(医疗药品)二十五抗菌药概述β内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
耐药机制 细菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可概括为： ① 细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活； ② 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）； ③ PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致； ④ 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。 近年研究已证实抗生素透入外膜有非特异性通道与特异性通道两种。大肠杆菌K-12外膜有亲水性的非特异性孔道蛋白（porin）为三聚体结构，有二个孔道蛋白，即OmpF与OmpC，其合成由OmpB3基因调控。OmpF的直径为1nm，许多重要的β-内酰胺类抗生素大多经过此通道扩散入菌体内。鼠伤寒杆菌OmpF与OmpC缺陷突变株对头孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐药。仅含微量OmpF与OmpC的大肠杆菌突变株，对头孢唑啉、头孢噻吩的透入也较野生株成倍降低，其MIC明显增高，也出现耐药。绿脓杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药性的产生已证明是由于外膜非特异性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革兰阴性外膜的特异性通道，在绿脓杆菌耐亚胺培南的突变株已证明系由于外膜缺失一种分子量为45～46kD蛋白OprD。如将此OprD重组于缺陷OprD的突变株外膜蛋白脂质体中，又可使亚胺培南透过性增加5倍以上，其MIC也相应地降低，于是细菌的耐药性消除。 ⑤ 由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。
β-内酰胺类抗生素-精选文档
++ + ++ ++
+ ++ ++ +
－ － ++ 或 ++ +
耐药金葡菌感染， 轻中度呼吸道尿路 感染
± －
++
对青霉素酶
G－菌感染 G－菌感染
+++
对所有β－内 酰胺酶+++
或 +
（包括绿脓 杆菌）
五、非典型β－内酰胺 类抗生素
1、硫霉素类：
亚胺培南
制剂：泰宁
内含：亚胺培南：西司他丁钠抑
制肾脏脱氢肽酶，使亚胺培南不 被破坏。
第三十三章 抗生素 第一节 β－内酰胺类抗生素
本节内容：
（1）青霉素类; （2）头孢菌素类; （3）非典型β－内酰胺类
β－内 酰胺环
一、 β－内酰胺类概述
1、特点： （1）抗菌谱广； （2）抗菌活性高； （3）毒性低； （4）疗效好。
2、抗菌机制：
与细菌的青霉素结合蛋白（PBPS ）结合，抑制转肽酶活性，从而
1、试述β －内酰胺类抗 生素抗菌机制。 2、简述常用青霉素、头 孢菌素分类及特点。
亚胺培南特点：
（1）抗菌谱广：目前开发的抗生素
中抗菌谱最广； （2）抗菌作用最强；
（3）对β －内酰胺酶高度稳定的；
（4）不良反应轻。
β－内酰胺酶抑制剂：
克拉维酸<舒巴坦<他唑巴坦 作用：本身无明显抗菌作用，但能 抑制β－内酰胺酶， 故与β－内酰胺类药物合用，可增 强后者的疗效。 如：奥格门汀、泰门汀、优力新、 他唑西林
3、不良反应：
药物化学--β-内酰胺类抗生素
23
（一）天然青霉素类的共同特性
不耐酸
口服无效
口服药
不耐酶
易产生耐药性
耐酶青霉素
抗菌谱窄 应用范围窄
24
广谱青霉素
青霉素钠
H H
典 型 药 物
N H O O
6 7
5
S 4 CH3 CH3
3 2
N H 1
O ONa
化学名为（2S ，5R ，6R ）-3，3-二甲基-6-（2-苯 乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷2-甲酸钠盐。又名苄青霉素钠、青霉素G钠。
广谱青霉素
33
在侧链α 位引入极性基团如： 氨基、羧基、磺酸基等
（三）典型药物 苯唑西林钠 Oxacillin Sodium
O O O N O N ONa H CH3 CH3 ,H · 2O H 2O
【结构特点】
根据电子等排原理以 异 唑环取代侧链苯 环，同时在C-3和C-5 分别以苯基和甲基取 代，其中苯基兼有吸 电子和空间位阻的作 用。
N S H H H H
化学名为(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨 基-2-(4-羟基苯基)乙酰氧基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮 杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，又名为羟氨苄 青霉素。
37
38
性
质
本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。
本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中
25
性 质
本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有 引湿性。 本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室 温放置易失效。 本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或 液体石蜡中不溶。 青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此 沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量 的盐酸中溶解。
β-内酰胺类抗生素简介
β-内酰胺类抗生素简介抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。
临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病；某些抗生素具有抗肿瘤活性。
