碳青霉烯类药物研究进展
碳青霉烯与青霉烯类抗生素研究开发的进展
碳青霉烯与青霉烯类抗生素研究开发的进展热度15已有236 次阅读2011-8-2 16:58-碳青霉烯与青霉烯类抗生素研究开发的进展自1929年发现青霉素至今，已半个多世纪，青霉素与头孢菌素等β-内酰胺类抗生素在医疗中发挥了重要作用。
近二十余年来相继发现一些主核结构不同于传统的青霉烷与头孢烯的抗生素，如氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯、单环β-内酰胺等类化合物，为非典型β-内酰胺类抗生素，其中碳青霉烯与青霉烯类的抗菌性能更具特色，优异品种不断涌现，已成为化疗药物中不可忽视的一支新生力量。
1碳青霉烯类抗生素1976年发现链霉素菌(strptomyces cattleya)产生的硫霉素(thienamycin)，是第一个碳青霉烯，迅速发现多种链霉菌产生此类化合物。
根据5，6位的立体化学，分为顺、反两类。
5，6-反式碳青霉烯有：硫霉素、N-乙酰硫霉素、N-乙酰去氢硫霉素、差向硫霉素C、asparenomycin A. B. C、DOA-6129、MM-22381、NS-5、PS-5～8等。
5，6-顺式碳青霉烯有：差向硫霉素A. B. E. F、复酸霉素A. B. C(pluracidomycin A. B. C)、毯霉素A. B(carpetimycin A. B)、olivanic acid(MM-4550)等。
这类抗生素对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌都有很强的抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定，并且有抑制作用。
但化合物本身很不稳定，极易分解失活。
其中活性强的硫霉素经化学修饰，改进了稳定性，其脒基衍生物亚胺培南于1987年用于临床，是当前评价最高的抗菌药物之一。
90年代陆续开始临床应用的还有培尼培南与美洛培南，百阿培南已完成临床评价。
还有10余种正在研究开发中。
1.1碳青霉烯类抗生素的主要特征1.1.1对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用，是抗菌谱最广的一类抗生素；1.1.2对大肠杆菌等革兰阴性菌的作用点是青霉素结合蛋白-2(PBP-2)与PBP-3，对革兰阳性菌为PBP-1与PBP-2，对绿脓杆菌外膜通透力强；1.1.3最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)近似；1.1.4对革兰阴性菌有一定的抗生素后效应(PAE)；1.1.5对大多数β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)亦稳定；1.1.6有的品种可被肾脱氢肽酶Ⅰ(DHP-Ⅰ)分解；1.1.7有的品种可与γ-氨基丁酸(GABA)受体结合，有一定中枢神经毒性。
碳青霉烯类药物临床应用新进展_王睿
加环素可用于复杂性皮肤感染和皮肤结构性感染;亦可用于对万古霉素敏感的屎肠球菌引起的腹腔感染,对万古霉素耐药者对其也耐药。
此外对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(M R S A )有一定作用,对不包括铜绿假单胞菌(P A )在内的多数革兰阴性杆菌有效。
普遍得到肯定的是对社区获得性肺炎(C A P )的治疗;对医院获得性肺炎(H A P )效果略差一些,替加环素在该感染的指征需要做进一步临床试验。
抗生素新药方面报道较少,有替莫西林和i c l a p r i n 。
替莫西林已上市,对产超广谱β-内酰胺酶(E S B L s )和产头孢菌素酶(A m p C )的细菌均有效,特别是对肠杆菌感染有较好疗效。
另外,对部分革兰阳性菌也有效。
i c l a p r i n 三期临床试验已完成。
与甲氧苄啶(T M P )相似,抑制二氢叶酸还原酶,但与T M P 无交叉耐药。
其特点是可抗革兰阳性球菌,包括M R S A ,与利奈唑胺相仿,可能在M R S A 感染治疗中将占有一定地位。
2.3 抗M R S A 药物的进展 虽然临床上对万古霉素的争论仍在继续,但万古霉素仍是治疗M R S A 的最重要药物。
