北京大学药物毒理学8药物免疫毒理学PPT课件
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药物毒理学讲座PPT课件
但由于1961年反应停(thalidomide)药害事件发生，使28 国家中出生了8000多短肢畸形儿，引起世界各国极大关注， 使医学界首次认识到对母体安全的化学药物对胎儿产生不可 逆损伤。由此揭开药物和其它环境化学毒物致畸的研究序幕 。人们在要求药效的同时，更注意其安全性。
-
30
一种药物的药理概况，决定于临床前的药理 和毒性研究，在供使用前必需了解预期药效、药 理性质、毒性作用，有助于显示其使用安全性。 药物的安全性，是保证药品质量的重要环节，随 着新药的国际化，国际间相互利用安全性试验数 据也日益增加。
毒物的毒性大小，通常用动物急性毒性试验所得出的
LD50或LC50来表示。化学毒物的急性毒性与LD50呈反比， 即急性毒性越大，LD50的数值越小。
经口、经皮毒性用LD50表示， 单位mg/kg·BW)； 吸入毒性或对水生动物的毒性用LC50表示， 单位 mg/m3或mg/L。
-
14
LD50或LC50是评价化学毒物急性毒性大小最 重要的参数，也是对不同化学毒物进行急性毒性 分级的基础标准。
级别
剧毒 高毒 中等毒 低毒
我国农药的急性毒性分级
经口LD50
(mg/kg·WB)
经皮LD50
(mg/kg·WB)4h
＜5
＜20
5~
20~
50~500
200~2000
＞500
＞2000
-
吸入LC50
(mg/m3)2h
＜20 20~ 200~2000 ＞ 2000
15
级别
极毒 剧毒 中等毒 低毒 实际无毒 无毒
-
3
(二) 医学科学研究种类
● 临床研究 ● 流行病学研究 ● 动物实验研究
-
30
一种药物的药理概况，决定于临床前的药理 和毒性研究，在供使用前必需了解预期药效、药 理性质、毒性作用，有助于显示其使用安全性。 药物的安全性，是保证药品质量的重要环节，随 着新药的国际化，国际间相互利用安全性试验数 据也日益增加。
毒物的毒性大小，通常用动物急性毒性试验所得出的
LD50或LC50来表示。化学毒物的急性毒性与LD50呈反比， 即急性毒性越大，LD50的数值越小。
经口、经皮毒性用LD50表示， 单位mg/kg·BW)； 吸入毒性或对水生动物的毒性用LC50表示， 单位 mg/m3或mg/L。
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LD50或LC50是评价化学毒物急性毒性大小最 重要的参数，也是对不同化学毒物进行急性毒性 分级的基础标准。
级别
剧毒 高毒 中等毒 低毒
我国农药的急性毒性分级
经口LD50
(mg/kg·WB)
经皮LD50
(mg/kg·WB)4h
＜5
＜20
5~
20~
50~500
200~2000
＞500
＞2000
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吸入LC50
(mg/m3)2h
＜20 20~ 200~2000 ＞ 2000
15
级别
极毒 剧毒 中等毒 低毒 实际无毒 无毒
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(二) 医学科学研究种类
● 临床研究 ● 流行病学研究 ● 动物实验研究
《药物毒理学》课件
药物剂量和个体差异：药物 剂量和个体差异可能导致毒 性反应不同
药物代谢和排泄：药物代谢 和排泄可能导致毒性反应不 同
药物耐药性：长期使用药物 可能导致耐药性，需要不断 更新药物和治疗方案
药物安全性评估：需要建立 完善的药物安全性评估体系， 确保药物的安全性和有效性
THANK YOU
汇报人：
汇报时间：20XX/01/01
实验结果：观察药物对实 验对象的影响，包括生理、 生化、病理等方面的变化
实验分析：对实验结果进 行统计分析，评估药物的 毒性和副作用
实验报告：撰写实验报告， 包括实验目的、方法、结 果、分析和结论等内容
药物毒性评价的指标和标准
• 急性毒性：评价药物在短时间内对机体产生的毒性反应 • 慢性毒性：评价药物在长期使用过程中对机体产生的毒性反应 • 遗传毒性：评价药物对遗传物质和生殖细胞的影响 • 致癌性：评价药物对肿瘤发生的影响 • 生殖毒性：评价药物对生殖系统、胚胎发育和后代健康的影响 • 免疫毒性：评价药物对免疫系统的影响 • 神经毒性：评价药物对神经系统的影响 • 心血管毒性：评价药物对心血管系统的影响 • 呼吸毒性：评价药物对呼吸系统的影响 • 肝毒性：评价药物对肝脏的影响 • 肾毒性：评价药物对肾脏的影响 • 皮肤毒性：评价药物对皮肤的影响 • 眼毒性：评价药物对眼睛的影响 • 胃肠道毒性：评价药物对胃肠道的影响 • 骨骼毒性：评价药物对骨骼的影响 • 内分泌毒性：评价药物对内分泌系统的影响 • 代谢毒性：评价药物对代谢系统的影响
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药物毒理学
