侵袭性真菌感染
侵袭性真菌感染药物的选择
多烯类药物
两性霉素B
是一种广谱抗真菌药，对多种真菌均有较强的抑制作用，常用于治疗全身性真菌 感染，如播散性念珠菌病、隐球菌病和曲霉病等。
制霉菌素
主要用于治疗皮肤黏膜念珠菌病，也可用于治疗口腔、阴道和皮肤的真菌感染。
嘧啶类药物
氟胞嘧啶
主要用于治疗隐球菌属和念珠菌属引 起的感染，如隐球菌性脑膜炎、播散 性念珠菌病等。
02 常用抗真菌药物介绍
唑类药物
氟康唑
主要用于治疗念珠菌属、隐球菌属和球 孢子菌属引起的感染，如口咽部和食道 念珠菌感染、播散性念珠菌病等。
伊曲康唑
伏立康唑
是一种新型的三唑类抗真菌药，具有广谱抗 真菌作用，对多种真菌均有较强的抑制作用 ，主要用于治疗侵袭性曲霉病、念珠菌血症 等。
具有广谱抗真菌活性，主要用于治疗 曲霉病、念珠菌病、隐球菌病和组织 胞浆菌病等。
考虑患者年龄和生理状态
不同年龄和生理状态的患者对药物的吸收、分布、 代谢和排泄存在差异，需调整药物剂量和给药方 式。
考虑药物相互作用
患者同时使用的其他药物可能与抗真菌药物产生 相互作用，影响疗效或增加不良反应风险，需加 以注意。
联合用药策略及注意事项
01
联合用药指征
对于严重感染、单一药物治疗效果不佳或存在耐药性的情况下，可考虑
联合用药。
02
药物选择
联合用药时应选择具有协同作用或相加作用的药物组合，避免使用拮抗
作用的药物。
03
注意事项
联合用药可能增加不良反应风险，需密切监测患者病情变化及药物不良
反应情况，及时调整治疗方案。同时，应遵循“最少品种、最短疗程”
的原则，减少不必要的药物使用。
04 临床案例分析与经验分享
侵袭性真菌感染诊断与治疗课件
目
CONTENCT
录
• 侵袭性真菌感染概述 • 侵袭性真菌感染的诊断方法 • 侵袭性真菌感染的治疗方法 • 侵袭性真菌感染的预防与控制 • 病例分享与讨论
01
侵袭性真菌感染概述
定义与分类
定义
侵袭性真菌感染是指由致病性真菌引起的，具有病情严重、诊断 困难、治疗棘手等特点的感染性疾病。
取有效措施。
开展健康教育
通过各种渠道开展健康 教育，提高公众对侵袭 性真菌感染的认知和预
防意识。
加强国际合作
加强与国际组织的合作， 共同应对侵袭性真菌感
染的全球威胁。
05
病例分享与讨论
典型病例介绍
病例1
患者因肺部感染入院，经检查确诊为肺曲霉菌病。通过抗真菌药物治疗和手术切除病灶，患者病情得 到有效控制。
分类
根据病原学特点，侵袭性真菌感染可分为念珠菌病、曲霉病、隐 球菌病、肺孢子菌病等。
流行病学与易感因素
流行病学
侵袭性真菌感染在全球范围内均 有发生，尤其在免疫功能低下、 重症生素 、糖皮质激素、化疗药物等都是 导致侵袭性真菌感染的易感因素 。
临床表现与诊断标准
病例2
患者因长期使用免疫抑制剂导致侵袭性真菌感染，经过多次诊断和调整治疗方案，最终成功治愈。
诊疗经验分享
经验1
早期诊断是关键。对于疑似侵袭性真菌感染的患者 ，应及时进行相关检查，如微生物培养、组织病理 学检查等，以便早期确诊。
经验2
选择合适的抗真菌药物。根据感染的具体病菌类型 和病情严重程度，选择合适的抗真菌药物，并注意 药物的副作用和相互作用。
常用的抗真菌药物包括唑类、嘧啶类、棘白菌素类 等，针对不同的真菌感染选用不同的药物。
侵袭性真菌病临床实验室诊断操作
侵袭性真菌病临床实验室诊断操作侵袭性真菌病是一种由致病性真菌引起的严重感染性疾病，在临床上常常表现为快速进展的、具有高度侵袭性的感染。
诊断这种疾病对于及时采取恰当的治疗非常关键。
实验室诊断操作在确定侵袭性真菌病的病原体和提供治疗指导方面起着重要作用。
本文将介绍侵袭性真菌病临床实验室诊断的一般操作流程。
1. 样本采集与处理：1.1 采集样本：侵袭性真菌病的常见感染部位包括血液、呼吸道、皮肤和组织等。
根据患者症状和病灶位置，选择适当的样本进行采集。
例如，可以采集血液、呼吸道分泌物、皮肤刮擦物或活体组织标本。
1.2 样本处理：对于血液样本，应使用无菌技术将其接种于培养基上进行培养。
对于其他类型的样本，可以先进行显微镜检查，然后选择适当的培养方法。
2. 微生物学检测：2.1 直接检测：可以使用显微镜检查样本制片，进行真菌形态学观察。
采用染色方法如格罗科托菲洛玛抗体染色或维尔森染色，可以更好地观察到真菌的特征结构。
2.2 培养方法：将样本接种于适宜的真菌培养基，如Sabouraud葡萄糖琼脂培养基。
通过观察培养基上的菌落特征，如颜色、形态、菌落特点等，判断是否有真菌的生长。
2.3 生物化学鉴定：对于培养出的真菌菌株，可以使用生物化学鉴定方法，如API脂多糖、API快速20C系统等，对菌株的生化特征进行鉴定，以确定病原物种。
3. 分子生物学检测：3.1 核酸提取：根据样本类型，选择适当的核酸提取方法。
例如，对于血液样本，可采用商用核酸提取试剂盒，按照说明书进行提取。
3.2 PCR扩增：设计合适的引物和探针，选择特异性基因进行PCR扩增反应。
常用的基因包括ITS rDNA、18S rDNA和内转录间隔区等。
3.3 扩增产物检测：利用凝胶电泳或实时荧光定量PCR等技术，检测扩增产物，并根据产物大小和序列确定菌株的分类。
4. 药敏试验：4.1 药敏试验建立：对分离得到的致病真菌菌株，可以进行药敏试验以确定抗真菌药物的敏感性。
