药理学 第三十六章 β-内酰胺类抗生素

头孢菌素类 (cephalosporins)
• 特点 抗菌谱广、杀菌力强、耐酸及对β-内酰胺酶 稳定，过敏反应少等优点。 • 分类 根据其抗菌作用特点及临床应用不同，可分 为4代头孢菌素
第一代头孢菌素
• 药物： 头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定。 • 特点： - 抗菌谱：对G+菌有效，包括产青霉素酶的金葡 菌，作用弱于青霉素G；对部分G-菌有效。 - 对β-内酰胺酶稳定，但稳定性较差 - 对肾脏有一定毒性 • 应用 - 口服用于轻中度呼吸道，尿路感染 - 耐药金葡菌感染
β-内酰胺类抗生素
β -内酰胺类抗生素(β-lactm antibiotics)
指化学结构中含有β-内酰胺环的一大类抗生素
特点：抗菌活性强，毒性低，构效关系明确，
品种多，抗菌范围广，临床疗效好
β-内酰胺类抗生素抗菌机制
• 抑制胞壁粘肽合成,造成细胞壁缺损 - 作用靶位 细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（ penicillin binding protein, PBPs） - PBPs是转肽酶、羧肽酶等,参与粘肽合成。 - β-内酰胺类抗生素可选择性与PBPs结合， 阻碍粘肽的交叉联结，造成细胞壁缺损。 • 触发细菌自溶酶活性 - β-内酰胺类可取消自溶酶的抑制作用 • 最终导致细菌破裂死亡
• 药物 - 甲氧西林 （methicillin） - 苯唑青霉素类 苯 唑 西 林 （ Oxacillin) ， 氯 唑 西 林 (cloxaciliin) ， 双 氯 西 林 （dicloxacillin） - 萘夫西林（乙氧萘青霉素） • 特点 - 耐酸、耐酶（对产酶耐药菌有效） - 抗菌谱与青霉素G相似，但抗菌作用较弱。 • 应用 对G+菌不及青霉素G，对G-肠道菌无明显作用。 耐酶—主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,双氯西林最强。 耐酸—口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。 • 不良反应 除过敏反应外，少数患者口服后可出现胃肠道反应。
【体内过程】 不耐酸，口服吸收少且不规则，肌 注易吸收，有效血药浓度可维持4-6h， 透过脑脊液和房水但浓度低，但在炎症 时可达到有效浓度，几乎以原型从肾排 泄。与丙磺舒合用，可与青霉素G竞争 肾小管分泌。
【药理作用】
[抗菌谱] 为快速杀菌药。 ① G+球菌：如对溶链菌、肺炎球菌、 草绿色链球菌、不产生酶的金葡菌及多数 表皮葡菌等作用强。 ② G+杆菌：如白喉杆菌、炭疽杆菌及 革兰阳性厌氧杆菌敏感。
抗革兰阴性菌青霉素类
美西林、替莫西林
青霉素G（苄青霉素）
钠盐或钾盐晶粉，室温中稳定，易溶于 水，但水溶液室温中不稳定易被酸、碱、 醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且可生 成具抗原的降解产物，故需现用现配。
主要优点：杀菌作用强、毒性低。 缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普，抗菌谱窄；
可引起过敏反应甚至过敏性休克。
第二代头孢菌素
• 药物： 头孢孟多，头孢呋新，头孢西丁 • 特点： - 抗菌谱：对G+菌作用<第1代头孢菌素，对G-菌 作用较强，但对绿脓杆菌无效。 - 对β-内酰胺酶稳定，>第1代头孢菌素。 - 肾毒性<第1代头孢菌素。 • 应用 严重的G-杆菌感染，败血症等
第三代头孢菌素
• 药物： - 头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮 • 特点： - 抗菌谱：对G+菌作用<第2代，G-菌作用强，包括铜绿假单 胞菌，对厌氧菌有效。 - 对β-内酰胺稳定性高。 - 基本无肾毒性，但有出血倾向。 • 应用 新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/ G-菌所致败血症， 脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。
头孢 曲松、 头孢 地嗪 、 头孢 他啶
头孢 匹罗、 头孢 唑南
【作用机制】
与青霉素相似。早期认为唯一的作用是抑制 转肽酶而干扰细菌细胞壁质的合成。现已证明， β-内酰胺化合物还可与某些蛋白质(β-内酰胺结合 蛋白)结合，这些蛋白质的本质可能是细胞膜上的 一些酶。由此改变细菌细胞膜的通透性，抑制蛋 白质合成，并释放自溶素，因此有溶菌作用，或 使之不分裂而成长纤维状
其他β-内酰胺类抗生素
这一类药物为化学结构改造后发展的一类既非青霉素类，也非头孢
菌素类的非典型类，但都为具有β -内酰胺环结构的药物
。
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碳青霉烯类：硫霉素及其衍生物亚胺培南、美罗培南 头霉素类：头孢西丁 氧头孢烯类 ：拉氧头孢、氟氧头孢 单环菌素类（单环β-内酰胺）：氨曲南
——碳青霉烯类
③ G- 球菌：对脑膜炎球菌和淋球菌敏 感，但易耐药。 ④ 其他：如螺旋体（梅毒、钩端、回 归热），鼠咬热螺菌、放线杆菌等高度 敏感。
对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。
金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌 对该药易产生耐药。
青霉素G作用特点：
1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作 用弱； 2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱； 3.对人和动物毒性小，对真菌无效； 4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等 速效抑菌剂合用。
——抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
• 药物 羧苄西林(carbenicillin) 、替卡西林(ticarcillin) 、呋苄西林 (furbenicillin) 、哌拉西林(piperacillin) • 特点 - 不耐酸，不耐酶 - 抗菌谱广，对G+菌、G-菌均有效，对铜绿甲单胞菌和变形 杆菌作用强 。 • 应用 主要用于全身性绿脓杆菌感染，亦可用于其他敏感菌引起 的严重感染。 • 不良反应 偶见过敏反应 、少数病人的血清转氨酶升高
• 不良反应
恶心、呕吐
——氧头孢烯类
• 药物
拉氧头孢(latamoxef){羟羧氧酰胺菌素(moxalactam)}
• 应用
为头孢烯核中1位硫被氧取代，7位碳上有甲氧基的衍生 物。抗菌谱广，抗菌活性与第三代头孢菌素中共孢噻肟 相似。对多种革兰氏阴性细菌及厌氧菌有较强作用，耐 β -内酰胺酶。由于用药后可致明显的出血(有时是致命 的)，预防使用维生素K每周10mg可防止凝血酶原减少。 由于这种毒性，临床上宁可选用其他的第三代头孢菌素。
β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂
β-内酰胺酶抑制剂
• 药物 克拉维酸（棒酸）, 舒巴坦, 三唑巴坦 • 特点 抗菌谱广，但抗菌活性低。 • 应用 抑制多种β-内酰胺酶 保护不耐酶的β-内酰胺类抗生素，与青霉素类，头孢 菌素类合用有协同作用。
——克拉维酸 clavulanic acid
为氧青霉烷类。抗菌活性极低，但是一种由广泛 的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌所产生的β -内酰 胺酶的“自杀”抑制剂(不可逆结合者)。口服吸 收好，也可注射。与多种β -内酰胺类合用时，抗 菌作用明显增强。与阿莫西林合用的口服制剂即 奥格门汀(augmentin，氨菌灵)，与替卡西林合用 的注射剂称替门汀(timentin)。
耐甲氧西林葡萄球菌的的机制
耐酶青霉素对耐甲氧西林(methicillin) 葡萄球菌 感染无效。这种甲氧西林耐药金葡菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA)不仅对耐酶青霉 素类耐药，而且对头孢菌素类、氨基糖苷类、四环素、 红霉素及克林霉素也耐药，其机制为耐甲氧西林金葡 菌产生有一额外的高分子量、低亲和力的PBP （PBP2α）。当β-内酰胺类使MRSA中的正常PBPs失活 后， PBP2α可替代必需高亲和力PBPs完成细胞壁合成 功能.
——广谱青霉素
• 药物 - 氨苄西林(ampicillin) - 羟氨苄西林 (amoxycillin，阿莫西林) • 特点 - 耐酸，不耐酶 - 抗菌谱广，对G+菌、G-菌均有效，对G+菌作用小于青霉素G；对厌氧 菌有一定作用；但对铜绿假单胞菌无效。 氨苄西林：对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感 染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G 有交叉过敏。 阿莫西林：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。 血药浓度高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。 • 应用 - 主要用于伤寒、副伤寒、革兰阴性杆菌败血症、肺部、尿路及胆道 感染。 • 不良反应 - 轻微胃肠反应、过敏反应 ，少数人血转氨酶升高，二重感染
其他不良反应
肌内注射青霉素G可产生局部疼痛，红肿和硬结。剂量过大或静脉给 药过快时可对大脑皮层产生直接刺激作用。鞘内注射可引起脑膜或神经刺 激症状。
半合成青霉素
——耐酸青霉素 • 药物 苯氧青霉素类———青霉素V、非奈西林 • 特点 - 耐酸，不耐酶 - 抗菌谱与青霉素G相似，抗菌作用较弱
——耐酶青霉素
细菌对β-内酰胺类耐药机制
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细菌产生β-内酰胺酶 - 水解β-内酰胺环 与药物结合（陷阱机制、牵制机制） - 药物停留胞浆膜外不能到达作用靶位 PBPs对药物的亲和力降低 - 如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA) 改变菌膜通透性 - G-菌外膜对某些β-内酰胺类抗生素不易通过 药物不能在作用部位达到有效浓度 - 细菌外膜的通透性下降 - 细菌启动主动泵出系统 缺乏自溶酶
第四代头孢菌素
• 药物： 头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定 • 特点： 对G+菌作用增强，对G-菌作用较3代强。对 β-内酰胺稳定性更高。 • 应用 作为第三代头孢菌素耐药时使用
特点：
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对G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代
对G一菌：第三代﹥第二代﹥第一代
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肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（无）
对酶稳定性：第三代﹥第二代﹥第一代 第四代头孢菌素对G+菌、 G一菌均有高效， 对β -内酰胺酶高度稳定
——抗革兰阴性菌青霉素
药物
美西林、替莫西林
特点
对G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效，对G+杆菌作用弱