治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。
按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。
β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。
β—内酰胺类抗生素(β—Lactam Antibiotics)是指化学结构中含有β—内酰胺环的一类抗生素。
包括青霉素类、头孢菌素类、非典型—内酰胺类（非典型的β-内酰胺类抗生素主要有：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烯和单环β－内酰胺类）和β—内酰胺酶抑制剂等，是临床最为常用的抗菌药物。
青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA），主核：A环-饱和的噻唑环，B环-β-内酰胺环。
头孢菌素类的基本结构为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），主核：A环-饱和的噻嗪环，B环-β-内酰胺环。
1.青霉素类抗生素青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素。
1.1 天然青霉素从菌种发酵制得。
青霉素在酸性条件下不稳定，裂解生成青霉酸和青霉醛酸。
碱性条件下，或者在某些酶（β-内酰胺酶）作用下生成青霉酸。
天然青霉素包括青霉素G，青霉素X，青霉素K，青霉素V，青霉素N1.2半合成青霉素由于青霉素在临床应用中出现了很多缺点：对酸不稳定，只能注射不能口服（胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解失去活性）;抗菌谱狭窄，易产生耐药性，有严重的过敏反应等，因此，人们对青霉素进行修饰找到了可口服的耐酸，耐酶，抗菌广谱的青霉素。
因此，在6-氨基青霉烷酸上接上适当的侧链，从而获得稳定性更好或者抗菌谱更广、耐酸、耐酶的青霉素。
耐酸青霉素空间位阻的原因阻止化合物与酶活性中心的结合甲氧西林是第一个耐酸青霉素。
简述β-内酰胺类抗菌药
头孢克洛（部分 头孢孟多 资料归二代） 头孢氨苄 头孢拉定 头孢羟氨苄 头孢唑林 头孢硫脒 头孢替唑 头孢替安 头孢呋辛 头孢丙烯 头孢尼西
常用代表药
一、广谱青霉素类 主要品种：阿莫西林舒巴坦（来切利） 经验用药针对菌群：溶血性链球菌、肺炎链球菌、 对青霉素敏感（因含舒巴坦，对产酶的也有效） 金葡菌等革兰阳性球菌；对部分革兰阴性杆菌 （如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌） 亦有效 。 适应症：是呼吸道感染（尤其上呼吸道感染）的首 选药，亦可用于皮肤软组织感染（如丹毒等）、 尿路感染、胃肠道感染、脑膜炎、败血症、心内 膜炎等。 另：氨苄西林为肠球菌感染的首选用药 。
常用代表药
四、二代头孢、相当于二代头孢的头霉素类 主要包括：头孢呋辛、头孢美唑、头孢西丁 经验用药针对菌群：大肠杆菌、肺炎克雷伯、流感 嗜血杆菌、淋球菌；还可用于部分厌氧菌，如梭 状芽孢杆菌、拟杆菌。对革兰阳性菌的抗菌性能 弱。不该用于铜绿假单胞菌、肠球菌、阴沟杆菌。 适应症：下呼吸道、腹腔、泌尿生殖系、骨和关节、 皮肤软组织感染 。也可用于败血症。
Байду номын сангаас
几个概念
3、抗生素(狭义抗生素，Antibiotic )
定义：指天然抗生素，系指由细菌、真菌或 其他微生物在生长过程中产生具有杀灭和 抑制病原体的微生物产物，如青霉菌产生 的青霉素，灰色链丝菌产生的链霉素等。 另还包括一部分来源于微生物的抗肿瘤药
物。
几个概念
4、半合成抗生素、人工合成抗生素、抗菌素 半合成抗生素：以天然抗生素为基础,对其结构进行 改造所得化合物, 如头孢唑啉、氨苄西林、阿米 卡星、罗红霉素、克拉霉素等。 人工合成抗生素：如磺胺类、喹诺酮类等 。 抗菌素：这一名词在1982年就被取消，这一医学术 语已不复存在。
B-内酰胺类抗生素
分类
天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，
有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床；
半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。
青霉素G
【化学结构】
青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸 （6-APA）
O R1 C
半合成青霉素
头孢菌素类
一、-内酰胺类抗生素的共性
3. 抗菌机理相同
（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白
（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的 粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌 体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；
（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
（一）半合成青霉素
3. 广谱青霉素类 药物：氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等
耐酸——可口服， 不耐酶——对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的
呼吸道感染、尿路感染。
（一）半合成青霉素
4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西
引言
-内酰胺类（-Lactam antibiotics）
是指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类
抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、头 霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类（氨 曲南）等。