支气管肺泡灌洗液GM试验的临床价值——董文
• 结果的判定尚无定论，界值应该高于血清 GM试验标准。
34
1.侵袭性真菌感染概述
内 容
2.G试验、GM试验的临床意义
3.BALF GM检测临床应用文献解 读
4.支气管肺泡灌洗操作流程及 注意事项
简 介
支气管肺泡灌洗（BAL）是经纤维支气管镜获取 下呼吸道主要是肺泡来源的细胞与生化成分，分 析探讨肺脏疾病病理学过程的一种比较安全而实 用的技术。 全肺灌洗和部分肺叶段灌洗
4.支气管肺泡灌洗操作流程及 注意事项
血清G试验原理
G试验检测的是真菌的细胞 壁成分---1,3-β -D-葡聚 糖（BG），人体的吞噬细
胞吞噬真菌后，能持续释
放该物质，使血液中含量 增高。
细胞核
-(1,3)-D-葡聚糖
（1-3）-D-Glucan
定植时BG很少释放入血，
有助于鉴别真菌侵袭与定 植。
侵袭性真菌病的定义
侵袭性真菌病 （invasive fungal diseases, IFD）
深部组织感染（系统 性真菌病）SFI：指侵 犯皮肤、皮下组织和 内脏的真菌感染，可 局限于某个脏器，也 可播散至其他器官。 真菌血症：血液真菌 培养呈阳性,同时临床 症状及体征符合相关 致病菌的感染 。
是不包括真菌寄生和过敏所致的
血液透析；
自身免疫性肝炎等；
食用可能含有半乳甘露聚糖的牛奶等高蛋白食
物。 检测前使用了抗真菌药物——血清GM试验假阴性
血清GM试验的优势和局限
优势：
鉴别曲霉菌侵袭性感染与定植；
早于临床症状和影像学异常1周；
GM诊断侵袭性曲霉感染的敏感度高于G试验；
血清中存在时间较短，可作为疗效监测。
《侵袭性真菌感染》课件
念珠菌属
01
02
Hale Waihona Puke 03白色念珠菌是最常见的念珠菌病原体 ，可引起皮肤、口腔、肠 道和阴道感染。
光滑念珠菌
通常对免疫系统健全的人 不致病，但对免疫受损者 可以引起严重的感染。
克柔念珠菌
对氟康唑等常用抗真菌药 物耐药，治疗困难。
曲霉菌属
烟曲霉菌
最常见，广泛存在于土壤、空气、植物和腐烂物质中。
黄曲霉菌
可引起侵袭性肺曲霉菌病，常见于免疫受损患者。
土曲霉菌和构巢曲霉菌
较少见，但也可引起严重的感染。
隐球菌属
01
新型隐球菌：最常见的病原体， 可引起肺和脑的感染。
02
格特隐球菌和罗伦隐球菌：较少 见，但也可引起感染。
毛霉菌属
• 毛霉菌病：主要由根霉菌和毛霉菌引起，可导致严重的侵 袭性感染，特别是当免疫系统受损时。
03
侵袭性真菌感染的治疗
抗真菌药物的分类与选择
预防措施与健康教育
• 保持个人卫生：勤洗手、洗脸、洗澡，保持皮肤 清洁干燥，避免真菌滋生。
预防措施与健康教育
01
健康教育
02
03
04
提高公众对侵袭性真菌感染的 认识，了解其危害和预防方法
。
增强医护人员对侵袭性真菌感 染的防控意识，提高诊疗水平
。
定期开展健康讲座和宣传活动 ，普及侵袭性真菌感染的预防
给药方案
根据病情和药物特点，制 定个性化的给药方案，包 括剂量、用药间隔时间和 疗程等。
监测与调整
治疗过程中需定期监测疗 效和药物不良反应，根据 监测结果及时调整给药方 案。
免疫治疗与支持治疗
免疫治疗
通过调节免疫系统功能，增强机体抗真菌能力。常用的免疫治疗包括免疫调节 剂、细胞因子疗法等。
侵袭性真菌感染指南
(口服免疫抑制剂>2周或静脉化疗>2个疗程)；
▪ Ⅳ．长期应用糖皮质激素
▪ ② 高危的实体器官移植受者： ▪ I．肝移植伴有下列危险因素：再次移植、术中大量输血、移植后早
期(3 d内)出现真菌定植、较长的手术时间、肾功能不全、移植后继 发细菌感染等。 ▪ Ⅱ．心脏移植伴有下列危险因素：再次手术、巨细胞病毒(CMV)感染、 移植后需要透析、病区在2个月内曾有其他患者发生侵袭性曲霉感染 等。 ▪ Ⅲ．肾移植伴有下列危险因素：年龄>40岁、糖尿病、CMV感染、移 植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少症等。 ▪ Ⅳ．肺移植伴有下列危险因素：术前曲霉支气管定植、合并呼吸道细 菌感染、CMV感染、糖皮质激素治疗等。 ▪ ③满足上述无免疫功能抑制的患者中所述的任意一条危险因素。
▪ (2)存在免疫功能抑制的患者(如血液系统恶性肿瘤、HIV 感染、骨髓移植／异基因造血干细胞移植、存在移植物抗 宿主病等)，当出现体温>38℃或<36℃ ，满足下述条件之 一的为高危人群。
▪ ①存在免疫功能抑制的证据，具备下述情况之一：
▪ I．中性粒细胞缺乏(<0．5 x10 ／L)且持续10 d以上；
2．临床特征：
▪ (1)主要特征：相应部位感染的特殊影像学改变的证据。 ▪ (2)次要特征： ▪ ①呼吸系统：近期有呼吸道感染症状或体征加重；呼吸道
▪ ②治疗相关性因素： ▪ I．各种侵入性操作：机械通气>48 h、留置血管
内导管、留置尿管、气管插管／气管切开、包括 腹膜透析在内的血液净化治疗等。 ▪ Ⅱ．药物治疗：长时间使用3种或3种以上抗菌药 物(尤其是广谱抗生素)、多成分输血、全胃肠外 营养、任何剂量的糖皮质激素治疗等。 ▪ Ⅲ．高危腹部外科手术：消化道穿孔>24 h、反 复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能 导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔 手术等。