,
汇报人：
时间：20XX-XX-XX
目录
01
02
03
04
05
06
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药毒毒理学ppt课件
各种性状得以表达的过程。
肿瘤促进剂是通过刺激细胞增生使引发的细胞发
展进入促长阶段，促进剂本身无或仅有极微弱的致
癌作用，反复使用刺激细胞分裂，形成肿瘤。
典型的促癌剂：多肽、固醇类激素、生长因子、最
佛波酯（TPA）
41
癌症的促进阶段：有良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并 进一步演变成为更具恶性表型或具有侵袭特征的肿 瘤的过程。 主要表现：自主性或异质性增加、生长加速、侵袭 性加强、出现浸润和转移的恶性生物学特征。
癌等。
2、激素
激素类药物引起机体内分泌系统失衡；
甲睾酮、庚酸睾酮-肝癌；黄体酮-宫颈癌等。
3、抗肿瘤药物
引起继发性白血病和继发性膀胱癌等 。
31
4、免疫抑制药 降低机体的免疫监视功能、增强病毒诱导细胞的恶
性转化，导致肿瘤的发生。 5、其他药物 苯妥英-新生儿神经纤维细胞瘤；氯霉素-白血病； 利血平-乳腺癌等。
21
①眼睑接触性皮炎：
其特征为发痒、红肿、结膜轻度充血等。
②全身中毒性反应：
包括皮肤粘膜干燥、脸部潮红、发热、谵妄、心动 过速。
③对于闭角型青光眼患者：
可诱发青光眼急性发作。
22
第三节 药物对眼损伤的评价
1、眼刺激试验 评价由药物直接接触角膜、结膜等所引起的刺激作 用 2、眼科学评价 为眼的临床评价 3、电生理学评价 4、行为和心理物理学试验
DNA发生反应。
29
非遗传毒性致癌物（nongenotoxic carcinogens） 也称外遗传性致癌物（epigenetic carcinogen） 指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。主要是促 进细胞过度增殖。
促癌剂、免疫抑制剂、石棉、激素
30
药物毒理学PPT课件
药物毒理学Drug Toxicology陈立峰研究员第一节药物的基本作用药物毒理学第一节毒理学概述第二节中药不良反应第三节急性毒性试验第四节长期毒性试验第五节特殊毒性试验第一节毒理学概述药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。
主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡；同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。
由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。
药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。
药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。
描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。
一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。
通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数用药情况下对各种器官的毒性(危害)。
通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。
机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。
通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。
根据实验动物中所观察到的损害作用(癌症、出生缺陷等)，有效评估药物对人类可能存在的危险性。
此外在药物发现阶段，可用于指导设计或优化安全有效的化学药物。
应用毒理学：基于描述性毒理学和(或)机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究，明确受试药物的危险性是否足够低。
免疫毒理PPT教案
外源化学物免疫损伤的分子机制: 转录核因子NFκB或活化的T细胞核因子NFAT 是免疫应答过程中重要的免疫调节因子
外源化学物还可以通过氧化应激反应 破坏细 胞内钙稳态 抑制cAMP等机制影响淋巴细胞 的正常功能;引起免疫抑制
二 超敏反应
外源化学物引起的超敏反应同样涉及Ⅰ Ⅱ Ⅲ和Ⅳ型反应类型
能引起超敏反应的外源化学物或混合物有数 百种;可来自食物 药物;也可以从职业或生活 环境中接触
妊娠期或围生期接触外源化学物会严重影响 胎儿出生后T细胞 B细胞 吞噬细胞的发育 迁 移 归巢及其功能;可能暂时或永久性地损伤机 体的免疫系统
第三节 免疫毒性作用的试验方法与评价
一 检测方案
