肝豆状核变性

二. 遗 传 学
• WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子 •
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/20内含子，1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶。 WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的一员， 具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏 中。 迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大 多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突 变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和 Arg778Gly；而西方人的突变热区是14号外显子， 为His1069Gln。
十.诊断及鉴别诊断
1.诊断依据
（1）临床特点：儿童或青少年期发病，起病可为急性、亚 急性和慢性；有肝病征、椎体外系病征、角膜K-F环、肾 病征、精神症状等。 （2）既往史：主要追查患者有无肝、肾、脾、骨、关节、 皮下出血或鼻出血的病史。 （3）家族史：应注意患者的同胞有无相同病史或患肝炎、 腹水、黄疸、脾大、转氨酶高、肾病等。 （4）铜生化检查：低血清铜兰蛋白或低血清铜氧化酶活性、 低血清铜、高尿铜、放射性铜在体内的动力学改变、高肝 铜等。其中，低血清铜兰蛋白和高肝铜最有诊断价值。 临床上主要依据：①肝病史、肝病征或椎体外系病征；② 血清CP显著降低和（或）肝铜增高；③角膜K-F环；④阳 性家族史等四条进行诊断。符合①②③或①②④可确诊WD； 符合①③④极可能为不典型的WD；符合②③④极可能为症 状前WD；如符合4条中的2条很可能是WD。
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2.肝脏症状
• 大约80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。 • 儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝
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炎”病史。 开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏、食欲不振、 发热等。以后渐可出现肝区痛、肝脏肿大、质较硬而有触 痛。肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾 功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。 少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转氨酶持续升 高而无任何肝症状。 此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变，导致内分泌 紊乱，患者可出现青春期延迟、闭经、流产、男子女性型 乳房等。
2.非铜蓝蛋白血清铜
• 正常人与白蛋白和氨基酸结合的铜为15～
20μg/L，未经治疗的Wilson病患者血清该 类铜含量可达500μg/L，但其他肝、胆病变 也可升高，因而诊断价值不大。
3.尿铜
• 高尿铜是本病的显著生化异常之一，故有助于诊 •
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断；亦可用作随诊D-青霉胺治疗效果以及估算体 内含铜量的参考指标。 正常人<40μg/24h，未经治疗的Wilson病患者可 达100μg/24h以上，个别高达1600μg/24h。 其他肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原 发性胆汁性肝硬化尿铜也可升高，故并非特异性 诊断指标。
6.皮肤
• 皮肤色素沉着，肤色较黑，光镜及电镜下
可见真皮内的细胞变性坏死及铜离子沉积。
六. 临 床 特 点
1.起病表现
• 本病大多在10～25岁间出现症状，男稍多于女，
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同胞中常有同病患者。 一般病起缓渐，临床表现多种多样。 肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑型：脑 症状首发。平均年龄18.9岁；精神型：平均年龄 20~25岁；晚发型在40~60岁发病。 其它：少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、 软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发症 状。
八.基因诊断的可能性
For diagnosis: Many people are very interested in gene-chip, but fluorescent PCR is a easy way to go.
九.影像学
• 颅脑CT检查：双侧豆状核区可见异常低密度影， •
尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密 度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。 头颅MRI检查：异常信号常见于基底节，其次在 丘脑、脑干和齿状核，T1加权像见病变部多表现 为低信号和稍低信号，T2加权像和质子密度像则 多表现为高信号。病灶双侧对称为其特点。
3.肾脏
• 铜在近曲小管沉着，显示肾小管脂肪变性
和水样变性。
4.角膜
• 铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成棕
绿色的色素沉着，称Kayser-Fleischer环。
5.脾脏
• 脾脏肿大，包膜增厚。 • 光镜：脾窦高度充血，细胞内有许多细小
的棕黄色颗粒（铜样物）。 • 电镜：大部分细胞核破裂，胞质中绝大部 分膜性结构溶解成空泡状或消失，可见一 定数量的电子密度高的次级溶酶体。
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8.肌肉骨骼症状
• WD患者的骨骼及肌肉损害并不少见，尤其
是亚洲患者。 • 肌肉症状主要表现为肌无力、肌痛、肌萎 缩。 • 骨质疏松见于2/3患者，其他如骨及软骨变 性、关节畸形、X型腿、自发性骨折、骨性 佝偻病等也可发生。
9.眼部症状
• WD患者除了具有特征性的K-F环外，眼部