侵袭性真菌感染指南-医学资料
治疗指南(2019)
中华医学会重症医学分会
一、侵袭性真菌感染(IFI)流行病学
1．ICU患者IFI的发病率：占医院获得性感染的8％ ～15 ％ 。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真 菌是IFI最常见的病原菌，分别占91．4％ 和5．9％ 。
2．ICU患者IFI的重要病原菌：主要包括念珠菌和曲霉。 白念珠菌是最常见的病原菌(占40％ ～60％)。
2．真菌血症：血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存 在符合相关致病菌感染的临床症状与体征。
3．导管相关性真菌血症：对于深静脉留置的导管行体外 培养，当导管尖(长度5 cm)半定量培养菌落计数>15 CFU ／ml，或定量培养菌落计数>10 CFU／ml，且与外周血 培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。
前者主要包括组织胞浆菌与球孢子菌，后者主要 包括念珠菌与曲霉。
1．致病性念珠菌：
念珠菌是最常见的一类条件致病菌，常见的致病 性念珠菌(假丝酵母菌)有：白念珠菌、热带念珠 菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、 季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌。
念珠菌广泛存在于自然界中，大多无致病性。作 为人体的正常菌群，只有在机体防御机制受损时 才会致病。
5．致病性接合菌
接合菌纲包括毛霉目与虫霉目，毛霉目所致感染 最为常见，又称毛霉病，其发病有多种易感因素， 如高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应用糖皮质激 素、白细胞减少等，大多数患者通过吸入空气中 的毛霉孢子而感染，其次是食入或外伤致病，肺 与鼻窦最常受累。重受损者，曲霉可在肺或鼻窦 处大量生长，然后播散至身体其他器官。
②治疗相关性因素： I．各种侵入性操作：机械通气>48 h、留置血管
侵袭性真菌感染诊治进展和病例讨论
诊断技术的进步
侵袭性真菌感染的诊断一直是临床面 临的难题之一。近年来，随着分子生 物学和免疫学技术的发展，侵袭性真 菌感染的诊断技术取得了显著的进步。 例如，基于PCR技术的检测方法能够 快速、准确地检测出真菌的DNA片 段，提高了早期诊断的准确性。
侵袭性真菌感染诊治进展和病 例讨论
目
CONTENCT
录
• 侵袭性真菌感染概述 • 侵袭性真菌感染诊治进展 • 病例讨论 • 未来研究方向与展望 • 总结与致谢
01
侵袭性真菌感染概述
定义与分类
定义
侵袭性真菌感染（IFI）是指由致病性真菌引起的，在免疫功能正常 的个体中出现的系统性感染。
分类
根据病原菌的不同，IFI可分为念珠菌病、曲霉病、隐球菌病等。
病例讨论
对一例侵袭性肺曲霉菌感染的病例进行了深入讨论，分享了诊断和治 疗过程中的经验和教训。
对参与本次讨论的专家表示感谢
感谢各位专家在本次讨论中的精彩发 言和深入探讨，为提高侵袭性真菌感 染的诊治水平做出了积极贡献。
感谢组织者精心筹备本次讨论会，为 与会者提供了一个交流学习的平台。
THANK YOU
患者是一位3岁女童，因急性白血病 接受化疗后，出现高热、呼吸急促等 症状，疑似侵袭性真菌感染。
病例临床表现与诊断过程
病例1
患者表现为持续低热、咳嗽、气短等症状，肺部X线检查显示双肺纹理增粗，痰液培养 发现白色念珠菌。
病例2
侵袭性真菌感染诊疗指南
侵袭性真菌感染诊疗指南【概述】侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFI)是指侵袭深部组织和内脏以及全身的真菌感染，包括深部组织感染和真菌血症以及血行播散导致的全身皮肤黏膜感染，过去称为深部真菌感染或系统性真菌感染，现统一命名为IFI。
【IFI诊断】儿科IFI的诊断尚无标准。
根据2010《中华内科杂志》编委会制定的血液病、恶性肿瘤患者IFI的诊断标准与治疗原则(草案)，2009年《中华儿科杂志》编委会制定的儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南以及欧美国家有关诊治指南，IFI 诊断采用分级诊断模式。
分级诊断由宿主(危险)因素、临床证据、微生物学证据和组织病理学4部分组成，诊断分为确诊、临床诊断和拟诊三个级别：1.确诊：宿主(危险)因素+临床证据+组织病理学和(或)有确诊意义的微生物学证据；2.临床诊断：宿主(危险)因素+临床证据+有临床诊断意义的微生物学证据；3. 拟诊：宿主(危险)因素+临床证据。
【IFI治疗药物】1. 两性霉素B及其含脂制剂：适应症：可用于曲霉菌、假丝酵母菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染。
用法：1)静脉滴注:①两性霉素B 0.5~1mg/(kg.d),开始先以0.1mg/(kg.d)给药,逐渐增加到足量。
