口服缓释混悬剂新技术_邢静娴

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光度检测证实 92% 的药物分子被包含在囊内。在体外 吗啡能够持续释药达 24 h。这种新制剂 溶出实验证明， 为制备长效缓释吗啡混悬剂提供了更便捷的途径。 1． 4 利用固体分散体制备缓释混悬剂 用固体分散体技术制备缓控释制剂，按制备工艺 可分为 2 种类型，一类是将缓控释型固体分散制成混 悬剂； 另一类则将速释型固体分散体用缓控释材料制 成混悬剂
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悬剂。以地尔硫卓果胶盐复合物的形式， 以醋酸纤维 素为载体， 使用溶剂 － 非溶剂法自发形成微囊。 最后 糖浆剂、 甲基纤维素制成口服缓释干混悬 加入山梨醇、 剂。其释药速率可由亲水性聚合物的使用及药物含量 且不受溶解介质离子强度的影响。 释药曲线 来调节， 遵循双指数方程。 该制剂的再分散性良好， 并且在室 温下能长期保持稳定。该技术首次提出并成功使用微 溶性盐来制备口服缓释干混悬剂， 为干混悬剂的制备 提供了新的方法。
卓 － 树脂复合物并进行研究发现： 树脂复合物的药物 说明该复合物不受溶出介质的影 释放呈 pH 非依赖型，
+ ［ 6］ 响， 且药物和 Dowex 50 W × 4 H 离子交换树脂 形成
。
可延缓药物在胃肠道内的水解， 从而提高药 药物树脂， 物的稳定性。 对药物树脂复合物进行微囊包衣处理， 使用溶剂乳化法来制备药物树脂复合物微囊， 并加入 防腐剂等制成缓释混悬剂。 对该混悬剂进行 了辅料、 持续释放溶出考察， 与市售药物相比较， 两者差异性 其体外释放研究表明缓释效果明显； 对该混悬剂黏 小， 度、 沉降容积、 再分散性及稳定性进行了检测， 表明各 《美国药典》 项指标均达到 第 24 版标准要求， 其中化学 120 d 的高温试验和长期试 稳定性和释药曲线在 45℃ ， 验后 f2 ＞ 50 ， 相似性良好。 吴静
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。
19］ Osamuike ［ 利用固体分散技术中的溶剂蒸发法， 将
水不溶性辅料乙基纤维素及硬脂酸以 1∶ 10∶ 5 的比 顺铂、 例制备顺铂缓释固体分散体。将固体分散体粉末制成干 混悬剂。其中加入硬脂酸可以有效地调节释药行为。药 动学实验研究表明， 顺铂在小鼠体内的平均滞留时间在 10 h 以上； 病理学检查表明这种新的缓释口服制剂对小 鼠胃肠道没有副作用， 并且有助于治疗肺癌。
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·2010 年 6 月第 20 卷第 6 期· 今日药学
溶液中， 置于恒温水浴， 在一定温度下搅拌 8 h， 取出滤 过洗涤。 干燥后即得将双氯芬酸钠制备 成 树 脂 复 合 物， 再将该复合物采用 Eudragit RS100
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题
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。将乙基纤维素溶解于乙醇和苯的混合溶剂， 加
+ H+、 K + 等内源性阳离子进行交 在胃肠道中与体内 Na 、 + 通过包衣膜缓慢释放药物。由于胃液 H 浓度较 换后， + 高， 药物树脂在胃中与 H 进行离子交换， 缓慢释放出药 + K + 交换并释放药 继续与肠液中的 Na 、 物； 进入肠道后， ［ 2， 3］ 。 物， 因此药物树脂在胃肠道中可持续释药 4］ ［ 5］ Varaporn 等人 ［ 利用分批处理法 制备了地尔硫