尚有多种改变。 • 大约有17%未经治疗的WD患者出现白内障， 特征是呈向日葵样分布，主要由于铜在晶 状体沉积所致。
2.脑
• 纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰 •
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质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神 经系统的各个部分。 形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍白 球的体积缩小，软化及空腔形成。 组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、 坏死，神经胶制裁细胞大量增生、体积增大，严 重者可见继发性脱髓鞘反应。
10.皮肤损害及其他
• 部分患者皮肤色素沉着，皮肤较黑，尤以
面部及双小腿外侧明显，当症状好转时可 见色素沉着减轻。 • 部分患者有心律不齐、糖耐量异常、甲状 腺功能低下等。
七. 实 验 室 检 查
1.血清铜蓝蛋白
• 低血清铜兰蛋白(ceruloplasmin,CP)是诊断
本病的重要依据之一，但血清铜兰蛋白值 与病情、病程及驱铜治疗效果无关。 • 正常人CP值1.3～2.6μmol/L(20～40mg/dL)。 WD患者显著降低，甚至为零。文献报道有 5%~10%的WD患者血清CP正常或接近正 常，多见于不典型的WD患者。 • 新生儿血清PC只有正常人的1/5。
五. 病 理 改 变
1.肝脏
间质性肝硬化： • 小叶周边区的肝细胞：核内糖原变性。核内糖原成块或呈空泡状，有 中等程度的脂肪浸润。脂肪变性--脂肪滴由甘油三酯组成，以后脂肪 滴数量增加，并融合增大。形态学上与酒精脂肪变性相似。线粒体--线粒体体积增大、膜分离、嵴扩张、呈晶体状排列，有空泡、基质呈 显著颗粒状。线粒体变化可能在发病机制上与脂肪变性有关。随着D青霉胺的治疗，线粒体变化可以减轻甚至消失，说明线粒体的变化是 由铜的毒性作用引起。 • 肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大。某些患 者可发生慢性活动性肝炎。可有单核细胞浸润，多数为淋巴细胞和浆 细胞，可有碎屑样坏死，并且这种坏死可越过界板，可有肝实质塌陷， 桥接样坏死和肝纤维化，需要与慢性活动性肝炎相鉴别。特点：肝脏 病变可自然缓解，也可进展为大结节性肝硬化或很快发展为暴发性肝 炎，后者治疗效果很差。 • 在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死，最终 形成大结节性或大结节小结节并存的肝硬化，纤维分隔可宽可窄，胆 管增生，还可伴有Wilson病早期的一些病理变化如核糖体变性、脂肪 变性等。
4.肝铜
• 正常含量为15～55μg/g干重，未经治疗的
Wilson病达250～3000μg/g干重， <250μg/g干重者可除外Wilson病。 • 原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管 炎、肝外胆管阻塞、胆管闭锁、肝内胆汁 淤积或其他胆道疾病均可致肝铜增高，故 并非特异性诊断指标。
5.放射性核素铜渗入试验
肝豆状核变性
一. 前 言
• 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）又称
Wilson病（Wilson disease, WD)，常染色体隐性遗传, 铜 代谢障碍.肝硬化、脑基底节变性。 • 主要临床表现：青少年，进行性，肢体震颤、肌强直、构 音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环K-F。 • 其患病率及发病率。流行病学调查：患病率约1/3万活婴， 发病率为15~30/万，基因频率约0.3%~0.5%, 杂合子频 率稍大于1%。 • 在欧美大多数国家WD较罕见，而在意大利的撒丁岛、以 色列、罗马尼亚及日本该病多见。
三.铜代谢的生理途径
• 生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg， •
仅2mg左右由肠道吸收入血。 在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。 在肝脏内大部分铜转与α2球蛋白结合成具有氧化 酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分 铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再 有微量铜从尿及汗液中排出体外。 正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左 右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以 铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。
3.神经系统症状
• 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症
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状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。 典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增 高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和 吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见(扑翼样震颤)， 常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、 此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情， 口常张开、智力衰退。 少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。
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4.精神症状
• WD患者大约10%~51%发生精神症状，因其精神
症状并无特异性，以引起误诊，尤其是以精神症 状为首发或精神症状突出的病例。约20%患者在 确诊WD之前按各种精神病治疗。 精神症状主要表现情感障碍，如无故哭笑,抑郁或 欣快,幼稚动作,攻击行为或妄想等。不少患者有认 知功能障碍。 WD患者的精神症状有时持续很久，虽经驱铜治疗 也无明显效果。晚期可有痴呆。