目前发现,对万古霉素真正高水平耐药的M R S A 不多,但是在现有敏感菌中出现了一定的临床治疗耐药,药敏试验中最低抑菌浓度(M I C )在敏感性折点上界,为1～2g /L ,其临床效果差,即所谓异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌(h V I S A );因此对万古霉素在治疗M R S A 中的地位有待考证,但目前万古霉素依然是治疗M R S A 的基本药物之一,对社区相关的M R S A (C A -M R S A )感染治疗仍首选万古霉素。
3 抗菌经验性治疗策略进展经验性抗菌治疗基本策略不变,即强调以降阶梯治疗为基本策略,要求早期、恰当、足够的抗菌药物治疗,可能需要广谱治疗方案。
但是目前在广谱治疗药物的选择方面提出新的观点:(1)防止过度治疗。
KPC的治疗方案及研究进展
氨基糖苷类
氨基糖苷类单一疗法相对于复合疗法的治疗失败率没有明显 不同。
复合治疗：最常见的治疗是阿米卡星加多黏菌素 E，然后是 氨基糖苷加碳青霉烯，氨基糖苷加氟喹诺酮，氨基糖苷加替 加环素，庆大霉素加氨曲南，阿米卡星加四环素。
最常使用的氨基糖苷复合疗法是阿米卡星加多黏菌素， 但是这种复 合疗法带来的潜在上升中毒性肾损害是值得注意的。 氨基糖苷类抗生素由于其穿透力差，也不适合用于治疗脓肿和腹腔 内感染。
KPC-2
KPC酶之间核酸、氨基酸的差异
各KPC型酶基因序列最小生成树
KPC型酶种类及发现时间地点
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KPC酶的表型检测
◆正确的鉴别检测到产KPC酶细菌，是控制其传播的首要步骤。 ◆临床常规的药敏检测方法检测产KPC的肠杆菌科细菌，往往容易 漏检。 ◆如果药敏试验显示耐药，也并不一定是产KPC的细菌，因为可能 还有其他机制参与了耐药，如产ESBL、产AmpC酶以及外膜通透性 改变等。
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◆以肺炎克雷伯菌占绝对优势的产碳青霉稀酶肠杆菌科细菌在流行地区的医 院检出率从20到40%不等，主要为医院感染，特别是ICU病房。在医院以外的 医疗场所如护理院也出产碳青霉稀酶肠细菌的流行。 ◆在医院感染中，多重因素增加病人感染或定植产碳青霉稀酶肠杆菌科细菌， 如病人身体质虚弱、前期抗毒素的治疗、住ICU病房、移植、导管、侵袭性 操作、手术过和伤口等。治疗中所选择的抗生素也可能增加细菌在病人中定 植。 ◆一旦产碳青霉稀肠杆菌科细菌在人体中定植，将会维持很长时间，至少达 几个月。定植菌可以使病人成为传染源，导致病人到病人之间隐性交叉传播。 更为严重的是定植菌可以演变成感染菌，最终威胁病人的性命，特别是在免 疫缺陷的病人中。
▲可以由质粒介导传播，传播速度快，耐药谱广泛，具有 暴发流行趋势。 ▲现已报道的KPC亚型包括有KPC-1到KPC15共15种亚型。
碳青霉烯类药物研究进展.
严 格 掌 握 适 应 症
二线治疗 第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理 想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等
不推荐中耳炎、慢支急性发作，外科预防、CAP
使用注意
1
不宜用于治疗轻症 感染，更不可作为 预防用药；
2
注意药物过敏反应 的发生。
3
广谱抗菌活性， 应注意菌群失调 及二重感染可能 （伪膜性肠炎）
美罗培南
美罗培南特点：毒性低可中枢系统给 药 对肠杆菌科作用较强，对铜绿敏感 性50%
特点
对肠杆菌、肺炎克雷伯、大 肠埃希菌在同类中抗菌效果
药 物 相 互 作恶心、呕吐、肝酶升高、也 用 可引起抽搐 安全性 体 外 抗 菌 作对铜绿假单胞菌的抗菌活性 用 比亚胺培南略强 (MIC) 临床应用 腹腔内感染、下呼吸道感染、 妇科感染、败血症、泌尿生 殖道感染、骨关节感染、皮 肤软组织感染、心内膜炎、 中枢神经系统感染 用法用量 1g-2g Q8H
对
临床应用
用法用量（特 TID （北欧 殊人群） 临床研究剂量），静脉给药 一天最大给药量不超过1.2g
美罗培南
2001, 2007, 2011 Merck Sharp& Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc.