一美国NTP推荐的啮齿类动物多用雌性小鼠免 疫毒性检测方案
二WHO推荐的人群免疫毒性检测方案 三美国FDA/ CDER的新药免疫毒理学评价规范
一免疫器官和组织
骨髓：B淋巴细胞发育成熟的场所
胸腺：由胸腺基质细胞和胸腺细胞组成 是T淋 巴细胞尤其是αβ+T细胞发育的场所 胸腺基质 细胞与胸腺细胞的相互作用;对T细胞的发育是 至关重要的
脾脏 T：35% B：55% Mφ：10%
淋巴结
T：75% B：25%
粘膜相关淋巴组织
在呼吸道 肠道及泌尿生殖道的黏膜上皮 细胞下;均聚集有无包膜的淋巴组织 在小肠黏膜上皮细胞间存在一类T细胞称上皮 淋巴细胞 即：
外源化学物对免疫系统的影响常常是复杂的
一 免疫抑制
免疫抑制的结果是机体抵抗力降低;主要表现 为抗感染能力降低和肿瘤易感性增加
具免疫抑制作用的外源化学物种类繁多
外源化学物引起免疫抑制的机制较为复杂;仅 就其作用方式而言;通常分为直接作用和间接 作用两大类
外源化学物对神经内分泌免疫系统网络某一 环节的损害;都可能影响正常的免疫功能
外源化学物还可以通过氧化应激反应 破坏细 胞内钙稳态 抑制cAMP等机制影响淋巴细胞 的正常功能;引起免疫抑制
二 超敏反应
外源化学物引起的超敏反应同样涉及Ⅰ Ⅱ Ⅲ和Ⅳ型反应类型
能引起超敏反应的外源化学物或混合物有数 百种;可来自食物 药物;也可以从职业或生活 环境中接触
妊娠期或围生期接触外源化学物会严重影响 胎儿出生后T细胞 B细胞 吞噬细胞的发育 迁 移 归巢及其功能;可能暂时或永久性地损伤机 体的免疫系统
第三节 免疫毒性作用的试验方法与评价
一 检测方案
一美国NTP推荐的啮齿类动物多用雌性小鼠免 疫毒性检测方案
二WHO推荐的人群免疫毒性检测方案 三美国FDA/ CDER的新药免疫毒理学评价规范
一免疫器官和组织
骨髓：B淋巴细胞发育成熟的场所
胸腺：由胸腺基质细胞和胸腺细胞组成 是T淋 巴细胞尤其是αβ+T细胞发育的场所 胸腺基质 细胞与胸腺细胞的相互作用;对T细胞的发育是 至关重要的
脾脏 T：35% B：55% Mφ：10%
淋巴结
T：75% B：25%
粘膜相关淋巴组织
在呼吸道 肠道及泌尿生殖道的黏膜上皮 细胞下;均聚集有无包膜的淋巴组织 在小肠黏膜上皮细胞间存在一类T细胞称上皮 淋巴细胞 即：
外源化学物对免疫系统的影响常常是复杂的
一 免疫抑制
免疫抑制的结果是机体抵抗力降低;主要表现 为抗感染能力降低和肿瘤易感性增加
具免疫抑制作用的外源化学物种类繁多
外源化学物引起免疫抑制的机制较为复杂;仅 就其作用方式而言;通常分为直接作用和间接 作用两大类
外源化学物对神经内分泌免疫系统网络某一 环节的损害;都可能影响正常的免疫功能
免疫毒理学本科教学课件ppt
免疫毒理学的技术发展
01
免疫分析技术
利用免疫分析技术检测化学物质对免疫系统的毒性作用，如ELISA、
Western blot等。
02
细胞生物学技术
利用细胞生物学技术观察化学物质对免疫细胞的形态和功能的影响，
如荧光染色、流式细胞术等。
03
动物实验技术
利用动物实验技术探究化学物质对免疫系统的毒性作用及其机制，如
03
免疫毒物对免疫系统的毒性 作用
免疫毒物对免疫器官的毒性作用
1
免疫器官是人体重要的免疫应答器官，负责产 生抗体、细胞因子等免疫分子，以及参与免疫 调节和免疫耐受。
2
免疫毒物可以导致免疫器官的炎症、萎缩、增 生等病理变化，从而影响免疫系统的功能。
3
常见的免疫毒物包括药物、工业化学品、环境 污染物等。
免疫毒物对免疫细胞的毒性作用
01
免疫细胞是人体重要的免疫应答细胞，包括淋巴细胞、巨噬细 胞、树突状细胞等。
02
免疫毒物可以导致免疫细胞的凋亡、坏死、功能障碍等病理变
化，从而影响免疫系统的功能。
常见的免疫毒物包括病毒、细菌、寄生虫等。
03
免疫毒物对免疫分子的毒性作用
免疫分子是人体重要的免疫应答分子，包括抗体 、细胞因子、补体等。
免疫系统是人体防御外来病原体和有害物质的重要机制，因 此，免疫毒理学在药物研发、食品安全、环境保护等领域具 有广泛的应用价值。
免疫毒理学的作用和意义
通过研究免疫毒理学，可以更好地了解物质 对机体的免疫毒性作用及其机制，为预防和 治疗相关疾病提供理论依据。
免疫毒理学研究也有助于发现新的药物作用 靶点，推动新药研发进程。
免疫毒理学的应用领域
卫生毒理学免疫毒理学PPT课件
免疫毒性的危险度评价----研究适合用于人群危险 度评价的免疫毒性试验的观察终点，实验动物和人群 免疫毒性的剂量反应规律和特性，建立合理的外推模 型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可 接受危险度水平等。
外来化合物对免疫系统作用的特点：
反应的灵敏性
很多外来化合物对免疫系统造成不良反应 的剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。
反应的复杂性
主要表现在免疫反应的双重性和作用的选 择性。一种外来化合物对机体可产生免疫增强 或免疫抑制两种效应，它取决于化学物质剂量 大小、进入机体途径以及检测时间。