②两性霉素B含脂制剂:适用于无法耐受两性霉素B患者；肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。
目前有3种制剂，包括两性霉素B脂质复合体(ABLC)、两性霉素B胆固醇复合体(ABCD)、两性霉素B脂质体(L-AmB)。
推荐剂量：ABLC为5mg/kg，ABCD为3~4mg/kg，L-AmB为3~5mg/kg。
亦主张从低剂量开始逐渐增量，缓慢滴注。
2) 椎管内注射或脑室内注射：限于治疗隐球菌脑膜炎病情严重或静脉滴注失败的病例。
儿童鞘内注射：首次0.01mg,用蒸馏水稀释后缓慢注入。
以后每天1次，剂量渐增，约1周内增至每次0.1mg。
以后每隔1~3天增加0.1mg，直至每次0.5mg为止，不超过0.7 mg。
侵袭性真菌病治疗要点
3.初始治疗：重症患者常需 要静脉给药，或采用注射 和口服给药的序贯疗法， 通常不推荐常规
联合治疗：严重感染者或初始治疗 不能控制的感染，应采用有协同作 用的抗真菌药物联合治疗。
4.疗程通常较长，需要考虑患者的免 疫状态、感染病原菌和药物种类，一 般在6～12周或以上。
5.辅助治疗：在应用抗真菌药物的 同时，应积极治疗可能存在的基础疾 病，增强机体免疫功能。
治疗原则：
1.诊断时需注意开放性标本（如痰标本）培养 念珠菌阳性的价值有限，切忌仅根据痰标本培 养阳性决定初始治疗。
ห้องสมุดไป่ตู้
2.念珠菌血症应在明确诊断后尽早进行抗 真菌治疗。念珠菌病开始治疗的时机取 决于对危险因素的临床评价、侵袭性念 珠菌病的血清标志物检测和非无菌部位 真菌培养结果的综合分析。
3.应重视念珠菌种属的鉴别及药物敏感试 验结果。
侵袭性真菌病治疗要点
侵袭性真菌病病原菌分为致病性真菌和条件致 病性真菌。当前我国以念珠菌、曲霉和隐球菌 常见，临床治疗应遵循哪些原则。
侵袭性真菌病病原菌分为致病性真菌和条件 致病性真菌。致病性真菌多呈地区流行，包括组 织浆胞菌、粗球孢子菌、马尔菲尼青霉菌、巴西 副球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、足分枝菌 和孢子丝菌等。条件致病性真菌有念珠菌属、隐 球菌属、曲霉属、毛霉属、放线菌属、奴卡菌属 等，当前我国以念珠菌、曲霉和隐球菌常见。
7.念珠菌血症患者原则上应拔除深静脉置管 ，并进行眼底检查。
8.念珠菌病的抗真菌治疗疗程因不同部位感 染而异。念珠菌血症的抗真菌治疗疗程为 血培养阴性后再用2周。骨髓炎的疗程通常 为6～12月，关节感染的疗程至少为6周。 其他念珠菌病治疗疗程尚不明确，一般认 为一旦培养和/或血清学检查结果转阴时应 停止治疗，通常在2周以上。
真菌感染的诊疗
药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者 预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等
抢先治疗
针对的是临床诊断侵袭性真菌感染的患者。
对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸 部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等，如 发现阳性，立即抗真菌治疗，即抢先治疗。
抗真菌药物的分类
三、棘白菌素类 1.卡泊芬净 ①适应症：发热性中性粒细胞减少患者疑似真菌感染的经验性 治疗，并用于治疗侵袭性念珠菌病，念珠菌血症及其它疗法难控 制或不能耐受的侵袭性曲霉菌病 ②用法与用量：首日给予一次70mg负荷量，随后50mg/d维持 ③注意事项：肝功能受损的患者慎用 2.米卡芬净 ①适应症：主要用于念珠菌属与曲霉菌属所致的深部真菌感染 ②用法与用量：用于治疗食管念珠菌病150mg/d 预防造血干细胞移植患者念珠菌感染50mg/d ③注意事项：有肝损害
抗真菌药物的分类
3.伏立康唑 ① 适应症：免疫抑制患者的镰刀 霉菌引起的感染
②用法与用量：负荷量，静脉给予6mg/kg，每12小时1 次，连用两次后维持剂量，静脉给予4mg/kg，每12小时1 次
③注意事项：中重度肾功能不全患者慎重经静脉给药
诊断IFI的参照标准
3.微生物学检查 （1）血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性； （2）血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现隐 球菌外的其它真菌（镜检发现隐球菌可确诊）； （3）未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿 检见念珠菌管型； （4）直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性； （5）更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性； （6）气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获 取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳 性； （7）经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接 镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性； （8）经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/ 孢子或真菌培养阳性； （9）血液标本GM实验或G实验检测连续两次阳性。