青霉素是第一个用于临床的抗生素，发现于1929 年；1943年秋，美国人研究盘尼西林取得了决定性进 展。 1945年发现了头孢菌素；上世纪六十及七十年 代，分别发展了半合成青霉素和头孢菌素类抗生素。
β-内酰胺类抗生素
25
药物相互作用
与丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松等合用
青霉素G
与氨基糖苷类抗生素合用 协同，但不能混合静注。
与抑菌药合用
青霉素G
不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍，以免影响其活
性。
氨基酸营养液可增强β-内酰胺类抗生素的抗原性，属
• 耐酶青霉素类： 甲氧西林：耐酶，不耐酸 苯唑西林、双氯西林、氟氯西林：耐酶，耐酸，主要用于 耐青霉素G的金葡菌感染。
注：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）对所有β-内酰胺类抗生素 耐药。
28
半合成青霉素
广谱青霉素 阿莫西林、氨苄西林
特点： • 广谱,对革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用。 • 耐酸但不耐酶
18
临床应用
敏感的G+球菌、G+杆菌感染的首选药 （溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎；肺炎链球菌引起 的大叶性肺炎、支气管肺炎；草绿色链球菌引起的心内膜 炎等） 对大多数耐药金葡菌无效。但对敏感菌株的抗菌作用比耐 酶的苯唑西林强。
脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑膜炎（大剂量） 淋病奈瑟菌感染的首选药 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） G+杆菌感染（破伤风、白喉等），无中和外毒素作用，需同时加抗毒
适应症： 主要用于敏感菌感染（铜绿假单胞菌除外）所致的呼 吸道、尿路、胆道感染以及伤寒治疗。此外，也可用 于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。
29
半合成青霉素
• 抗铜绿假单胞菌广谱抗生素 共同特点：广谱，对铜绿假单胞菌有特效。 羧苄西林：不耐酸，仅注射给药，对G-杆菌作用强，尤其 铜绿假单胞菌有特效，常用于烧伤继发铜绿假单胞菌的感 染。 哌拉西林：抗铜绿假单胞菌作用比羧苄西林强（8-16倍）， 主要用于治疗铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌等所致 的呼吸道、泌尿道感染和败血症。
β内酰胺类抗生素-PPT课件
Penicillin G经酶解生成6-APA
6-APA与相应的侧链酸缩合
临床上半合成青霉素 衍生物钠盐的制备
（二）头孢菌素及半 合成头孢菌素
头孢菌素C(Cephalosporin C)
Cephalosporin C的结构特点
Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。 四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。 结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。
他唑巴坦(Tazobactam)
在Sulbactam的化学结构基础上，进行进一步研究发现其2-位甲基被取代后可以得到一系列新结构的化合物，这些化合物的活性更强，其中他唑巴坦(Tazobactam)已经正式上市。
3. 碳青霉烯类
沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。
碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β-内酰胺抗生素通常称为非经典的β-内酰胺抗生素。 β-内酰胺酶抑制剂也属于非经典β-内酰胺抗生素。
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。
甲氧西林和苯唑西林 结构比较
Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。
β内酰胺类药物简介
β-内酰胺类是一类结构中含有-内酰胺环的抗 生素。
临床常用的包括: 青霉素类 头孢菌素类
其他-内酰胺类
天然青霉素
青霉素类药物
半合成青霉素
耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 抗G－菌青霉素类
作用机理
• 抑制细菌细胞壁的粘肽合成酶（又叫青 霉素结合蛋白，PBPs），从而阻碍细 胞壁粘肽的合成。
• 头孢他定对绿脓杆菌的作用最强，其次 为头孢哌酮，头孢噻肟最弱。
• 头孢曲松透过血脑屏障的浓度最高，头 孢哌酮几乎不能透过血脑屏障。
• 头孢匹胺抗菌谱很广，对包括绿脓杆菌、脆弱 拟杆菌在内的G+G-需氧厌氧菌都有作用，特别 对绿脓杆菌的敏感性很高。脑膜有炎症时可透 过血脑屏障。
• 头孢曲松的消除半减期长达8h，故每日只需给 药1－2次。
不良反应
• 过敏反应：一旦发生过敏性休克，应保持气道 通畅、吸氧、使用肾上腺素和糖皮质激素等。
• 青霉素脑病：脑脊液中药物浓度过高导致的抽 搐、肌阵挛、昏迷及严重精神症状，多见于婴 儿、老人和肾功能不全者。
• 赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体时症状反而 加重的现象。
预防措施
1.询问过敏史； 2.皮试 3.注射后观察30 min； 4.准备抢救药品及器材。
3、广谱青霉素的特点
• 抗菌谱广，对大多数致病的G+、G-球菌和杆菌 都有作用。
• 对绿脓杆菌无用。 • 耐酸但不耐酶，可口服。 • 对肠球菌的作用良好 • 易透过胎盘屏障和血脑屏障。 • 胆汁、尿中浓度高。
• 阿莫西林耐酸性比氨苄西林强，口服等量药物， 血药浓度是氨苄西林的一倍。
• 阿莫西林：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状较 为多见（约3.1%）；氨苄西林常见皮疹（可达 10%以上）。
药物化学-β-内酰胺类抗生素
目 录
• β-内酰胺类抗生素简介 • β-内酰胺类抗生素的结构与性质 • β-内酰胺类抗生素的合成 • β-内酰胺类抗生素的应用与效果 • β-内酰胺类抗生素的未来发展
01
β-内酰胺类抗生素简介