MERREM® I.V. (meropenem for Injection) AstraZeneca group of companies. Wilmington, DE 19850 Rev 12/2014
2009年美国SIS/IDSA成人及儿童复杂性腹腔感染诊治指南 2010年加拿大AMMI腹腔感染经验性诊治指南 2006年亚洲国际化疗协会复杂性腹腔感染经验治疗指南
碳青霉烯类抗生素的研究进展
·综述·碳青霉烯类抗生素的研究进展谢奇恩林福林庞素秋（解放军第180医院药学科泉州362000）摘要：目的：促进临床对碳青霉烯类抗生素的合理应用。
方法:参考国内外文献，对7种碳青霉烯类抗生素的构效特点、药理特点、临床应用等进行阐述，分析比较7个品种之间的不同特点。
结果:本类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强和对β-内酰胺酶高度稳定的特点，经临床验证其疗效确切。
结论:碳青霉烯类抗生素是临床治疗严重的混合性感染和对付耐药菌株的有力武器。
关键词：碳青霉烯类抗生素药理作用临床应用中图分类号：R962222222222222222222文献标识码：B22222222222222222文章编号：1672-8351（2011）02-0051-04Pharmacology and Clinical Application of CarbopenemsXie Qi-en Lin Fu-lin Pang Sy-qiu（Dept.of Pharmacy，180th Hospital of PLA，Quanzhou362000，China）Abstract：Objective：To promote clinical rational use of carbopenems.Methods:With the pertinent literature both home and abroad as reference，the differences among7agents of carbopenems were discussed regarding formulation and efficacy，pharmacology，and clinical application.Results:Carbopenems antibiotics were characterized by broad antibacterial spectrum，strong antimicrobial activ－ity and strong stability toβ-lactamase，and which showed good efficacy in the clinic.Conclusions:Carbopenems are powerful weapons in the management of mixed infection drug resistant strains.Key words：Carbopenems Pharmacology Clinical application碳青霉烯类抗生素（Carbopenems）是一类抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。
碳青霉烯类抗生素研究进展
对抗MRSA , 肠球菌属，假单胞菌属和不动杆菌活性较差
代谢和清除
Metabolism and excretion
92% to 95% 蛋白结合率
非肝脏代谢 最小药物间的相互作用
大多数病人不需要 调整剂量
尿中集聚高的药 物浓度
*Severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 mL/min/1.73 m2): 500 mg daily. Patients on hemodialysis may also require a supplemental dose.
硫霉素的化学结构
碳青霉烯的发展史
（静脉给药）
Imipenem 亚胺培南 (n-formimidoyl) (1977) 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美罗培南(1984) 1994 Ertapenem (1989) 2002 Biapenem, Panipenem（帕尼培南） (Japan)
R S S S S S
Pip/Taz –哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代头孢 Carbapenem-碳青霉烯
当前研究动向
当前主要研究动向是在保持对DHP-1的基础上，改善性能：
增强抗绿脓杆菌活性：
DX-8739，BO-2502抗绿脓杆菌作用比亚胺培南强4-6倍， Doripenem对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2’有一 定亲和力，对绿脓优于后二者。BMS-181139在1位上引入 了碱性基团，可通过鲍林蛋白以外的通道透过绿脓杆菌膜，故 对亚胺培南的耐药菌亦有效。ER-35785在2位上连有吡咯烷 基羟甲基吡咯烷硫基，对绿脓杆菌MIC90为3.13g.mL-1。
KPC酶研究进展
SUMMARY
如果临床菌株对第三、第四代头孢菌素"R",
厄他培南≥2μg/ml〔19-21mm>
*亚胺培南、美罗培南2-4μg/ml 〔16-
21mm>
应进行改良 Hodge 试验
对碳氢酶烯类抗生素敏感而Hodge 试验 〔+的菌 株,CLSI建议：报告MIC值,但不报告"S"