侵袭性真菌感染
真菌感染不仅有侵袭性（系统性）感染，还可 有局限性感染，对于念珠菌而言，可能以后者为主
除了感染性疾病外，真菌还可导致非感染性疾 病，尤其是变态反应性疾病（ABPA、哮喘、外源 性过敏性肺泡炎，等），某些曲霉病人治疗过程中 病灶增加可能与变态反应有关
侵袭性真菌感染的诊断方法
• 传统方法仍唱主角，需要有新的认识 • 新的方法仍需要进一步评价
– 这一定义实际上类似于深部真菌感染的定义 – 以往称为系统性（或全身性）真菌感染（SFI）——深 以往称为系统性（或全身性）真菌感染（ ） 深 部真菌感染的类型之一
关于IFI的定义
对于“侵袭性”的认识
–真菌侵入深部组织，在其中迅速生长、繁殖，并向临 近组织蔓延，可血行播散至远处脏器，引起严重的组 织损伤和/或炎症反应，产生相应的临床表现，死亡率 高 – “侵袭性” 对曲霉、接合菌感染的描述最合适？ –基于上述对侵袭性的理解，应存在非侵袭性的深部真 菌感染——局限性感染：如口咽部念珠菌感染、气管 支气管念珠菌感染 –侵袭性与非侵袭性如何界定？
侵袭性真菌感染
导致IFI的主要真菌
• 念珠菌（假丝酵母菌）
– 白念珠菌 – 非白念：热带、光滑、近平滑、克柔
• 曲霉
– 烟曲霉 – 非烟曲霉：黄曲霉、黑曲霉、土曲霉
• 隐球菌——新生隐球菌 • 组织胞浆菌1：美洲型、非洲型 • 肺孢子菌（卡氏肺孢子虫） • 类真菌：放线菌、奴卡菌
1. Zhao Beilei, et al. Epidemiological investigation of Histoplasma c. infection in China. CMJ 2001;114(7):743-746
IFI诊断的三个级别
确诊
123.侵袭性真菌病诊治策略-专业理论学习内容记录
3．过去治疗粒缺念珠菌血症的药物是两性霉素B，近年来伏立康唑和棘白菌素应用更加广泛，但缺乏随机对照研究。氟康唑降阶梯治疗在粒缺念珠菌血症中的应用缺乏大规模、设计良好的临床研究。
4．非白念珠菌是ICU侵袭性念珠菌感染主要致病菌。
专业理论学习内容记录表
记录人：
日期：2022年6月6日
上课（自学）时间：14时00分~15时20分
题目
侵袭性真菌病诊治策略
主讲人
学习内容与体会
1．侵袭性真菌感染不同部位常见菌种：中枢神经系统以隐球菌多见，念珠菌、曲霉菌少见；呼吸系统常见病原体为曲霉菌、念珠菌和隐球菌（烟曲霉）；腹腔感染以念珠菌最为常见（除外近平滑）；真菌血流感染以念珠菌最为常见（白念、近平滑）；泌尿系统以念珠菌尿最为多见（除外近平滑）；其他部位消化系统、骨关节、心血管系统等念珠菌最为常见。
5．呼吸道分泌物中培养出念珠菌通常为定植菌，很少需要抗真菌治疗。
6．学习了侵袭性肺曲
侵袭性真菌感染概述
侵袭性真菌感染概述首都医科大学附属北京安贞医院左大鹏真菌在自然界分布极为广泛，将近有 20 万种，大多数对人是无害的，仅有 150 种可以引起人和动物致病。
什么是真菌？真菌是指有细胞壁、不含叶绿素、没有根茎叶，以寄生或腐生的方式生存，培有有性和无性的方式进行繁殖的真核细胞类的微生物。
我们整个的生命体分为原核生物和真核生物，真菌和我们人一样都属于真核生物。
第二，真菌的分类，按照生物学的分类原则，可以分为给、门、纲、目、科、属、种。
真菌当然属于真菌界，目前真菌门可以分为五个衙类，或者五个亚门。
18 纲， 68 目，这五个亚门分别是鞭毛菌亚门、接合菌亚门、子囊菌亚门、担子菌亚门和半知菌亚门。
在上面五个亚门中只有半知菌亚门、子囊菌亚门和接合菌亚门与人类的真菌感染有关系。
按照细胞的形态和生长方式真菌可以分为单细胞和多细胞两大类。
酵母菌属于单细胞真菌，其中又包括酵母菌和类酵母菌两类，目前已知有 1000 多种，类酵母菌通过母细胞长出芽体繁殖，并延长成芽体，称为假菌丝。
假菌丝联接在一起称为假菌丝体。
我们看左下面这样一个模式图，是假酵母菌菌丝的形成过程。
这边是一个显微镜下所看到的一个类酵母菌的菌丝，还有大小不同的孢子。
类酵母菌的菌落形态和酵母菌的菌落形态基本上是一致的。
不同的是类酵母菌他的假菌丝可以伸进到培养基里面，所以又称为假丝酵母菌，假丝酵母菌就是念珠菌，专业名称上我们叫做假丝酵母菌。
但是在临床习惯上大家都称叫念珠菌，实际上念珠菌就是假丝酵母菌。
在酵母菌当中对人致病主要是白色假丝酵母菌，或者叫白色念珠菌和新型隐球菌。
我们看这是一个白色假丝酵母菌的一个形态图。
这是一个隐球菌的形态图。
第二大类就是霉菌，霉菌又称为丝状真菌，它是一个多细胞的真菌了，它有菌丝和孢子。
现在地球上有 45000 种以上的霉菌。
霉菌中间和我们临床有关的常见的有致病性的霉菌主要是根霉、毛霉、曲霉、还有青霉。
