2017年肿瘤坏死因子TNF-α分析报告

(此文档为word格式，可任意修改编辑！）正文目录一、单克隆抗体：生物药领域最大的子行业，2016年全球市场900亿美金41)单克隆抗体：生物药领域最大的子行业，占据生物药市场的43% (4)2)肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：细胞信号通路中重要一环，药物研发的热门靶点 (5)二、五大TNF抑制剂的结构、适应症、价格等的比较分析 (6)1)TNF抑制剂的结构比较：四个单克隆抗体，一个融合蛋白 (6)2)TNF抑制剂的销量比较：修美乐连续五年位居全球药品销量冠军 (7)3)TNF抑制剂的适应症比较：修美乐和恩利获批的适应症较多 (10)4)生物仿制药陆续获批，修美乐、类克和恩利面临冲击 (11)三、我国单抗行业起步较晚，TNF抑制剂潜在市场规模约125亿元 (12)1)我国单抗药物市场规模约70亿元，在生物制药领域占比较低 (12)2)我国TNF抑制剂市场：三家国企+三家进口 (12)3)我国TNF抑制剂市场约15亿元，潜在市场规模125亿元 (14)四、相关建议 (15)五、风险提示 (15)图目录图1：全球生物药市场 (4)图2：临床研发和上市的生物药靶点 (5)图3：TNF信号通路 (6)图4：五大TNF抑制剂的结构比较 (7)图5：修美乐的全球销量（单位：亿美金） (8)图6：恩利的全球销量（单位：亿美金） (8)图7：类克的全球销量（单位：亿美金） (9)图8：Cimzia的全球销量（单位：亿美金） (9)图9：Simponi的全球销量（单位：亿美金） (10)图10：中国生物药品市场规模（单位：亿元） (12)图11：样本医院TNF抑制剂的销量占比 (13)表目录表1：2016年全球药品销售前十名 (7)表2：五大TNF抑制剂的适应症和价格比较 (10)表3：TNF抑制剂的生物类似物 (12)表4：在申报的进口TNF抑制剂 (13)表5：我国上市的TNF抑制剂规格和费用 (14)表6：部分在申报的以TNF为靶点的生物药 (14)一、单克隆抗体：生物药领域最大的子行业，2016年全球市场900亿美金1)单克隆抗体：生物药领域最大的子行业，占据生物药市场的43%根据Transparency Market Research预测，全球生物药市场将从2016年的2098亿美金增长到2024年的4798亿美金，复合增长率11%。

图1：全球生物药市场生物药可以细分为单克隆抗体、生长激素、融合蛋白、疫苗等子行业，其中单克隆抗体是生物药领域最大的子行业，2016年占据生物药市场的43%，预计从2016年的900亿美金增长到2024年的2217亿美金，复合增长率11.9%。

单克隆抗体（Monoclonal Antibody,mAb）,简称单抗，是由一种类型的B细胞分泌产生的，具有和特定抗原发生特异性结合的免疫球蛋白。

单抗药物针对的靶点包括细胞表面分化抗原、细胞生长因子、血管内皮生长因子等。

其中临床获批和临床研究最多的四个靶点是CD20、TNF-α、EGFR和HER2。

图2：临床研发和上市的生物药靶点2)肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：细胞信号通路中重要一环，药物研发的热门靶点肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）是一种涉及到系统性炎症的细胞因子，主要由巨噬细胞分泌。

其主要功能是调节免疫细胞，作为一种内源性致热源，可以导致发热，引起细胞凋亡，阻止肿瘤发生和病毒复制等。

其功能失调被认为和很多疾病相关，比如阿尔兹海默症、银屑病、癌症、重度抑郁、肠炎等。

TNF的受体（TNF Receptor）可以向细胞内传导生存和死亡的信号，对于细胞的繁殖、分化、凋亡以及免疫反应的调控和炎症的诱导等起着重要的作用。

图3：TNF信号通路TNF-a 是细胞信号通路中重要的一环，因此成为多个药物的靶向目标。

以TNF-α为靶点的抑制剂（TNF Inhibitor）主要以单克隆抗体为主，包括英夫利西单抗（厂商：强生；商品名：类克）、阿达木单抗（厂商：艾伯维；商品名: 修美乐），赛妥珠单抗（厂商：比利时的优时比；商品名：Cimzia）和戈利木单抗（厂商：强生；商品名：Simponi），或者TNF受体-抗体融合蛋白依那西普（厂商：安进公司；商品名：恩利）。

二、五大TNF抑制剂的结构、适应症、价格等的比较分析尽管都是以 TNF-a为靶点的生物药，治疗的领域都是在自身免疫疾病。

但是这五种TNF抑制剂的结构、具体的适应症、用药频次、给药方式、价格等都有不小的区别。

1)TNF抑制剂的结构比较：四个单克隆抗体，一个融合蛋白修美乐和Simponi是全人源化的单抗产品，修美乐也是全球第一个上市的全人源的单抗药品。

类克是嵌合型单抗，由人抗体的恒定区域和鼠源抗体的可变抗体嫁接而成。

Cimzia 是聚乙二醇化（PEGylation, PEG）的人源化抗原结合片段（FragmentAntigen-binding），恩利是一种融合蛋白，通过重组DNA技术，融合了TNF受体和人抗体的恒定区。

图4：五大TNF抑制剂的结构比较2)TNF抑制剂的销量比较：修美乐连续五年位居全球药品销量冠军2016年，五大TNF抑制剂的全球销量超过370亿美金，其中修美乐、恩利和类克的销量都位于全球药品销量前十。