放映结束 感谢各位的批评指导！
肠杆菌属
注解
源于肺炎克雷伯菌的暴发流行 源于产酸克雷伯菌的散在发生
大肠埃希菌
沙门菌属 弗劳地枸橼酸杆菌
散在发生
沙雷菌属
铜绿假单胞菌– 哥伦比亚 &波多黎各
两株肺炎克雷伯菌的RAPD分析
对上海地区分离的肺炎克 雷伯菌〔A1500和XX地 区分离的肺炎克雷伯菌 〔K1做随机扩增的多态性 DNA〔 RAPD分析,证明 两株菌株不是同一克隆型
KPC酶的检测
实验室检测产KPC菌株
问题: 1> 一些菌株表现为低水平的碳氢酶烯类抗
生素耐药,甚至敏感
2> 有些自动化系统尚不能发现低水平耐药
产KPC菌株对亚胺培南的敏感性
No. of Isolates
60 40 20 0
≤1
S*
Im ipe ne mI
R
2
4
8
16
32
>32
12%的检测MIC菌(m株g/m对l) 亚胺培南敏感
KPC, SME, 肠杆菌科
IMI, NMC, (铜绿中报道较少) GES
Class B
IMP, VIM, 铜绿假单胞菌
(金属-b-内酰胺酶) GIM, SPM 肠杆菌科细菌
肠杆菌科细菌碳青霉烯类抗生素耐药治疗的研究进展
Mod Diagn Treat 现代诊断与治疗2021Apr 32(8)肠杆菌科细菌碳青霉烯类抗生素耐药治疗的研究进展吴鸿滨(天津市第五中心医院检验科,天津300450)Research Progress in the Treatment of Carbapenem-resistant Enter 鄄obacteriaceaeWU Hong-bin (Department of Clinical Laboratory,Peking University Binhai Hospital,Tianjin 300450,China )Abstract :Enterobacteriaceae are facultative anaerobic or obligate aerobic gram -negative bacilli and coccobacillusthat widely exist in human and in the intestine of most warm-blooded animals,and most of them are normal flora.As one of the most widely distributed pathogenic bacteria,Enterobacteriaceae can be transformed into conditional pathogenic bacteriawhen the immunity of host decreases,which not only causes external acquired infection,but also iatrogenic infection inside the hospital.Carbapenems are β-lactam antibiotics with broadantibacterial spectrum and strong antibacterial property,and is thus often used as the final drug therapyin the treatment of multi-drugresistant gram-negative bacillus infection.However,the unscientific usage and dosage of broad-spectrum antibioticsin recent years has given rise toa large number of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE),the drug resistance rate ofwhich is increasing year by year.Keywords :Enterobacteriaceae ;Drug resistance ;Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae ;Resistance mechanism;Ther ⁃影响,其不同形状大小会对患者治疗效果产生较大影响,在治疗时应根据患者实际情况进行选择。
碳青霉烯类抗生素的药动学和药效学研究进展
作者单位:首都医科大学附属天坛医院呼吸内科,北京100050E 2mail:bobbyz w@1631com综 述碳青霉烯类抗生素的药动学和药效学研究进展张 维,张 杰【文章编号】1005-2194(2007)05-0386-04 【中图分类号】R5 【文献标志码】A【关键词】 抗生素类,内酰胺;药动学;药效学;时间依赖性;药物浓度超过M I C 的时间Keywords Antibi otics,lacta m;Phar macokinetics;Phar macodyna m ics;Ti m e dependent;T >M I C 碳青霉烯类作为一种广谱的β2内酰胺类抗生素,具有抗菌谱广、抗菌活性强、耐药少、毒性低、对多种β2内酰胺酶稳定等优点,是临床上许多重症感染的“杀手锏”,在多重耐药(multi 2drug resistance )菌所致感染的治疗中尤其具有举足轻重的作用。
目前已经上市的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南、美洛培南及帕尼培南。