定义与特性
定义
β-内酰胺类抗生素是一类具有β-内酰 胺环的抗菌药物，通过抑制细菌细胞 壁的合成来发挥抗菌作用。
治疗效果与副作用
抗菌效果
β-内酰胺类抗生素具有强效的抗菌活性，尤 其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有良好 的抗菌效果。
副作用
长期或不当使用β-内酰胺类抗生素可能导致 肠道菌群失调、过敏反应、肝肾损伤等副作 用。
耐药性问题
耐药机制
细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制主要包括产生β-内 酰胺酶、外排泵机制、靶位改变等。
抗生素的分类
按结构分类
根据β-内酰胺环的结构，β-内酰胺类抗生 素可以分为青霉素类、头孢菌素类、单环 内酰胺类等。
VS
按抗菌谱分类
根据抗菌谱的广窄，β-内酰胺类抗生素可 以分为广谱抗生素和窄谱抗生素。
02
β-内酰胺类抗生素的结 构与性质
β-内酰胺环的结构
01
β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素的 核心结构，由四个原子组成，其中 三个是碳原子，一个是氮原子。
β-内酰胺酶的稳定性是指其在不同条件 下的稳定性，与抗生素的活性密切相关。
03
β-内酰胺类抗生素的合 成
天然产物的半合成
青霉素的半合成
利用青霉素发酵产物进行化学修饰， 得到多种半合成青霉素，如氨苄西林 、羧苄西林等。
头孢菌素的半合成
以头孢菌素发酵产物为原料，经过一 系列化学反应，合成出多种头孢菌素 ，如头孢克洛、头孢曲松等。
β-内酰胺类抗生素
4）半合成青霉素的一般合成方法
半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid, 6-APA)为原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各种酰胺侧链得到。例如氨苄西林的合成可以6-APA与D(-)-α-氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成。
3．典型药物：阿莫西林(Amoxicillin)
3）半合成头孢霉素的一般合成方法与半合成青霉素类似，半合成头孢霉素的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)为原料,在3位和7位接上相应的取代基得到。
4）典型药物：头孢氨苄（Cefalexin）
化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双化[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先锋霉素Ⅳ，头孢力新。为6R，7R；7位侧链为R的构型，一代头孢，对G+作用强；口服效果好构型
6．非典型结拉维酸
青霉烯类：
单β-内酰胺环类：氨曲南
重点提纲
二、青霉素类
重点：青霉素G
结构
性质：COOH，酸性：稳定性：内酰胺，水解；对酸、碱不稳定，水解、重排；聚合反应；
优点：安全、价廉、疗效确切
缺点：代谢快-------如何解决
影响药动学及药活性
头孢菌素特点：种类多---可变部位多，抗菌谱广：G+ G-，过敏反应小，对酶稳定
7-ACA及7-ADCA是合成半合成头孢菌素的重要原料
半合成头孢菌素各代的特点：关注抗菌谱、肝肾的毒性及药代动力学特点
典型药物：头孢氨苄：结构、构型
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因---
β-内酰胺类抗生素
及泌尿道感染；
对铜绿假单胞菌作用强 ——主要用于铜绿假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感染
（五）主要作用于G-菌的青霉素
美西林（mecillinam）
匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin）
特点： 1. 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染
降低
高度稳定
基本无毒
五、非典型-内酰胺类抗生素
化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂
（一）头霉素类
头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole）
1、抗菌谱广，对G 杆菌作用强，对厌氧菌高敏， 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单 孢菌无效；
（一）半合成青霉素
4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
羧苄西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西
林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（ mezlocillin）等酰脲类青霉素。
特点：
不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道
阴性菌
Efflux pump：主动将药物运送出细胞革兰
氏阴性菌*
缺乏自溶酶
Antibiotics efflux pumps of gram negative bacteria. Multidrug efflux pumps traverse both the inner and outer membranes of gram negative beacteria. The pumps are compared of a minium of three proteins, and are entergized by the proton force. Incressed expression of these pumps is an important cause of antibiotics resistance*
B-内酰胺类抗生素
Cmax /MIC AUC0-24hr /MIC
氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑 类、两性霉素B、酮内酯类、达
杀菌效果取决于峰 托霉素
浓度
.