表1：2016年全球药品销售前十名修美乐最初由雅培公司生产和销售，2013 年雅培公司分成两个公司，目前修美乐所有权归艾伯维公司。

尽管修美乐是第三个在美国批准上市的TNF 抑制剂，但是其销量领先于其他TNF抑制剂，2016年全球销量161亿美金，位居全球药品销量榜首，过去五年复合增长率15%。

图5：修美乐的全球销量（单位：亿美金）2016年全球药品销量排名第二的TNF抑制剂是恩利。

2002年，安进以160亿美金买下恩利的开发公司Immunex，当时很多人都觉得难以置信，不过现在看来非常划算。

安进负责恩利在美国和加拿大的销售，美国和加拿大之外的销售收入归属辉瑞。

2016 年，恩利全球销量89亿美金，其中来自安进公司的销售额是60亿美金。

图6：恩利的全球销量（单位：亿美金）除了修美乐和恩利，类克也是全球销量排名前十的生物制药。

强生负责类克在美国市场的销售，其他大部分地区的销售权归默克公司。

2016年，类克的全球销量约82亿美金，其中强生贡献销售收入70亿美金。

图7：类克的全球销量（单位：亿美金）相比较于另外三个TNF抑制剂，Cimzia和Simponi上市时间较迟，分别于2008年和2009获得FDA的上市批准，2016年Cimzia和Simponi的全球销售额分别是14亿美金和25亿美金。

图8：Cimzia的全球销量（单位：亿美金）图9：Simponi的全球销量（单位：亿美金）3)TNF抑制剂的适应症比较：修美乐和恩利获批的适应症较多目前，修美乐是获批适应症最多的TNF抑制剂，已有十个适应症在美国获批，包括类风湿性关节炎（中度到重度）、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等。

艾伯维公司在风湿病学、肠胃病学和皮肤病学领域继续拓展修美乐的适应症。

表2：五大TNF抑制剂的适应症和价格比较作为第一个在美国上市的TNF抑制剂，类克目前在美国获批的治疗领域有克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病等八个适应症。

恩利在1998年登陆美国市场，是第二个上市的TNF抑制剂，获批之初用于治疗中度到重度的类风湿性关节炎，之后有多个适应症被陆续获批。

恩利目前在美国获批的适应症有五个，包括了类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎等。

另外，赛妥珠单抗在美国获批的四个适应症分别是克罗恩病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。

强生的戈利木单抗目前有两种不同的给药方式，皮下注射剂和静脉注射剂，商品名分别是Simponi和Simponi Aria。

Simponi 目前获批的适应症有四种，Simponi Aria2013年在美国获批上市，目前仅允许治疗轻度到重度的类风湿性关节炎（和甲氨蝶呤联用）。

在给药途径方面，只有类克和Simponi Aria是静脉注射，需要在医疗机构完成，其他几种都是皮下注射。

价格方面，五种 TNF 抑制剂的每月消费额（治疗类风湿性关节炎）都是在2000-3000美金之间。

4)生物仿制药陆续获批，修美乐、类克和恩利面临冲击修美乐的物质合成专利（Composition of Matter Patent）2016年12月在美国过期，2018年在大部分的欧洲国家过期。

2016年，安进公司的修美乐仿制药Amjevita获FDA批准，这也是FDA批准的第四个生物仿制药/类似物（Biosimilar），但是目前由于专利问题，尚未开始销售，预计未来修美乐将面临严峻的生物仿制药的冲击。

和修美乐一样，类克也同样面临着生物仿制药的冲击。

2013 年，类克的生物仿制药Inflectra/Remsima (辉瑞子公司Hospira和韩国公司Celltrion联合开发)在欧洲上市，2016年4月Inflectra/Remsima在美国上市，这是FDA批准的第二个生物类似物， Inflectra/Remsima以类克价格的 85%左右的价格开始在美国销售。

由于美国市场的进入，2016 年辉瑞公司的Inflectra/Remsima全球销量1.92亿美金，而之前2015年销售收入仅有3000万美金。

和修美乐以及类克的情况一样，恩利的生物仿制药 Erelzi（厂商：山德士公司）2015年在欧洲上市，2016年8月，Erelzi被美国FDA批准上市，不过目前也是因为专利问题，尚未在美国销售。

相较于其他TNF抑制剂，Cimzia和Simponi上市时间较晚，专利将在2024年到期，在专利到期之前，预计两者的销量有望继续攀升。

表3：TNF抑制剂的生物类似物三、我国单抗行业起步较晚，TNF抑制剂潜在市场规模约125亿元1)我国单抗药物市场规模约70亿元，在生物制药领域占比较低根据中商产业研究院的数据，2015年我国生物药规模达到1453亿元，占医药市场的11.9%，2011-2015年的复合增长率为25%。

同时，中投顾问产业研究中心预测2015年，我国单克隆抗体药物的市场总规模大约是70亿元人民币。

因此，相较于美国单抗药物占据生物制药行业半壁江山的局面，我国单抗药物起步较晚，在生物药领域中占比较低（约5%），行业整体正处在发展的初期阶段。

图10：中国生物药品市场规模（单位：亿元）2)我国TNF抑制剂市场：三家国企+三家进口目前在我国上市的进口 TNF 大分子抑制剂有三个：修美乐，类克和恩利。

Cimzia和Simponi目前正在申报过程中，尚未上市。

表4：在申报的进口TNF抑制剂我国本土企业自行研发已经上市的TNF抑制剂有来自中信国健（目前被三生制药收购）的益赛普，赛金生物（上海医药子公司）的强克和海正药业的安佰诺，这三种生物制剂属于融合蛋白，通用名都是重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，也可以说都是恩利的生物仿制药。