本文主要就碳青霉烯类抗生素的药动学(phar macokinetics,PK )、药效学(phar maco 2dynam ics,P D )特征作一概述,从而为临床制订合理给药方案提供依据。
1 抗生素的分类根据抗生素对浓度和时间的不同要求,即以PK/P D 的相关性为依据,可将其分为3类。
(1)浓度依赖性抗生素(concentrati on dependent antibi otics ):常见的有氨基糖甙类、氟喹诺酮类、二性霉素B 、甲硝唑等。
其杀菌效应与浓度,尤其是峰浓度(C max )密切相关,而与作用持续时间关系不大。
浓度依赖性抗生素不易很快与细菌受体达到饱和,血药浓度越高,抗菌速度越快,故可通过提高C max 来提高临床疗效。
目前评价浓度依赖性抗生素的PK/P D 参数主要有AUC /M I C (AU I C )、C max /M I C 等。
口服碳青霉烯类抗生素的研究进展_关静
口服碳青霉烯类抗生素的研究进展国药控股沈阳有限公司关静霍艳艳沈阳药科大学祝春艳技术与应用碳青霉烯类抗生素是目前抗菌谱最广的一类非典型β-内酰胺类抗生素。
1976年，Merck公司从链霉菌Streptomyces cattleya发酵液中分离得到了第一个碳青霉烯类抗生素Thienamycin（硫霉素）。
Thienamycin抗菌谱广、抗菌作用强，但由于它的化学性质和生物学性质不稳定，所以并没有投入市场。
为了克服这一缺点，一些研究小组开始合成了由Thienamycin衍生的一系列新的碳青霉烯类抗生素，如亚胺培南、帕尼培南和美罗培南等。
1984年，Merck研究小组又报道了1β-甲基碳青霉烯类化合物，这在空间选择上大大加速了C-C键的形成。
之后，越来越多的碳青霉烯类抗生素应用于临床实验当中。
一直以来，人们经常认为碳青霉烯类抗生素在胃肠道中不够稳定。
但近年来所报道的一些口服有效的1β-甲基碳青霉烯类（包括三环碳青霉烯类）抗生素，如GV-118819、CS-834、L-084及DZ-2640，却很好地推翻了这一观点。
此外，CL-191,121及其衍生物现在正应用于早期临床实验中。
一、口服碳青霉烯类抗生素的化学结构及结构特点研究小组在长期的工作中发现了可以口服给药的1β-甲基碳青霉烯类（包括三环碳青霉烯类）抗生素，它们是GV-118819、CS-834、L-084及CL-191,121。
这些抗生素均具有碳青霉烯类抗生素的结构特点，即具有耐β-内酰胺酶结构和抗菌结构。
另外，此类抗生素的C-5位上有1β甲基，促使DHP-1具有稳定性，且抗革兰氏阴性菌的活性也有所增强，而1α甲基取代则无此性质。
1β-甲基类抗生素对肾脱氢肽酶稳定，并为肾耐受，不需与抑制剂合用。
因此，1β-甲基类抗生素还具有耐肾脱氢肽酶结构。
二、口服碳青霉烯类抗生素的化学性质和生物学性质如果没有特殊的摄入系统，药物进入体内需要通过被动扩散的方式，这要求药物分子不带电荷和具有一定的亲脂性，通过酯化和前药的方法，可以提高药物的生物利用度，使之适用于口服给药。
碳青霉烯类抗生素耐药机制的研究进展
碳青霉烯类抗生素耐药机制的研究进展碳青霉烯类抗生素是目前临床上抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗生素，然而随着碳青霉烯类药物在临床上的广泛应用，细菌对其耐药性不断增加，给临床抗感染治疗带来了新的挑战。
为延缓其耐药现象的发展，本文从产生碳青霉烯酶、结合位点改变、外膜孔蛋白缺失或减少、主动外排泵过度表达、细菌生物膜系统等5个方面介绍了碳青霉烯类抗生素的耐药机制，为进行新的药物设计与开发提供依据，同时为临床医师谨慎、合理地应用碳青霉烯类药物提供参考。
[Abstract] Carbapenems are a class of β-lactam antibiotics with a broad spectrum and the strongest of antibacterial activity in currently clinic.However，with the wide-spread use of carbapenems in the clinical，the bacterial resistance to antibiotics is increasing，which has brought new challenges to the clinical treatment of infection.To delay the development of drug resistance，this text researched five aspects about the mechanisms of carbapenem resistant，which are as follows：the production of carbapenemases，altered binding site，the loss or reduce of outer membrane protein，overexpression of efflux pump system，bacterial biofilm system in this article.To can provide the basis for the design and development of new drugs，and provide reference for the clinicians to use the drug carefully and reasonably.[Key words] Carbapenem antibiotics；Carbapenemasese；Bacterium；Resistance mechanism碳青霉烯類抗生素是一类非典型β-内酰胺类抗生素，与头孢菌素类不存在交叉耐药性，对头孢菌素耐药的细菌仍有活性。