Pharmacy Today ·2010 6Vol． 20 No． 6 ·
综
述
口服缓释混悬剂新技术
昕， 刘燕鹏， 吴传斌 （ 中山大学药学院， 广东 广州 510006 ）
摘要： 口服缓释混悬剂是近年来国内外医药工业发展的一个重要方向 。离子交换树脂、 缓释微球、 水分散体等新制剂技术已经成功 用于制备缓释干混悬剂 。随着各种类型缓释混悬剂品种的不断开发， 其市场前景也趋于广阔 。本文综述了近期国内外有关该制剂的 研究和应用情况。 关键词： 口服缓释混悬剂； 离子交换树脂； 缓释微球； 水分散体 中图分类号： R944 文献标志码： A 文章编号： 1673 － 4610 （ 2010 ） 06 － 0012 － 04
入十二烷基硫酸钠， 在不断搅拌下进行乳化过程， 利用 得到 旋转蒸发仪和水透析法除去有机溶剂和聚合物， 伪胶乳。在伪胶乳水溶液中的加入处方量盐酸吗啡， 利用聚合物的自组装现象， 乙基纤维素伪乳胶自发地
［ 17］ 包裹药物分子并形成膜， 制成混悬剂 。通过紫外分光
进行微囊包衣，
得到的树脂微囊粒径分布一致， 缓释效果长达 25 h， 批次 甜 间的重现性良好。 在树脂微囊颗粒中加入混悬剂、 味剂和防腐剂使其混合均匀， 即得双氯芬酸钠树脂缓 释混悬剂。比格犬药代动力学实验证明该缓释混悬剂 和市售缓释片具有生物等效性。 1． 2 微球制备缓释混悬剂 微型包囊与微型成球技术简称微囊化， 以缓释高 分子材料为囊材， 将固体或液体药物作为囊心物包裹 而成缓释药库型微囊， 或使药物溶解或分散在肠溶高 形成控释型微球。 胡连栋 分子材料基质中，
20 ］ Ketan 等人 ［ 使用略溶性盐来制备口服缓释干混
： 自制干混悬剂和参比干混悬剂的药 － 时
曲线形状相似性好， 相对生物利用度无显著性差异，吸 收程度相当。 1． 3 利用水分散体技术制备缓释混悬剂 水不溶性聚合物可制成水性系统， 广泛应用于控 缓释的薄膜包衣领域。根据制备方法差异分为真胶乳 （ Latexes） 和伪胶乳 （ Pseudolatexes ） 两类。 在物理学上 胶乳是用液态单体通过乳 真胶乳和伪胶乳没有区别， 化聚合作用而制得的合成聚合物的水分散体； 而伪胶 乳是将聚合物溶解在适合的溶剂 （ 与水不相混溶的有 机溶剂） ， 然后在乳化剂和稳定剂存在下在水中乳化， 初乳匀化后产生微乳滴， 真空蒸去有机溶剂而成， 如乙 基纤维素水分散体系 Aquacoat。 利用这种乳剂蒸发法 形成的多聚物水分散体直径均小于 0． 5 μm。此类乳胶 适宜的粒度大小及 聚合物因为其优良的胶体稳定性， 聚合均一性广泛应用于缓释制剂中 。 Morales 等人
Pharmacy Today ·2010 6Vol． 20 No． 6 ·
制剂 （ 速崩片 、 缓释胶囊和缓释干混悬剂 ） 在美国的总 销量更是达到 33． 28 亿美元 。 兰索拉唑在国内有 原 料、 片剂和胶囊上市 ， 但未见有缓释混悬剂上市 。 此 外， 兰索拉唑缓释干混悬剂无专利和行政保护问题 。 因此 ， 开发兰索拉唑缓释干混悬剂的国内市场状况非 常良好 。 虽然缓释混悬剂的开发在近年来成为国内外研究 的热点， 真正研究成功的大部分产品的生产技术主要 表现在缓释包衣方面。缓释包衣技术在缓释混悬技术 的应用中发展较早也较为成熟， 将药物与缓释辅料， 如 乙基纤维素水分散体苏丽丝 所配置的包衣液均匀混 合、 干燥并加入相应的其他辅料可得。 该技术具有提
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将阿奇