很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应 的一个方面或是某个免疫细胞的亚类。
引起超敏反应的外源化学物：
引起超敏反应的外源化学物或混合物至少有上 百种，可以来自食物、药物，也可以从职业或 生活环境中接触。见表12－4。
自身免疫性疾病的临床表现很复杂，可分为器 官特异性和器官非特异性两大类。自身免疫性疾病 以女性为多见，女性的发病率大约是男性的2.7倍。 引起自身免疫的外源化学物：
很多能诱发超敏反应的外源化学物都可以引起 自身免疫，其中许多是药物。见表12－5。 外源化学引起自身免疫的机制：
外源化学物引起自身免疫的机制尚不清楚。
检测细胞因子的方法：
生物学测定也叫生物活性测定，主要根据各种细 胞因子的不同生物活性检测，
免疫学测定是目前使用最为广泛的方法，主要利 用细胞因子蛋白或多肽的抗原性，获得特异性抗血清 或单克隆抗体，利用抗原抗体特异性反应的特性，用 免疫学技术定量检测细胞因子。其中常用的有酶联免 疫吸附试验（ELISA）、放射免疫试验（RIA）和免疫 印迹（Immunoblot）等，尤以ELISA最为常用。
毒理学教学课件
卫生毒理学教研室
外来化合物对免疫系统作用的特点：
反应的灵敏性
很多外来化合物对免疫系统造成不良反应 的剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。
反应的复杂性
主要表现在免疫反应的双重性和作用的选 择性。一种外来化合物对机体可产生免疫增强 或免疫抑制两种效应，它取决于化学物质剂量 大小、进入机体途径以及检测时间。
很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应 的一个方面或是某个免疫细胞的亚类。
引起超敏反应的外源化学物：
引起超敏反应的外源化学物或混合物至少有上 百种，可以来自食物、药物，也可以从职业或 生活环境中接触。见表12－4。
自身免疫性疾病的临床表现很复杂，可分为器 官特异性和器官非特异性两大类。自身免疫性疾病 以女性为多见，女性的发病率大约是男性的2.7倍。 引起自身免疫的外源化学物：
很多能诱发超敏反应的外源化学物都可以引起 自身免疫，其中许多是药物。见表12－5。 外源化学引起自身免疫的机制：
外源化学物引起自身免疫的机制尚不清楚。
检测细胞因子的方法：
生物学测定也叫生物活性测定，主要根据各种细 胞因子的不同生物活性检测，
免疫学测定是目前使用最为广泛的方法，主要利 用细胞因子蛋白或多肽的抗原性，获得特异性抗血清 或单克隆抗体，利用抗原抗体特异性反应的特性，用 免疫学技术定量检测细胞因子。其中常用的有酶联免 疫吸附试验（ELISA）、放射免疫试验（RIA）和免疫 印迹（Immunoblot）等，尤以ELISA最为常用。
毒理学教学课件
卫生毒理学教研室
《药物毒理学》PPT课件
药物毒理学与生物学
01
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，探讨药物对生物大分
子、细胞和器官的损害。
药物毒理学与化学
02
研究药物分子的结构与毒性之间的关系，为新药设计和安全性
评估提供依据。
药物毒理学与环境科学
03
研究药物对环境的影响，探讨药物在环境中的降解、转化和归
趋。
药物毒理学在药物研发中的应用
01
或染色体异常。
药物毒性评估方法
动物实验
通过动物模型来评估药物的毒 性作用和剂量-反应关系。
体外实验
利用离体组织、细胞或生物分 子进行药物毒性研究。
临床研究
通过观察患者用药后的反应和 安全性数据进行药物毒性评估 。
流行病学研究
通过大规模人群调查和数据分 析来评估药物的危害性。
药物毒性评价指标
半数致死量（LD50）
体外研究方法
细胞毒性试验
遗传毒性试验
通过培养细胞，观察药物对细胞生长、存 活和功能的影响。
检测药物对细胞或细菌DNA的损伤作用， 预测潜在的致癌性。
膜渗透性试验
酶活性抑制试验
研究药物对细胞膜的通透性和作用机制。
检测药物对特定酶活性的抑制作用，了解 药物的代谢和作用机制。
计算毒理学方法
药代动力学模拟
药物不良反应的监测与报告
不良反应报告制度
建立药品不良反应报告制度，要求医疗机构、药品生产企业和药品 经营企业等及时报告药品不良反应事件，以便及时采取应对措施。
监测技术与方法
采用现代信息技术和统计学方法，对药品不良反应进行监测、分析 和评估，为药品监管提供科学依据。
不良反应预警与应对
对可能存在安全隐患的药品进行预警，并采取有效措施及时处理，防 止药品安全事故的发生。
《药物毒理学》药物对免疫系统的毒性作用 ppt课件
各型超敏反应的生物学特点
类 作用 型 类别 反应 性 T细 胞 相关 Ig 常见实例 作用部位和表 现
Ⅰ 速发 型
T H2
IgE
使用多种不同的药 胃肠变态反应； 物和诊断试剂、激素 寻麻疹；特应性 及各种亚硫酸盐化学 皮炎；哮喘；过 试剂引起过敏反应症 敏性休克 状和过敏症