肠杆菌科细菌产碳青霉烯酶研究进展
肠杆菌科细菌产碳青霉烯酶研究进展碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β内酰胺类抗生素, 因其对β内酰胺酶稳定以及毒性低等特点, 已经成为治疗多重耐药菌感染最主要的抗菌药物之一，尤其适用于治疗由产超光谱β内酰胺酶（ESBLs）和\或AmpC 酶细菌所引起的严重感染。
既往临床实验室分离的耐碳青霉烯类抗生素菌株多为假单胞菌和不动杆菌等非发酵菌。
但随着碳青霉烯类药物的广泛使用，耐碳青霉烯类抗生素的泛耐药肠杆菌科细菌的出现也越来越多。
标签：肠杆菌科细菌；碳青霉烯酶；耐药机制；改良Hodge试验；PCR；同源性由于肠杆菌科细菌是临床上重要的医院感染菌之一，对碳青霉烯类抗菌药物的耐药的泛耐药肠杆菌科细菌的流行给临床抗感染治疗带来了极大困难。
引起肠杆菌科细菌对碳青霉烯类的耐药机制主要有高产AmpC酶合并膜孔蛋白缺失、产生了水解碳青霉烯类药物的碳青霉烯酶、青霉素结合蛋白(PBP)的改变、主动外排系统的活跃。
其中碳青霉烯酶的产生是泛耐药菌对碳青霉烯类抗生素产生耐药性的主要原因。
碳青霉烯酶是能够明显水解碳青霉烯类抗生素的β-内酰胺酶，现阶段，已知的碳青霉烯酶主要包括以下四种，即Ambler分子分类A-D类。
其中A、D类均属于丝氨酸酶，属于Bush分群中的第2f和2d亚组，B类主要由金属酶过程，属于bush分群中的第3a组。
在肠杆菌科细菌中的碳青霉烯酶主要是A类酶和B类酶, 到目前为止，依据临床实验室耐药菌株的监测数据和文献报道，以KPC酶最为多见，在我国，以上海、浙江等地发现较早、较多，并且出现了发生局部性的流行的趋势。
D类酶（OXA），在肠杆菌科细菌中极为少见，主要由不动杆菌属中检出。
碳青霉烯酶编码基因的具有较高的应用价值，它不仅能够确定对基因元件中的移动质粒进行固定，发挥其在菌种的传播作用，还能够在染色体的辅助下，控制细菌间的传播[1，8]。
1碳青霉烯酶的分类1.1 A类碳青霉烯酶A类碳青霉烯酶为丝氨酸酶，其中含有丝氨酸结构，属于Bush分群中的第2f亚组，这类酶都是青霉素酶，他们对亚胺培南的水解活性进行分析时，发现他明显强于美罗培南，且还能促使青霉素类、碳青霉烯类等药物产生耐药性作用，而对第3代头孢菌素通常敏感。
2024年碳青霉烯类药物市场发展现状
碳青霉烯类药物市场发展现状简介碳青霉烯类药物是一类广谱抗生素，广泛用于治疗多种感染疾病。
碳青霉烯类药物具有高效的抗菌活性和良好的耐药性，使其成为临床上不可或缺的药物之一。
本文将对碳青霉烯类药物市场的发展现状进行描述和分析。
市场规模碳青霉烯类药物市场在过去几年经历了快速增长，目前已成为医药行业的重要组成部分。
根据市场研究报告，碳青霉烯类药物的全球市场规模预计将在未来几年持续增长。
其中，亚洲地区是碳青霉烯类药物市场增长最快的地区，主要受益于增加的医疗保健支出和不断提高的医疗服务水平。
市场驱动因素1.大量临床需要：随着全球人口的增长和老龄化趋势加剧，感染性疾病的发生率不断上升，使得对碳青霉烯类药物的需求不断增加。
2.抗药性的挑战：由于细菌的不断进化和抗药性的增强，传统抗生素在某些情况下已经失效，碳青霉烯类药物成为治疗耐药菌感染的有效选择。
3.新药研发：随着科学技术的不断进步，越来越多的碳青霉烯类药物新品种被研发出来，并不断推向市场，为碳青霉烯类药物市场提供了增长动力。
市场竞争格局碳青霉烯类药物市场竞争激烈，存在许多国际和国内制药公司。
目前，市场上主要的碳青霉烯类药物品牌包括美国辉瑞公司的Merrem和Tygacil，以及英国阿斯利康公司的Zavicefta和Miporin等。
这些公司通过不断研发新药、扩大生产规模和提高销售网络等方式来争夺市场份额。
市场前景碳青霉烯类药物市场的前景非常乐观。
随着技术的进步和新药的不断引入，碳青霉烯类药物的治疗范围将进一步扩大，市场规模有望继续增长。
此外，对多重耐药菌感染的关注度提高以及新兴市场的发展也将成为市场增长的推动力。
结论碳青霉烯类药物市场在全球范围内呈现出可观的增长态势。
市场规模不断扩大，市场竞争日趋激烈。
在未来几年，碳青霉烯类药物市场有望继续保持高速增长，并为医疗行业的发展做出积极贡献。
注：本文所述内容仅为市场状况总结，不代表投资建议。
耐碳青霉烯类高毒力肺炎克雷伯菌的研究进展
㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2023.23.027耐碳青霉烯类高毒力肺炎克雷伯菌的研究进展*孔娜娜1,严育忠2,杨德平1综述,刘维薇1ә审校1.上海中医药大学附属龙华医院检验科,上海200032;2.