15
-内酰胺抗生素共性-时间依赖性
Concentration
血药浓度超过MIC维持时间 给药间隔时间
T>MIC
0
Time (hours)
.
MIC
16
时间依赖性抗菌药物%T﹥MIC的临界值
.
2
-内酰胺抗生素分类
.
3
38.48％
2005-2012年全球畅销药500强中各类别抗菌药市场份额
我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50%，按照2007年国内头孢类 抗生素产量计算，人均占有量已达6g多，相当于美国的2倍。
-内酰胺抗生素滥用中占有主导地位。
.
4
主要内容
总论
内酰胺类作用机制 耐药性与耐药机制 PK/PD研究 过敏与交叉过敏
细菌内靶位结构的改变
PBPs数量、分子量改变
改变通道蛋白 性质和数量
细胞膜通透性的改变
细菌耐药的主要机制
外排作用
钝化酶
旁路作用
水解酶
β-内酰胺酶 （青霉素酶、头孢菌素酶等）
.
灭活酶
10
抗菌药物诱导的MDR 、PDR
三代 头孢
四代 头孢
碳青 霉烯 类
.
11
使用抗菌药物较未使用患者的MRSA检出率显著增加。
分论
青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类
头霉素类 碳青霉烯类 单环β内酰胺类 氧头孢烯类 β内酰胺抑制剂
.
5
-内酰胺抗生素共性-作用机制
1.与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制转肽酶活性，干扰细菌细 胞壁合成，造成细胞壁缺损，菌体迅速溶解。
抗菌药物概述及内酰胺类优选文档
产生灭活酶 菌体内靶位结构改变 改变代谢途径
（一）细菌对抗菌药物的耐药性 种类
1、天然耐药性：即染色体介导的耐药性 2、获得耐药性：通常由质粒介导，易于传播
转化 耐药菌溶解使释放DNA进入敏感菌
转导 通过噬菌体传导耐药基因
对病毒、真菌感染无效。 发热原因不明者，不宜使用抗菌药物。 不要常规使用广谱抗菌药或新上市的药物。
1．常见致病菌的分类
革兰阳性菌
球菌
需氧或兼性厌氧菌(链、葡、肠) 厌氧菌（消化球、消化链）
无芽胞杆菌
需氧或兼性厌氧菌（李斯特、分枝、棒状） 厌氧菌（双歧、丙酸）
产芽胞杆菌
需氧菌（炭疽、腊样） 厌氧菌（破伤风、肉毒、艰难）
2. 化学治疗(chemotherapy, 化疗)
(1) 定义 ：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生 物（包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细 菌、螺旋体、真菌）、寄生虫及癌细胞，消除或 缓解由 它们所引起的疾病。 包括： 抗微生物药(antimiczobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug) 抗癌药(anticancer drug)
︱
抑
制
细
菌
氨基苷类
氨基苷类
蛋
白
质
氨基苷类
四环素类
合
成
︱
大环内酯类
氯霉素类 林可霉素类
氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程
四环素类 → 通过与 30S 核糖体亚基结合
氯霉素类 林可霉素类 大环内酯类
通过与 50S 核糖体亚基结合
抗菌药物作用机制
作用部位
抗菌药物
抗菌药概述及B内酰胺类影像
++
++
-
+++
+++ (绿
(绿脓-) 脓+++)
+ +
+++ (绿脓-)
用途
耐PG的金 葡菌感染
G-杆菌 感染
绿脓等G杆菌感染
G-杆菌 感染
药物 PG 苯唑西林 氨苄西林 羧苄西林 美西林
二、头孢菌素类抗生素（cephalosporins)
•第一代头孢菌素：头孢噻吩、头孢唑啉
头孢氨苄、头孢羟 Chain
H. Florey
For lecture only , BC Yang
Inspired by musicologists' use of fragmented scores to complete the unfinished works of great composers, a British researcher has pieced together Alexander Fleming's laboratory scribblings to recreate a paper that he says restores the reputation of the much-maligned discoverer of penicillin.
