改善轻、中度AD患者的认知能力。 可用于治疗脑外伤所致记忆障碍。 对于衰老、脑血管意外、一氧化氮中毒等原 因所致的记忆、思维障碍、中风、偏瘫等有 一定的疗效。
复习思考题
1. 简述L-dopa的作用特点。 2. 试述临床L-dopa为什么要与carbidopa合用治
不良反应
早期反应：
1.
2.
胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐或上腹部 不适，继续治疗可耐受。 心血管反应：轻度体位性低血压，心律不 齐。
长期反应：
2～4个月
1.
2.
3.
运动过多症(hyperkinesia)：异常不随意运 动 3年～5年后 “开-关”现象(on-off phenomena)： 突然多动不安（开） 缓解（开期） 与 强直运动不能（关） 加重（关期） 精神障碍：引起幻觉、妄想、幻视、焦 虑、恶梦和情感抑郁等。
苯扎托品 Benzatropine
别名苄托品（Benztropine），作用与安坦相似。 有抗胆碱和抗组胺作用,中枢镇静作用较强 用于震颤麻痹,可改善肌僵直和震颤症状。
三、 其 他
金刚烷胺 Amantadine 溴隐亭 Bromocriptine 培高利特 Pergolide
DA受体激动药
第十七章 治疗中枢神经系统 退行性疾病药 Chapter 17 Drugs for Central Nervous
System Degenerative Disorders
林明栋
中山大学药理研究室
神经分子实验室
中枢神经系统退行性疾病
一组由慢性、进行性的中枢神经组织退行性变 性而产生的疾病的总称。包括： 1. 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 2. 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 3. 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 4. 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)
1. PD 即震颤麻痹是一种锥体外系功能紊乱引 起的慢性中枢神经系统神经退行性疾病。
2. 临床症状:静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和 姿势反射受损，重患者伴有记忆障碍和痴 呆症状，晚期往往全身僵硬，不能活动。
药物治疗
两类药物： 1. 拟DA药 2. 抗胆碱药
药物比较
石杉碱甲 Huperzine A
1.
2. 3.
中国学者从天然植物中提取的一种生物碱。 一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。 显著改善记忆和认知功能，明显优于国外同 类治疗药物，可用于各型AD的治疗。
二、 M受体激动药
占诺美林 Xanomeline
M1受体高选择性激动剂 易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的 摄取率较高 可改善AD患者的认知功能和动作行为 不良反应：胃肠不适以及心血管系统
多奈哌齐（Donepezil）
第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑 制剂。 用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的 治疗。 目前相关论文很多，而临床应用的经验有 限。 国产药物：
加兰他敏 Galantamine
高度选择性抑制神经元的 AChE 不受进食和同时服药的影响 无肝毒性 临床有效率为60%左右 主要用于治疗轻、中度AD 目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物
病因和发病机制
病因和发病机制尚不清楚 假说: 1. 兴奋毒性(excitotoxicity) 2. 细胞凋亡(apoptosis) 3. 氧化应激(oxidative stress)
第一节 抗帕金森病药