曲霉又是一大类，我们说曲霉的曲霉军菌属，其中又有烟曲霉、黄曲霉和土曲霉。
侵袭性真菌感染的治疗
侵袭性真菌感染的治疗侵袭性真菌感染是一种罕见但非常严重的疾病，如果不及时进行治疗，可能会危及生命。
这种疾病通常发生在免疫系统较弱的人群中，比如接受器官移植、患有癌症或血液疾病、使用药物或经历过其他医疗操作的人士。
因为侵袭性真菌感染几乎总是要用药物来进行治疗，因此本文将重点介绍侵袭性真菌感染的治疗方法。
治疗药物侵袭性真菌感染的治疗通常需要使用抗真菌药物，这类药物可以有效地杀灭侵袭性真菌，控制感染。
以下是常见的抗真菌药物：1.氟康唑（fluconazole）氟康唑是一种口服药物，适用于治疗大多数真菌感染，包括侵袭性真菌感染。
适合的剂量和时长可以根据患者的年龄、身体质量和感染的部位而定。
2.伊曲康唑（itraconazole）伊曲康唑是一种更广谱的抗真菌药物，可用于治疗多种真菌感染。
与氟康唑相比，它可以更彻底地杀灭真菌，但可能会引起不良反应。
3.阿莫西林（amphotericin B）阿莫西林是一种非常有效的治疗侵袭性真菌感染的药物。
它可以通过静脉注射来使用，并在短时间内杀死真菌。
但它也有一些不良反应，如肝损伤和肾脏损伤等。
4.卡泊芬净（caspofungin）卡泊芬净是一种新型的、广谱的抗真菌药物，常用于治疗难治性真菌感染。
卡泊芬净通过阻断真菌细胞壁合成杀灭真菌，与其他抗真菌药物相比，不良反应较少。
需要说明的是，不同的药物对不同类型的真菌有不同的疗效。
如何选择适合的药物需要根据患者的病情、真菌类型和感染部位等因素来决定，应在医生的指导下进行。
外科手术除了药物治疗，一些患者可能需要接受外科手术来控制感染。
外科手术可以去除感染区域，减轻对身体的伤害。
外科手术通常用于以下情形：1.感染的部位无法被药物治愈如果药物治疗无法控制感染，那么外科手术是必要的。
外科手术可以切除感染区域，减少感染蔓延的风险。
2.移植手术后在接受移植手术后，免疫系统通常被抑制，无法有效对抗真菌感染。
如果患者出现了侵袭性真菌感染，外科手术可以帮助去除感染区域。
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侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)日益成为导致恶性血液病及恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一。
目前已知引起IFI最常见的致病真菌包括曲霉菌菌属和白色念珠菌,然而非白色念珠菌和其他微生物亦呈逐渐增多趋势。
为了进一步规范IFI的诊断和治疗,中华内科杂志编辑委员会特约国内有关领域的著名专家,参照国外相关的标准,制定出适合国人的“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”,现予以公布,供国内广大同道在临床实践中学习和借鉴。
同时希望广大读者在实施过程中对本草案提出修改意见,以供再次修订时参考。
诊断标准一、定义目前侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的诊断标准一直存在争议,为给IFI下一个标准化的定义,中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论,并参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(EORTC/IFICG)和美国真菌病研究组(MSG)有关标准,对癌症及造血干细胞移植患者IFI的定义及诊断标准达成共识。
定义由宿主因素、临床标准及微生物标准所组成。
诊断分3个级别:确诊、临床诊断及拟诊,其各自标准如下。
二、确诊IFI (一)深部组织感染 1.霉菌:相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿),在针吸或活检取得的组织中,采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌);或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位,在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性。
2.酵母菌:从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本,通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝;或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织),在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性;或脑脊液经镜检(切片以印度墨汁或染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。
(二)真菌血症 1.霉菌:血液真菌培养呈阳性(不包括曲霉菌属和除马尼非青霉的其他青霉属),同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。