N C OH O
6-APA
分类
天然青霉素：青霉素G 半合成青霉素：
耐酸口服青霉素类：青霉素V 耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素 广谱青霉素类：氨苄西林，阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林 ,哌拉西林 主要作用于G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林
β内酰胺类抗菌药物简介
β-内酰胺类抗菌药物不同特性
多个亚类 抗菌谱不尽相同 代谢排泄途径不同 特殊人群进行调整
特殊不良反应
回答问题
1 肺炎 静脉 头孢他啶2g qd
时间依赖性药物，需要一 天多次给药才能达到较好
效果
分类
头孢菌素类
青霉素类
β-内酰胺类
其他β内酰胺类
青霉素类共同特点
杀菌作用强、毒性低 新品种抗菌谱广、价廉
首选用药：溶链、肺链、脑膜炎球菌所致肺炎 、心内膜炎、脑膜炎，螺旋体所致的梅毒、钩端 螺旋体
其他病原体所致的气性坏疽、淋病、鼠咬热 不良反应
主要为过敏反应：过敏性休克、皮疹、药物热 等
其他不良反应发生率低
不良反应
⒈过敏反应(降解物或高分子聚合物导致)
药疹和血清病型反应（多但不严重）
现配现用
过敏性休克（少见而严重）
⒉ 赫氏反应(herxheimer reaction)
在治疗螺旋体病或炭疽时，可有症状加剧现象（全身不
适、寒战、发热、咽痛肌痛、心跳加快等）。可能是螺
旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放内毒
素致热原的关系。
⒊其他不良反应
局部反应：肌注钾盐较明显；
高钾、高钠血症：大剂量静脉给药可发生；
青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴可发生。
回答问题
2 金葡菌感染 静脉 头孢曲松
头孢曲松对革兰氏阳性菌作用弱
肾毒性
基于动物实验 和临床观察
头孢菌素类临床使用注意事项
➢ 过敏反应 ➢ 双硫仑样反应 ➢ 低凝血酶原血症
头孢菌素类临床使用注意事项
过敏反应（皮疹、过敏性休克）
皮 疹
头孢菌素类临床使用注意事项
双硫仑样反应
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第七篇化学治疗药（一）名词解释1、．耐药性：2、．抗菌谱3．抗菌活性4．抗菌后效应5、细胞周期非特异性药物6、细胞周期特异性药物7、化疗指数（二）单项选择题1．临床上用来评价抗菌药的抗菌活性的指标是()A．抗菌谱B．最小抑菌浓度C．化疗指数D．药物剂量E．血中药物浓度2．β-内酰胺类抗生素属杀菌剂是因为()A．影响细菌蛋白质合成B．抑制细菌细胞壁粘肽合成C．抑制核酸合成D．影响细菌叶酸合成E．影响细菌胞浆膜的通透性3．喹诺酮类药物抗菌作用机制是()A．抑制细菌二氢叶酸合成酶B．抑制细菌二氢叶酸还原酶C．抑制细菌蛋白质合成D．抑制细菌DNA回旋酶E．抑制细菌转肽酶4．青霉素的抗菌作用机制是()A．抑制细菌的叶酸代谢B．抑制细菌的核酸代谢C．抑制细菌的粘肽合成D．抑制细菌蛋白质合成E．影响细菌胞浆膜的通透性5．主要由于克拉维酸具有下列哪种特点使之与阿莫西林等配伍应用() A．抗菌谱广B．是广谱β-内酰胺酶抑制剂C．可与阿莫西林竞争肾小管分泌D．可使阿莫西林口服吸收更好E．可使阿莫西林用量减少毒性降低6．下列药物中，主要作用于革兰阳性菌的抗生素为()A．青霉素GB．庆大霉素C．磺胺嘧啶D．氯霉素E．环丙沙星7．青霉素G是治疗下列病原体所致感染的主要药物() A．溶血性链球菌B．螺旋体C．白喉杆菌D．以上三种都是E．A+B8．青霉素G无作用的病原体为()A．链球菌B．立克次体C．放线菌D．破伤风杆菌E．梅毒螺旋体9．服用磺胺时，同服小苏打的目的是()A．增强抗菌活性B．扩大抗菌谱C．促进磺胺的吸收D．延缓磺胺药的排泄E．增加溶解度，降低体内药物浓度10．下哪类细菌感染首选红霉素A、大肠杆菌B、流感杆菌C、军团菌D、变形杆菌E、以上皆否11、下哪项不是红霉素的临床应用A、耐药金葡菌B、百日咳C、军团菌D、结核病E、支原体肺炎12、治疗急慢金葡菌骨髓炎首选A、红霉素B、乙酰螺旋霉素C、四环素D、克林霉素E、土霉素13、下列何药不能用剩理盐水溶解A、链霉素B、红霉素C、青霉素D、四环素E、庆大霉素14．