药物或化学物诱导 溶血性贫血； 贫血、血小板减少症 输血反应；血小 和粒细胞减少症 板减少症和粒细 胞减少症 血清疾病综合征 红斑狼疮；肾 小球肾炎；类风 湿性关节炎
药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引 起免疫功能的低下。 2.毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生。
3.免疫抑制的治疗药物
免疫抑制剂 环磷酰胺（CYP） 糖皮质激素
硫唑嘌呤（AZA）
环孢素A（CsA）
雷帕霉素（RAP）
其他治疗药物
齐多夫定（zidovudine）
环磷酰胺（CYP）
系列反应以排除抗原的过程，即免疫细胞识别、
摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产
生免疫效应的过程。
类型
固有免疫 （先天性免疫） 体液免疫 （humoral immunity） 适应性免疫 （特异性免疫） 细胞免疫
（cell-mediated immunity）
适应性免疫应答的基本特征
1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，
效应T细胞
记忆性T细胞
B细胞：骨髓依赖性淋巴细胞 功能：产生抗体、主导体液免疫
（三）细胞因子（cytokines）
概念：
是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功 能的蛋白质或小分子多肽。 主要有： 白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等
免疫应答
药物毒理学第二讲PPT课件
随着新药研发的快速发展和人们用药安全意识的提高，药物毒理学将面临更多的挑战和机遇。未来药物毒理学将 更加注重跨学科合作，加强基础与应用研究结合，提高药物安全性评估的准确性和可靠性，为保障公众用药安全 提供更加科学和有力的支持。02Fra bibliotek药物毒性作用机制
药物毒性作用的分类和特点
01
02
03
04
急性毒性
短时间内大量接触药物引发的 毒性反应，通常在动物实验中 观察，评估药物的致死剂量。
THANK YOU
感谢聆听
临床试验监测
在临床试验阶段，对受试者进 行严密监测，及时发现和处理 药物毒性反应。
药品上市后监管
药品上市后，对药品的安全性 进行持续监测和监管，确保药 品安全有效。
不良反应报告制度
建立药品不良反应报告制度， 及时收集和处理药品不良反应 信息，保障公众用药安全。
04
药物毒性的研究案例
药物毒性研究案例一：抗肿瘤药物的毒性研究
慢性毒性
长期接触药物引发的毒性反应 ，主要观察药物对机体组织、 器官的损害及功能异常。
遗传毒性
药物可引起基因突变、染色体 畸变等遗传学改变，与致癌、 致畸等长期效应相关。
致癌性
长期接触某些药物可能增加机 体发生肿瘤的风险。
药物毒性作用的机制和影响因素
药效学机制
药物在体内发挥治疗作用的同时可能产生不良反应 ，与药物作用靶点、药效强度等有关。
体外实验
利用离体组织、细胞等研究药物对机体的影响， 具有快速、经济等优点。
毒代动力学研究
通过研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄 过程，揭示药物在体内的转化和消除规律。
毒理学基因组学与蛋白质组学研究
利用基因组学和蛋白质组学技术，从分子水平上 揭示药物毒性作用的机制和个体差异。
药物毒性作用的分类和特点
01
02
03
04
急性毒性
短时间内大量接触药物引发的 毒性反应，通常在动物实验中 观察，评估药物的致死剂量。
THANK YOU
感谢聆听
临床试验监测
在临床试验阶段，对受试者进 行严密监测，及时发现和处理 药物毒性反应。
药品上市后监管
药品上市后，对药品的安全性 进行持续监测和监管，确保药 品安全有效。
不良反应报告制度
建立药品不良反应报告制度， 及时收集和处理药品不良反应 信息，保障公众用药安全。
04
药物毒性的研究案例
药物毒性研究案例一：抗肿瘤药物的毒性研究
慢性毒性
长期接触药物引发的毒性反应 ，主要观察药物对机体组织、 器官的损害及功能异常。
遗传毒性
药物可引起基因突变、染色体 畸变等遗传学改变，与致癌、 致畸等长期效应相关。
致癌性
长期接触某些药物可能增加机 体发生肿瘤的风险。
药物毒性作用的机制和影响因素
药效学机制
药物在体内发挥治疗作用的同时可能产生不良反应 ，与药物作用靶点、药效强度等有关。
体外实验
利用离体组织、细胞等研究药物对机体的影响， 具有快速、经济等优点。
毒代动力学研究
通过研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄 过程，揭示药物在体内的转化和消除规律。
毒理学基因组学与蛋白质组学研究
利用基因组学和蛋白质组学技术，从分子水平上 揭示药物毒性作用的机制和个体差异。
《免疫毒理学》课件
免疫毒理学研究环境污染物对免疫系 统的影响机制，包括对免疫细胞的毒 性、对免疫应答的干扰以及对免疫调 节的干扰等。