上海健康医学院附属周浦医院检验科,上海201318摘要:高毒力肺炎克雷伯菌(h v K P)的致病性强且携带多种毒力基因,常导致严重的社区获得性感染,以及合并眼内炎㊁败血症等其他部位的迁徙性感染㊂虽然传统观点认为h v K P对抗菌药物的灵敏度高,但近年来陆续发现了对碳青霉烯类抗菌药物耐药的h v K P(C R-h v K P),高毒力与高耐药的C R-h v K P给临床治疗带来了极大挑战㊂本文综述了C R-h v K P的流行现状㊁毒力影响因素及耐药播散机制的研究现状,以期为C R-h v K P的防治提供理论依据㊂关键词:肺炎克雷伯菌;高毒力;高黏液表型;碳青霉烯耐药中图法分类号:R378.996文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)23-3531-06 R e s e a r c h p r o g r e s s o f c a r b a p e n e m-r e s i s t a n t h y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e*K O N G N a n a1,Y A N Y u z h o n g2,Y A N G D e p i n g1,L I U W e i w e i1ә1.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,L o n g h u a H o s p i t a l A f f i l i a t e d t o S h a n g h a i U n i v e r s i t y o f T r a d i t i o n a lC h i n e s e M e d i c i n e,S h a n g h a i200032,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,Z h o u p u H o s p i t a lA f f i l i a t e d t o S h a n g h a i U n i v e r s i t y o f M e d i c i n e a n d H e a l t h S c i e n c e s,S h a n g h a i201318,C h i n aA b s t r a c t:H y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e(h v K P)i s h i g h l y p a t h o g e n i c a n d c a r r i e s a v a r i e t y o f v i r u-l e n c e g e n e s,w h i c h o f t e n l e a d s t o s e r i o u s c o mm u n i t y-a c q u i r e d i n f e c t i o n s,a n d m i g r a t o r y i n f e c t i o n s a s s o c i a t e d w i t h e n d o p h t h a l m i t i s,s e p t i c e m i a a n d o t h e r p a r t s.A l t h o u g h t h e t r a d i t i o n a l v i e w h o l d s t h a t h v K P i s h i g h l y s e n-s i t i v e t o a n t i b a c t e r i a l d r u g s,c a r b p e n e m-r e s i s t a n t h y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e(C R-h v K P)h a s b e e n f o u n d i n r e c e n t y e a r s.C R-h v K P w i t h h i g h v i r u l e n c e a n d h i g h d r u g r e s i s t a n c e h a s b r o u g h t g r e a t c h a l l e n g e s t o c l i n i c a l t r e a t m e n t.T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e e p i d e m i c s t a t u s,v i r u l e n c e i n f l u e n c i n g f a c t o r s,d r u g r e s i s t a n c e a n d d i s s e m i n a t i o n m e c h a n i s m o f C R-h v K P,i n o r d e r t o p r o v i d e t h e o r e t i c a l b a s i s f o r t h e p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o f C R-h v K P.K e y w o r d s:K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e;h y p e r v i r u l e n t;h i g h m u c u s p h e n o t y p e;c a r b a p e n e m-r e s i s t a n c e肺炎克雷伯菌(K P)是一种机会致病菌,可在尿道㊁呼吸道㊁血液和软组织中引起传染病㊂根据K P的表型和基因型特征,可将K P分为经典K P(c K P)和高毒力K P(h v K P)㊂h v K P的毒力高于c K