2.酵母菌:血液培养呈念珠菌或其他酵母菌阳性,同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。
三、临床诊断IFI 至少符合1项宿主因素(详见附录1),1项微生物学标准(见附录3),且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准(见附录2)。
四、拟诊IFI 至少符合1项宿主因素(详见附录1),1项微生物学标准(见附录3),或可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准(见附录2)。
附录1 宿主因素: (1) 中性粒细胞减少:中性粒细胞计数<0.5×109/L, 且持续10d以上;(2) 体温>38℃或<36℃,且存在下列任何1种易感因素:a. 之前60d内出现过长期中性粒细胞减少(10d以上);b.之前30d内,曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂;c.侵袭性真菌感染病史;d.患者同时患有艾滋病;e.存在移植物抗宿主病的症状和体征;f.长期使用类固醇激素(3周以上)。
附录2 临床标准:适合于以下各种情况的次要标准:持续发热超过96h,合理的广谱抗生素治疗无效。
1.下呼吸道感染:主要标准:CT检出以下任何1种渗出征象:光晕征;新月形空气征;实变区域内出现空腔。
次要标准:下呼吸道感染症状(咳嗽;胸痛;咯血;呼吸困难等)。
2.鼻及鼻窦感染:主要标准:影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染(窦壁侵蚀,或感染突入临近部位,及颅骨基底部位的广泛破坏)。
次要标准1)上呼吸道症状(流涕,鼻塞等);(2)鼻溃疡,鼻黏膜结痂,鼻衄;(3)眶周肿胀;(4)上颌窦压痛;(5)硬腭黑色坏死性损伤或穿孔。
3.中枢神经系统感染:主要标准:影像学检查提示中枢神经系统感染(从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎;颅内脓肿或梗死等)。
次要标准(脑脊液培养和镜检均未发现其他病原体及恶性细胞)1)局灶性神经症状和体征(包括局灶性癫痫,偏瘫和脑神经麻痹等);(2)精神改变;(3)脑膜刺激征象;(4)脑脊液生化学检查和细胞计数异常。
附录3 微生物学标准: (1) 痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌(包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌和放线菌属等)或新生隐球菌阳性;(2) 鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查,或培养呈真菌阳性;(3) 痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查,发现曲霉菌或隐球菌;(4) 支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原阳性;(5) 血液呈隐球菌抗原阳性;(6) 无菌体液中,经直接镜检或细胞学检查,发现除隐球菌外的其他真菌;(7)未留置尿管的情况下,连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性;(8) 未留置尿管的情况下,尿检见念珠菌管型;(9) 血培养呈酵母菌阳性;(10) 肺部异常,与下呼吸道感染的相关标本中(血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等)无法培养出任何致病细菌。
治疗原则一、预防治疗指在真菌感染高危的患者中,预先应用抗真菌治疗。
适合进行预防性治疗的患者群包括:接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏并同时接受大剂量皮质激素的患者、淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等。
预防治疗的疗程以2~4周为宜。
虽然两性霉素B是侵袭性真菌感染的标准治疗,但是由于其毒性,并不适合在预防阶段应用。
氟胞嘧啶的抗菌谱相对较窄,同时它具有明显的毒副作用,且单药使用易出现耐药。
预防阶段比较合适的药物是伊曲康唑和氟康唑,而具体选择应根据院内真菌、药敏及耐药的情况而定。
推荐治疗药物:伊曲康唑口服液、氟康唑口服或静脉注射剂。
二、经验治疗 IFI的临床表现无特殊性,病原体的检出需要一定的时间,难以早期确诊,而延误治疗常导致患者死亡。
为此,经验性抗真菌治疗显得尤其重要。
经验性治疗指在免疫缺陷、长期应用激素治疗后出现不明原因发热,广谱抗生素治疗7d无效者,或者起初有效但3~7d后再现发热,在积极寻找病因的同时,可经验性应用抗真菌治疗。
在经验性治疗中,伊曲康唑和氟康唑仍是最常用的药物,但伊曲康唑所拥有的理想的广谱抗菌活性和安全性使其成为更为合适的经验性治疗的首选药物。