以下关于氨基苷类体内过程的描述，正确的是() A．口服易吸收，血浆蛋白结合率低B．易透过血脑屏障，也可进入内耳的外淋巴液中C．主要分布在细胞外液中D．主要以原形经肾小管分泌排出E．碱化尿液可加速其排出15．新霉素多作局部感染用药的主要原因是()A．口服不吸收，注射给药时局部刺激大B．血浆蛋白结合率高，游离药物浓度低C．肾脏排出迅速，体内维持时间较短D．抗菌作用强度不高，全身感染的疗效差E．耳毒性和肾毒性严重16．具有耳毒性、肾毒性的药物是()A．头孢氨苄B．庆大霉素C．呋塞米D．万古霉素E．多粘菌素17．以下有关氨基苷类抗生素不良反应的叙述何者正确() A．耳毒性、肾毒性、视神经炎B．过敏反应、胃肠道反应C．肝脏毒性D．神经肌肉阻断作用E．二重感染、神经系统反应18．氨基苷类抗生素用于治疗泌尿系统感染是因为()A．对尿道常见致病菌敏感B．大量原型药物由肾排出C．使肾上腺皮质激素分泌增加D．对肾毒性低E．碱化尿液可提高临床疗效19．下列哪种药物与呋塞米合用可增强耳毒性()A．头孢噻肟B．氨基苷类C．四环素D．氯霉素E．氨苄西林20、氯霉素抗菌谱广，但仅限于伤寒、立克次体病及敏感菌所致严重感染，是因为() A．严重的造血系统不良反应B．胃肠道反应C．影响骨、牙生长D．肝脏损害E．二重感染21、立克次体感染可选用()A．磺胺甲恶唑B．庆大霉素C．多粘菌素D．四环素E．链霉素22、下列有关四环素的叙述，正确的是() A．其吸收不受离子和食物的影响B．仅对革兰阳性菌及革兰阴性菌有效C．对革兰阳性球菌的作用比青霉素强D．四环素类药物间有交叉耐药性E．其严重不良反应是骨髓抑制和二重感染23、磺胺类药的抗菌机制是()A．抑制二氢叶酸合成酶B．抑制二氢叶酸还原酶C．抑制四氢叶酸还原酶D．抑制叶酸还原酶E．以上均不是24、长期使用TMP产生的不良反应是() A．巨幼红细胞性贫血B．缺铁性贫血C．周围神经炎D．二重感染E．以上均不是25．喹诺酮类药物的作用机制是A．抑制细菌细胞壁生物合成B．影响胞浆膜通透性C．抑制菌体蛋白质D．抑制细菌DNA螺旋酶E．抑制二氢叶酸合成酶，干扰细菌叶酸合成26、磺胺类药物具有以下优点，除了A．可口服B．性质稳定C．价格低廉D．对某些感染疾病（如流脑、鼠疫）有特效E．无过敏反应27．磺胺药抗菌谱除外A．G＋细菌B．G－细菌C．疟原虫D．立克次体E．沙眼衣原体28、适用于治疗各种类型结核病的首选药() A．链霉素B．异烟肼C．利福平D．乙胺丁醇E．对氨基水杨酸29、应用异烟肼时与维生素B6合用的目的是() A．增强抗结核的疗效B．减少耐药性的发生C．防治周围神经炎D．减轻肝毒性E．以上均不是30．大剂量连续应用可引起视神经炎的药物是A．利福平B．异烟肼C．乙胺丁醇D．链霉素E．吡嗪酰胺31．抗结核病药联合使用的目的是A．增强疗效，延缓耐药性的产生B．增加抗结核药的吸收C．促进药物进入病灶内D．延长药物作用时间E．加快药物消除32．下列何药可减少利福平的吸收，故不宜同服A．乙胺丁醇B．异烟肼C．对氨基水杨酸D．链霉素E．吡嗪酰胺33、乙胺嘧啶的抗疟机制是() A．抑制二氢叶酸合成酶B．抑制叶酸还原酶C．抑制二氢叶酸还原酶D．直接杀灭配子体E．以上均不是34、用于疟疾病因预防的首选药() A．木芴醇B．乙胺嘧啶C．伯氨喹D．氯喹E．以上均不是35．急性阿米巴痢疾首选() A．二氯尼特B．依米丁C．氯喹D．甲硝唑E．红霉素36、主要用于控制症状的抗疟药首选() A．氯喹B．伯氨喹C．奎宁D．青蒿素E．乙胺嘧啶37．大多数抗癌药最常见的严重不良反应为A．肝脏损害B．神经毒性C．心肌损害D．骨髓抑制E．肾脏损害38．下列哪种药不属于抗代谢药A．环磷酰胺B．氟尿嘧啶C．甲氨蝶呤D．阿糖胞苷E．巯嘌呤39．可用于治疗急性白血病的抗叶酸药是A．环磷酰胺B．氟尿嘧啶C．阿糖胞苷D．甲氨蝶呤E．巯嘌呤40．甲氨蝶呤抗肿瘤的主要机制是A．抑制二氢叶酸合成酶B．抑制二氢叶酸还原酶C．阻碍肿瘤细胞的嘌呤合成代谢D．干扰肿瘤细胞的RNA转录E．抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶41、具有抗病毒作用的药是A.5—氟胞嘧啶B.阿昔洛韦C.氟康唑O.酮康唑E.两性霉素B42.服用四环素引起伪膜性肠炎，应如何抢救A.服用头孢菌素B.服用林可霉素C.服用土霉素D.服用万古霉素E.服用青霉素43．急性骨髓炎宜选用A．四环素B．红霉素C．克林霉素D．卡那霉素E．庆大霉素44、灰黄霉素可治疗()A．深部真菌感染B．浅部真菌感染C．病毒感染D．革兰阳性菌感染E．革兰阴性菌感染45．既对RNA病毒又对DNA病毒有抑制作用的药物是()A．阿昔洛韦B．利巴韦林C．碘苷D．阿糖腺苷E．齐多夫定（三）填空题1．青霉素G的抗菌作用机制是_____________。