疫苗的安全性与有效性评价
疫苗安全性
免疫毒理学负责对疫苗的安全性和有效性进行评价，通过对疫苗的免疫原性、致敏性、毒副作用等方面进行研究 ，确保疫苗的安全性和有效性。
有效性评价
免疫毒理学通过科学的方法和手段对疫苗的有效性进行评价，包括对疫苗接种后免疫应答的监测、疾病流行病学 的研究以及对人群的保护效果评估等。
深入探究免疫毒理学的分子机制
随着分子生物学技术的发展，未来需要更加深入地探究免疫毒理学的分子机制，为相关 领域的研究提供更加精准的理论基础。
加强跨学科合作
免疫毒理学的研究需要多学科的交叉合作，未来需要进一步加强与其他学科的合作，共 同推动免疫毒理学的发展。
提高研究成果的转化率
免疫毒理学的研究成果需要更好地应用于实际生产和生活中，提高研究成果的转化率是 未来的重要挑战。
免疫毒理学在生物医学领域的应用前景
疫苗研发
通过免疫毒理学研究，了解疫苗对免疫系统的刺激作 用，为疫苗研发提供理论支持。
自身免疫性疾病研究
探究自身免疫性疾病的发病机制，为治疗和预防提供 新的思路和方法。
肿瘤免疫治疗
研究肿瘤细胞对免疫系统的逃逸机制，为肿瘤免疫治 疗提供新的策略和手段。
未来研究方向与挑战
03
CATALOGUE
免疫毒理学实验方法
动物实验
全身暴露实验
将动物暴露于某种化学物质中 ，观察其免疫系统的变化。
口服或注射实验
通过给动物口服或注射化学物 质，观察其免疫反应。
皮肤接触实验
通过将动物皮肤暴露于某种化 学物质，观察其免疫系统的变 化。
疫苗的安全性与有效性评价
疫苗安全性
免疫毒理学负责对疫苗的安全性和有效性进行评价，通过对疫苗的免疫原性、致敏性、毒副作用等方面进行研究 ，确保疫苗的安全性和有效性。
有效性评价
免疫毒理学通过科学的方法和手段对疫苗的有效性进行评价，包括对疫苗接种后免疫应答的监测、疾病流行病学 的研究以及对人群的保护效果评估等。
深入探究免疫毒理学的分子机制
随着分子生物学技术的发展，未来需要更加深入地探究免疫毒理学的分子机制，为相关 领域的研究提供更加精准的理论基础。
加强跨学科合作
免疫毒理学的研究需要多学科的交叉合作，未来需要进一步加强与其他学科的合作，共 同推动免疫毒理学的发展。
提高研究成果的转化率
免疫毒理学的研究成果需要更好地应用于实际生产和生活中，提高研究成果的转化率是 未来的重要挑战。
免疫毒理学在生物医学领域的应用前景
疫苗研发
通过免疫毒理学研究，了解疫苗对免疫系统的刺激作 用，为疫苗研发提供理论支持。
自身免疫性疾病研究
探究自身免疫性疾病的发病机制，为治疗和预防提供 新的思路和方法。
肿瘤免疫治疗
研究肿瘤细胞对免疫系统的逃逸机制，为肿瘤免疫治 疗提供新的策略和手段。
未来研究方向与挑战
03
CATALOGUE
免疫毒理学实验方法
动物实验
全身暴露实验
将动物暴露于某种化学物质中 ，观察其免疫系统的变化。
口服或注射实验
通过给动物口服或注射化学物 质，观察其免疫反应。
皮肤接触实验
通过将动物皮肤暴露于某种化 学物质，观察其免疫系统的变 化。
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？？
Ⅱ型超敏反应
超敏反应
超敏反应类型：
¤
一型
¤
二型
¤
三型
¤
四型
Ⅲ型超敏反应
Ⅳ 型 超 敏 反 应
外源化学物引起超敏反应的类型和特点
反应类型
参与细胞或分 子
反应机制
临床表现
致敏细胞释放血管活性物
I型
IgE、肥大细胞、 质等，使毛细血管扩张、
（速发型） 嗜碱性粒细胞 通透性改变，导致腺体分
泌增加、平滑肌收缩
慢性肾小球肾炎等自 身免疫性疾病、超敏 性肺炎等
IV性 （迟发型）
TD亚群细胞
致敏TD释放淋巴因子吸引 接触性皮炎、湿疹、
MΦ并发挥作用
移植排斥反应等
常见的致敏因子
来源
药物
种类
青霉素类、磺胺类、新霉素、哌嗪、螺 旋霉素、盐酸安普罗胺、抗生素粉尘、 抗组胺药、奎尼丁、麻醉药、血浆代用 品
药物引起超敏反应的机制
可能的有害作用源于： 直接或间接作用于免疫系统 免疫系统产生免疫应答 改变机体抗原
研究免疫毒性的必要性
• （1）免疫系统的发育在机体发育程序表中较为 偏后（胸腺发育持续到青春期），每日大约1％ 的白细胞更新；
• （2）对于病原体的攻击（包括免疫监视）需要 对于免疫应答过程中的激活、沉默以及调节的平 衡进行精细的调控。
因为扁桃体炎给静滴克林霉素，20分钟后觉右 眼痒，异物感，听诊心肺无异常，给予调慢滴 速。 隔月余，因为流涕，咽痛来诊，再次给克林霉 素静滴时出现想同症状，换用阿奇霉素，未诉 眼痒。
此药物反应以前尚未见有报道，药品说明书和 药物手册中均未提及。
？？
Ⅰ 型超敏反应
患者，男性，50岁。1990年因上呼吸道感染 服复方磺胺甲基异噁唑(SMZCO)后，次日出
• 形成半抗原-载体复合物（青霉素、头孢菌素）
苄基青霉酰-蛋白结 合物
药物引起超敏反应的机制
• 药理学交互作用（利多卡因、环丙沙星）
药物引起超敏反应的机制
• 诱导危险信号（共刺激受体B7—CD28）
药物引起超敏反应的机制
• 调节TH1和TH2应答