霉素加入到乙酸乙酯中溶解制成溶液， 按处方量加入 乙基纤维素， 搅拌溶解后作为油相。 室温下将油相滴 搅 加到 0． 5% 的十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆水溶液中 ， 拌制成 o / w 型初乳， 固化干燥即得阿奇霉素微球。 将 矫味剂、 助悬剂等按处方比例 阿奇霉素微球与填充剂、 混合即得阿奇霉素缓释混悬剂。 药代动力学研究表明 （ n = 12 ）
开发公司 Wyeth Pharmaceuticals AstraZeneca Pharmaceuticals Wolters Kluwer Health． Inc Pfizer Inc
上市时间 2007 2008
适应症 胃食管反流性疾病 治疗和预防胃肠道溃疡， 糜烂性食管炎 咳嗽， 呼吸道症候 急性细菌性鼻窦炎， 后天免疫性肺炎 治疗和预防胃及肠道溃疡， 糜烂性食管炎 解热， 镇痛及抗炎作用 用于伴有干咳的感冒、 咽喉炎 以及其他上呼吸道对症治疗
将处方量的离子树脂加入一定浓度的药物
Tel： 13760720810 ， Emalil： wenchangmei@ yahoo． com． cn 作者简介： 邢静娴， 硕士研究生， Tel： 02039943117 ， Email： cbwu2000@ yahoo． com 作者简介： 吴传斌， 教授， 博士研究生导师，
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在大分子链上的固定基团 （ 亦称活性基团 ） ， 另一种是 以离子键与固定基团结合的反离子 （ 亦称平衡离子， 即 可交换离子） 。药物树脂复合物的制备依据离子交换 机理进行， 在固态的树脂与液态的药物溶液接触的界 面间（ 两相体系） 发生可逆性离子交换反应。 离子交换树脂缓释混悬剂控释原理： 将药物树脂进 行控释材料包衣处理， 混悬于去离子水介质中， 口服后，
邢静娴， 潘
口服液体给药系统属多相复合体系， 是一种通过 液体混悬或乳剂形式供口服药物的剂型。 这种剂型可 直接以液体形式服用， 也可以临时调配成液体形式服 微球或乳滴； 分散介质可 用。分散的微粒可以是微囊、 以是水、 糖浆或其他可供服用的油性液体。 其中缓释 混悬剂制剂更由于其所具有的独特优点成为国内外研 究的热点领域。 缓释混悬剂与其他给药系统相比有如下优点： 适 合将大剂量药物制成液体制剂， 流动性好， 可根据个体 对剂量的不同需求进行剂量分割； 在胃肠道分布面积 大、 吸收快、 血药浓度 平 稳、 作 用 时 间 长、 生物利用度 高； 释药系统以多单位颗粒剂型给药， 可减少对胃肠道 的刺激； 个别颗粒或部分粉末制备上的缺陷不致于对 因此其释药规律 整个制剂的释药行为产生严重影响， 具有重现性； 释药系统体内行为很少受胃排空速率影 响， 个体差异小， 重现性好； 流质状药物易于吞咽， 适合 幼儿、 老人和吞咽困难患者服用 较迅速的发展。
表1 商品名 Protonix Prilosec 主成分 泮托拉唑钠 奥美拉唑镁 氢可酮磺化二乙 烯苯 － 氯苯那敏 阿奇霉素 制备技术 缓释包衣 缓释包衣 缓释乳剂 水化技术 缓释微球技术

高患者顺应性和延长药效等优点。 而开发缓释混悬制 剂的新工艺如控释微囊化及离子交换树脂除了上述优 还拥有减少食物对药物的影响、 提高药物稳定 点外， 性、 以恒定速率在体内缓慢释药等新特点 。 由于工艺较为复杂， 缓释混悬制剂新技术还未实 现真正意义上的工业化生产。 因此， 成功将实验室阶 是我国缓 段的缓释混悬剂新技术实现其工业化价值， 释混悬剂的主要发展方向。 绝大多数缓释混悬剂新技 术的开发公司为国外大型制药企业， 他们既有雄厚的 资金和技术支持， 又有相应的专利技术。 近年来我国 也取得了一 在借鉴国外药业公司的成功经验的同时， 些制备缓释混悬剂的研究成果。