近几年曲霉菌和非白色念株菌感染的发生率明显上升,而白色念珠菌感染则有所下降,曲霉菌对伊曲康唑敏感而对氟康唑耐药。
两性霉素B的不良反应较多。
推荐治疗药物:一线用药:伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑;二线用药:伏立康唑、卡泊芬净。
三、临床诊断患者的治疗两性霉素B是侵袭性真菌感染的标准治疗。
对于曲霉菌感染,由于氟康唑对其不敏感,两性霉素B和伊曲康唑均可是首选药物,两者可以单一应用,也可以联合应用;对于白色念珠菌导致的感染,上述三类药物均可考虑应用。
也可以考虑应用伏立康唑、卡泊芬净,前者的抗菌谱与伊曲康唑相近,但国内尚缺乏大样本的临床经验。
在临床诊断IFI的情况下,应足量、足疗程应用抗真菌治疗,以免疾病复发。
推荐治疗药物: 应根据临床推断的致病菌种,可选择伊曲康唑、两性霉素B和氟康唑,也可考虑伏立康唑和卡泊芬净。
四、确诊治疗可参考附录中疾病各论。
附录1: IFI的治疗药物简述 1.两性霉素B: 多烯类抗真菌剂,抗真菌谱包括除土曲霉菌及放线菌属外的多数致病真菌。
(1)适应证:可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的确诊及拟诊IFI感染以及IFI经验治疗。
(2)药代动力学:几乎不被肠道吸收,静脉给药较为理想。
血浆蛋白结合率高,可通过胎盘屏障,血浆半衰期为24h,肾脏清除很慢。
(3)用法与用量:静脉给药,每天0.5~1.0mg/kg。
(4)注意事项:传统两性霉素B 制剂具有严重的肾脏毒性,需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测,在肾功能显著下降的情况下应予以减量,并应避免与其他肾毒性药物合用。
另外,应注意两性霉素B在输液中的反应。
2.伊曲康唑: 三唑类抗真菌剂,抗真菌谱包括曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌,对镰刀霉活性较低,对毛霉菌感染无效。
(1)适应证:曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的确诊及拟诊IFI的治疗以及IFI经验治疗,曲霉菌和念珠菌感染的预防治疗。
(2)药代动力学:采用β-环糊精技术的口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高。
蛋白结合率为99%。
血浆半衰期为20~30h。
在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中的浓度则比血药浓度高2~3倍,脑脊液中含量很低。
经肝P450酶系广泛代谢,代谢产物经胆汁和尿液排泄,其中羟基伊曲康唑具有和伊曲康唑同等的抗真菌活性。
(3)用法与用量:①IFI的确诊、拟诊和经验治疗:第1~2天:200mg,静脉注射,每天2次;第3~14天:200mg,静脉注射,每天1次;输注时间不得少于1h;之后序贯使用口服液,200mg,每天2次,直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。
②IFI的预防治疗:每天5mg/kg,疗程一般为2~4周。
(4)注意事项:长期治疗时应注意对肝功能的监护,不得与其他肝毒性药物合用,静脉给药不得与其他药物采用同一通道。
应注意伊曲康唑与某些经肝P450酶系代谢的药物合用时发生的药物相互作用(详见说明书)。
3.两性霉素B脂质体: 抗真菌谱同上,采用脂质体技术制备,价格较昂贵。
(1)适应证:IFI的经验及确诊治疗;无法耐受传统两性霉素B 制剂的患者;肾功能严重损害,不能使用传统两性霉素B 制剂的患者。
(2)药代动力学:非线性动力学,易在肝脏及脾脏中浓集,肾脏中则较少蓄积,清除半衰期为100~150h。
(3)用法与用量:起始剂量为每天1mg/kg,经验治疗的推荐剂量为每天3mg/kg,确诊治疗为每天3或5mg/kg,静脉输注的时间不应少于1h。
(4)注意事项:肾毒性显著降低,输液反应也大大减少,但仍需监测肾功能。
4.氟康唑: 三唑类抗真菌剂,抗真菌谱包括念珠菌属(主要为白色念株菌,其对光滑念珠菌的活性降低,对克柔念珠菌无活性)、新生隐球菌,对曲霉菌感染无效。
(1)适应证:非粒细胞减少患者的深部念珠菌病;艾兹病患者的急性隐球菌性脑膜炎;侵袭性念珠菌病的预防,对曲霉菌病无预防效果。
(2)药代动力学:口服迅速吸收,进食对药物吸收无影响。
蛋白结合率低。
肾脏清除,血浆半衰期为20~30h,血中药物可经透析清除。
(3)用法与用量:①侵袭性念珠菌病:200~400mg/d,若氟康唑治疗5d后,患者仍不能退烧,或出现其他症状的缓解,则应换用伊曲康唑等其他药物。
②念珠菌病的预防:50~400 mg/d,疗程不宜超过2~3周。
(4)注意事项:最常见的不良事件来自胃肠道,长期治疗者亦需监测肝功能,存在药物相互作用可能(详见说明书)。
5.卡泊芬净: 棘白菌素类抗真菌剂,抗真菌谱包括多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌,对新生隐球菌和镰刀霉属、毛霉菌等无活性。