患者A，接受大剂量糖皮质激素治疗后， 出现体温升高，呼吸系统疾病相关体征； 后续用抗生素治疗，经过一个疗程，未 见效果，进行痰培养，发现新型隐球菌 感染，给予抗真菌药治疗，逐渐恢复
– 系统性损伤：
• 肼苯哒嗪（系统性红斑狼疮）组蛋白 • 异烟肼（系统性红斑狼疮）髓过氧化物酶 • 普鲁卡因胺（系统性红斑狼疮） 核酸
自身免疫产生的机制
• 干扰中枢耐受 • 改变外周耐受：IL-10, TGF-β
– 组织损伤，细胞应激
• 改变抗原结构
– 药物氧化自身蛋白的侧链
• 遗传易感性
现牙龈出血、皮肤瘀点伴血尿，在外院查 BPC20×１０９/L，骨髓象正常。用激素治 疗(具体不详)2周后，BPC升至(160～180)× １０９/L'症状缓解后停激素。 1997年2月10日患者因腹泻自服泻痢停１号 ［含磺胺甲异恶唑(SMZ)］后约6小时出现牙
龈出血伴皮肤瘀点。查血常规： Hb165g/L'WBC 12.3×１０９/L'BPC 22×１ ０９／L;尿常规：OB(++)'RBC25～30／HP， WBC 0～2／HP；
免疫细胞 细胞因子
bur核细胞集落形 成单位
细胞因子
1. 白细胞介素 ； 2.干扰素 IFN-γ 3.肿瘤坏死因子 TNF-α 4.集落刺激因子 CSF，EPO （促红
细胞生成素） 5.生长因子 TGF- b 6.趋化因子
药物免疫毒理学是主要研究 药物与免疫系统有害的交互 作用
自身免疫反应
• 药物接触后，诱导机体对自身抗原产生 免疫应答，由于自身识别障碍，免疫球 蛋白及T细胞受体与自身抗原发生反应， 导致组织损伤。 。
• 后果：出现局部或者全身性组织损伤， 表现为器官的炎症或者全身性的炎症损 伤（系统性红斑狼疮）
自身免疫反应
• 药物及损伤类型：
– 局限性损伤：
• 甲基多巴（溶血性贫血）Rh分子 • 氟烷 （肝炎）CYP450
• （3）目前的临床数据也证明免疫毒性与发病率 甚至死亡率密切相关，这就使得毒理学家要更多 的考虑免疫毒性的重要性。
研究内容：
• 免疫毒性评价方法学研究：建立 和改进免疫毒性检测与评价方法
• 免疫毒性及其机理研究（免疫抑 制、超敏反应和自身免疫反应）
• 免疫毒性的危险性评价（模型、 终点）
药物引起的免疫损伤的类型
哮喘、鼻炎、特应性 皮炎、胃肠变态反应、 荨麻疹、过敏性休克 等
II型 IgG或IgM、补 IgG或IgM与靶细胞结合， 溶血性贫血、粒细胞
（细胞毒型 体、MΦ、K细 活化补体，MΦ吞噬、K细 减少、血小板减少性
）
胞
胞ADCC杀伤作用
紫癜、输血反应等
III型 （免疫复合
物型）
I补 粒 性gG体细粒、、胞细Ig嗜、胞M中嗜或性碱IgA、抗 沉 水原 积 解抗 引 酶体 起 等复 细合 胞物 浸在 润组 、织 释中 放
肝、肾功能，血糖，电解质等均正常； PAIgG(－);骨髓象：增生性骨髓象，粒、红比 例在正常范围，全片巨核细胞21个，约1/3为产 板型。给予甲基泼尼龙40mg及安络血、止血芳 酸等静滴，次日改用泼尼松20mg‘每日3次口服。 查血常规：Hb119g/L，WBC10.4×１０９/L， BPC33×１０９/L;尿常规正常。 至1997年2月17日，BPC升至66×１０９/L，症 状明显缓解；同月20日，BPC 180×１０９/L;同 月24日BPC 244×１０９/L。泼尼松渐减量，至 今未见复发。
• 免疫抑制 • 免疫超强 • 超敏反应 • 自身免疫反应
免疫抑制的后果
• 感染
• 肿瘤
– 皮肤癌、唇癌、非何杰金氏淋巴瘤
免疫超强的后果
• 发热、寒战、低血压 • 哮喘、湿疹 • 药物：左旋咪唑
超敏反应
• 机体针对无害抗原产生的无意义的强烈 免疫应答
• 后果：组织损伤，甚至死亡。
• 特点：特异质，难预测
什么问题？
免疫抑制的机制
• 细胞增殖
– 环磷酰胺，氨甲喋呤 ，硫唑嘌呤
• 淋巴细胞发育
– 糖皮质激素、环孢菌素A
• T细胞活化
– 环孢菌素A、雷怕霉素[抗真菌抗生素]
药物免疫毒理学
免疫系统在机体中的作用 免疫防御（抗感染） 免疫监视（抗肿瘤） 免疫自稳
免疫系统的组成： 器官和组织
中枢 外周 第三级淋巴组织
Ⅱ型超敏反应
超敏反应
超敏反应类型：
¤
一型
¤
二型
¤
三型
¤
四型
Ⅲ型超敏反应
Ⅳ 型 超 敏 反 应
外源化学物引起超敏反应的类型和特点
反应类型
参与细胞或分 子
反应机制
临床表现
致敏细胞释放血管活性物
I型
IgE、肥大细胞、 质等，使毛细血管扩张、
（速发型） 嗜碱性粒细胞 通透性改变，导致腺体分
泌增加、平滑肌收缩
慢性肾小球肾炎等自 身免疫性疾病、超敏 性肺炎等
IV性 （迟发型）
TD亚群细胞
致敏TD释放淋巴因子吸引 接触性皮炎、湿疹、
MΦ并发挥作用
移植排斥反应等
常见的致敏因子
来源
药物
种类
青霉素类、磺胺类、新霉素、哌嗪、螺 旋霉素、盐酸安普罗胺、抗生素粉尘、 抗组胺药、奎尼丁、麻醉药、血浆代用 品
药物引起超敏反应的机制
可能的有害作用源于： 直接或间接作用于免疫系统 免疫系统产生免疫应答 改变机体抗原
研究免疫毒性的必要性