2．破伤风首选___________治疗。
3．白喉的首选药物为______________。
4、氨基苷类的基本结构是_________和__________。
5、氨基苷类可引起________、________、________和_________等不良反应。
6、氯霉素的不良反应有__________、_______________、__________等7．复方新诺明由____________和__________________组成。
8、磺胺药的基本化学结构与_____________相似，能与其竞争____________酶，抑制______________合成，从而产生抑菌作用9、喹诺酮类药物对幼年动物可引起__________，故不宜用于________________和__________________。
10．抗结核病药的用药原则是_______、_________、________、_________。
11．控制疟疾症状发作宜首选；控制良性疟复发宜首选；疟疾病因性预防宜首选。
12、环磷酰胺在体外______，在肝脏转化成______，后者在肿瘤细胞内分解出______才具有抗癌活性。
（四）问答题1．庆大霉素和羧苄青霉素合用产生协同作用的意义和药理学基础是什么？2．试述青霉素G的主要的不良反应及防治？3、试述氨基糖苷类抗生素的共同不良反应及临床应用注意事项？4、TMP最常与何药合用？为什么？5、磺胺类药物是怎样造成肾脏损害的？防治措施有哪些？6、比较灰黄霉素和两性霉素B在临床应用上有何不同？7、指出氟喹诺酮类的抗菌作用、临床应用、不良反应？8、指出甲硝唑有哪些药理作用及应用？9．简述阿齐霉素和克拉霉素的抗菌特点？10．简述第三代头孢菌素类药物的作用特点？【参考答案】（一）名词解释1、．耐药性：反复使用抗菌药，细菌对抗菌药的敏感性下降。
2、．抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。
3．抗菌活性：抗菌药物的抗菌强弱。
4．抗菌后效应：是指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素低于最低抑菌浓度或被消除之后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。
5、细胞周期非特异性药物可杀灭增殖细胞群中各期的细胞，有些尚能杀灭G0期细胞，如烷化剂和抗肿瘤抗生素。
6、细胞周期特异性药物仅对增殖周期中的某一期有较强杀灭作用，如抑制核酸合成的抗肿瘤药对S期作用显著；长春碱类则主要作用于M期7、化疗指数:指半数致死量(LD50)和治疗感染动物的半数有效量(ED50)之比表示。
（二）单项选择题1．B2．B3．D4．C5．B6．A7．D8．B9．E10、C11、D12、D13、β14、C15、E16、B17D18．B19、β20、A21、D22、D23、A24、A25D26．E27、D28、B29、C30．C31．A32．C33、C34、B35．D36、A37、D38、A39、D40、β41、β42、D43、C44、β45、B（三）填空题1．抑制细菌的粘肽合成2．青霉素G加破伤风抗毒素3．青霉素G加白喉抗毒素4、氨基醇氨基糖5、耳毒性肾毒性神经肌肉阻断过敏反应6、骨髓抑制灰婴综合症二重感染7、SMZTMP8、PABA二氢叶酸合成酶叶酸9、软骨损害儿童孕妇。
10、早期联合适量规律11、氯喹伯氨喹乙胺嘧啶12、无活性醛磷酰胺磷酰胺胺氮芥。
（四）问答题1．庆大霉素和羧苄青霉素合用产生协同作用的意义和药理学基础是什么？答：庆大霉素为氨基糖苷类抗生素，羧苄青霉素为β-内酰胺类抗生素，合用产生协同作用。
①氨基糖苷类主要对革兰阴性菌作用强，而β-内酰胺类对革兰阳性菌作用强，两类药物合用，可使抗菌谱扩大，抗菌作用增强；②氨基糖苷类通过抑制细菌蛋白质合成，可对静止期细菌产生强抑制甚至杀菌作用，而β-内酰胺类通过抑制细菌细胞壁合成达到杀菌作用，故对繁殖期细菌效果好。