• （1）免疫系统的发育在机体发育程序表中较为 偏后（胸腺发育持续到青春期），每日大约1％ 的白细胞更新；
• （2）对于病原体的攻击（包括免疫监视）需要 对于免疫应答过程中的激活、沉默以及调节的平 衡进行精细的调控。
因为扁桃体炎给静滴克林霉素，20分钟后觉右 眼痒，异物感，听诊心肺无异常，给予调慢滴 速。 隔月余，因为流涕，咽痛来诊，再次给克林霉 素静滴时出现想同症状，换用阿奇霉素，未诉 眼痒。
此药物反应以前尚未见有报道，药品说明书和 药物手册中均未提及。
？？
Ⅰ 型超敏反应
患者，男性，50岁。1990年因上呼吸道感染 服复方磺胺甲基异噁唑(SMZCO)后，次日出
• 形成半抗原-载体复合物（青霉素、头孢菌素）
苄基青霉酰-蛋白结 合物
药物引起超敏反应的机制
• 药理学交互作用（利多卡因、环丙沙星）
药物引起超敏反应的机制
• 诱导危险信号（共刺激受体B7—CD28）
药物引起超敏反应的机制
• 调节TH1和TH2应答
患者A，接受大剂量糖皮质激素治疗后， 出现体温升高，呼吸系统疾病相关体征； 后续用抗生素治疗，经过一个疗程，未 见效果，进行痰培养，发现新型隐球菌 感染，给予抗真菌药治疗，逐渐恢复
– 系统性损伤：
• 肼苯哒嗪（系统性红斑狼疮）组蛋白 • 异烟肼（系统性红斑狼疮）髓过氧化物酶 • 普鲁卡因胺（系统性红斑狼疮） 核酸
自身免疫产生的机制
• 干扰中枢耐受 • 改变外周耐受：IL-10, TGF-β
– 组织损伤，细胞应激
• 改变抗原结构
– 药物氧化自身蛋白的侧链
• 遗传易感性
现牙龈出血、皮肤瘀点伴血尿，在外院查 BPC20×１０９/L，骨髓象正常。用激素治 疗(具体不详)2周后，BPC升至(160～180)× １０９/L'症状缓解后停激素。 1997年2月10日患者因腹泻自服泻痢停１号 ［含磺胺甲异恶唑(SMZ)］后约6小时出现牙
龈出血伴皮肤瘀点。查血常规： Hb165g/L'WBC 12.3×１０９/L'BPC 22×１ ０９／L;尿常规：OB(++)'RBC25～30／HP， WBC 0～2／HP；
免疫细胞 细胞因子
bur核细胞集落形 成单位
细胞因子
1. 白细胞介素 ； 2.干扰素 IFN-γ 3.肿瘤坏死因子 TNF-α 4.集落刺激因子 CSF，EPO （促红
细胞生成素） 5.生长因子 TGF- b 6.趋化因子
药物免疫毒理学是主要研究 药物与免疫系统有害的交互 作用
自身免疫反应
• 药物接触后，诱导机体对自身抗原产生 免疫应答，由于自身识别障碍，免疫球 蛋白及T细胞受体与自身抗原发生反应， 导致组织损伤。 。
• 后果：出现局部或者全身性组织损伤， 表现为器官的炎症或者全身性的炎症损 伤（系统性红斑狼疮）
自身免疫反应
• 药物及损伤类型：
– 局限性损伤：
• 甲基多巴（溶血性贫血）Rh分子 • 氟烷 （肝炎）CYP450
• （3）目前的临床数据也证明免疫毒性与发病率 甚至死亡率密切相关，这就使得毒理学家要更多 的考虑免疫毒性的重要性。
研究内容：
• 免疫毒性评价方法学研究：建立 和改进免疫毒性检测与评价方法
• 免疫毒性及其机理研究（免疫抑 制、超敏反应和自身免疫反应）
• 免疫毒性的危险性评价（模型、 终点）
药物引起的免疫损伤的类型
哮喘、鼻炎、特应性 皮炎、胃肠变态反应、 荨麻疹、过敏性休克 等
II型 IgG或IgM、补 IgG或IgM与靶细胞结合， 溶血性贫血、粒细胞
（细胞毒型 体、MΦ、K细 活化补体，MΦ吞噬、K细 减少、血小板减少性
）
胞
胞ADCC杀伤作用
紫癜、输血反应等
III型 （免疫复合
物型）
I补 粒 性gG体细粒、、胞细Ig嗜、胞M中嗜或性碱IgA、抗 沉 水原 积 解抗 引 酶体 起 等复 细合 胞物 浸在 润组 、织 释中 放
肝、肾功能，血糖，电解质等均正常； PAIgG(－);骨髓象：增生性骨髓象，粒、红比 例在正常范围，全片巨核细胞21个，约1/3为产 板型。给予甲基泼尼龙40mg及安络血、止血芳 酸等静滴，次日改用泼尼松20mg‘每日3次口服。 查血常规：Hb119g/L，WBC10.4×１０９/L， BPC33×１０９/L;尿常规正常。 至1997年2月17日，BPC升至66×１０９/L，症 状明显缓解；同月20日，BPC 180×１０９/L;同 月24日BPC 244×１０９/L。泼尼松渐减量，至 今未见复发。
• 免疫抑制 • 免疫超强 • 超敏反应 • 自身免疫反应
免疫抑制的后果
• 感染
• 肿瘤
– 皮肤癌、唇癌、非何杰金氏淋巴瘤
免疫超强的后果
• 发热、寒战、低血压 • 哮喘、湿疹 • 药物：左旋咪唑
超敏反应
• 机体针对无害抗原产生的无意义的强烈 免疫应答
• 后果：组织损伤，甚至死亡。
• 特点：特异质，难预测
什么问题？
免疫抑制的机制
• 细胞增殖
– 环磷酰胺，氨甲喋呤 ，硫唑嘌呤
• 淋巴细胞发育
– 糖皮质激素、环孢菌素A
• T细胞活化
– 环孢菌素A、雷怕霉素[抗真菌抗生素]
药物免疫毒理学
免疫系统在机体中的作用 免疫防御（抗感染） 免疫监视（抗肿瘤） 免疫自稳
免疫系统的组成： 器官和组织
中枢 外周 第三级淋巴组织