P,具有独特的表型特征(如高黏液型㊁特殊血清型)和基因型特征(如携带特殊的毒力基因),其临床致病力更强,不仅能感染免疫功能低下的人群,还能使免疫功能正常的年轻人群发生重症社区获得性感染,如化脓性肝脓肿㊁眼内炎和脑膜炎甚至骨髓炎等㊂碳青霉烯类抗菌药物作为一种广谱抗菌药物,是临床治疗多重耐药革兰阴性细菌感染的最后一道防线㊂近年来,这类抗菌药物在临床的广泛应用导致耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(C R K P)的检出率逐年升高,C R K P已成为危害患者生命健康的重要病原体㊂h v K P和C R K P可通过获得携带碳青霉烯耐药基因或毒性编码基因的质粒而进化为耐碳青霉烯类高毒力肺炎克雷伯菌(C R-h v K P),此外,c K P也可通过获得携带碳青霉烯耐药基因和高毒力基因的杂交质粒进化为C R-h v K P[1]㊂C R-h v K P兼具多重耐药和高毒力特性,其引起的感染常累及多个部位或发生侵袭性转移,且目前缺乏有效的治疗药物[2]㊂C R-h v K P已经在全球范围内传播,对人类公共卫生构成了巨大威胁㊂本文对近年来C R-h v K P的研究进展进行了简要综述㊂1 C R-h v K P的流行情况自20世纪80年代中期以来,被称为h v K P的特殊K P谱系在世界范围内出现,可导致患者多部位发㊃1353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23*基金项目:上海市浦东新区卫生健康委员会青年科技项目(P W202113-07)㊂ә通信作者,E-m a i l:h u a s h a n v i v i a n@126.c o m㊂生转移性传播的化脓性感染(如肝脓肿㊁骨髓炎和眼内炎),甚至在免疫力强的宿主中也是如此,因此h v K P引起的感染逐渐成为全球关注的重点㊂近年来,由于碳青霉烯类抗菌药物在临床中的广泛应用及不合理使用,碳青霉烯耐药基因和耐药质粒在菌株间水平传播,全球各地陆续出现C R-h v K P感染的相关报道㊂2018年G U等[3]首次从肝脓肿继发血流感染患者中分离出S T11型C R-h v K P㊂同年AM I R等[4]报道了一家医院I C U内实施机械通气的5例患者暴发C R-h v K P的院内感染,并导致4例患者死亡㊂2019年,K A R L S S O N等[5]从门诊患者中分离出1株S T23型C R-h v K P,该菌株携带高毒力基因和碳青霉烯酶编码质粒㊂2020年C H E N等[6]对5年间住院患者的556株C R K P进行回顾性研究,分离到18株均携带p K P C-2耐药质粒的C R-h v K P㊂2021年埃及一家医院分离出1株同时携带b l a K P C-2和b l a N D M-1基因的C R-h v K P[7]㊂不同国家C R-h v K P的S T分型表现出一定的地域差异,美国㊁印度㊁俄罗斯㊁埃及㊁意大利等国家的C R-h v K P以S T11㊁S T23和S T258型为代表㊂亚洲是C R-h v K P感染的主要流行地区,以中国㊁印度和新加坡为代表,其中,中国报道的C R-h v K P感染的病例数量最多,最常见的序列类型为S T11,其次是S T23㊁S T25和S T65㊂欧洲主要的碳青霉烯耐药基因是b l a N D M㊁b l a O X A基因,而b l a K P C-2基因在美国更为普遍㊂在中国,C R-h v K P中广泛存在b l a K P C-2基因,在其他亚洲国家如印度㊁伊朗,b l a O X A和b l a N D M基因更为常见㊂日本的一项研究发现,亚胺培南水解酶(I M P)的检出率为100%[8]㊂2020年,苏丹报道了10株同时携带b l a N D M和b l a O X A-48基因的C R-h v K P[9]㊂此外,在过去两年里埃及报道了2例S T11型C R-h v K P感染病例,其中1株同时携带b l a K P C-2和b l a N D M-1基因[7],而另1株同时携带b l a K P C-2和b l a O X A-48基因[10]㊂2 C R-h v K P毒力影响因素尽管世界各国对h v K P的定义未不统一,但一些遗传特征被认为是毒力菌株的标志㊂这些遗传特征主要包括2种:(1)黏液样表型调节因子的辅助毒力因子,包括r m p A㊁r m p A2基因及高黏性和高毒力所必需的r m p D基因;(2)铁载体(S P s)系统,包括有氧肌动蛋白(i u c A B C D)㊁尿囊素㊁大肠杆菌肌动蛋白㊁耶尔森菌素和沙门菌素生物合成位点[11]㊂其他毒力因子可能参与编码铁代谢和转运,血红素和赖氨酸转运系统,代谢转运蛋白和毒力基因表达㊁转录㊁调控蛋白质的过程[12]㊂2.1荚膜多糖在血琼脂平板上,C R-h v K P通常呈高黏液性,高黏液表型通常由 拉丝试验 确定,即当某个菌落通过接种环拉伸长度>5mm时,拉丝试验结果为阳性㊂C R-h v K P的高黏液表型通常与毒力相关㊂荚膜多糖是构成C R-h v K P荚膜的重要组成成分,与C R-h v K P的高黏液性密切相关,可以保护细菌免受有害环境因素的影响,并提高细菌的毒力㊂荚膜多糖的合成受多种基因调控,其中质粒p-L V P K上的2个质粒携带基因(p-r m p A和p-r m p A2)和染色体携带的c-r m p A基因是荚膜多糖合成的重要调节因子[13]㊂r m p A基因的过表达能增加K P在小鼠感染模型中的毒力,这表明高毒力表型与r m p A基因的过表达相关[14]㊂但也有研究表明,高黏液表型与毒力之间并无相关性㊂一项在中国9个地区收集28株C R K P的回顾性研究发现,其中2株不携带r m p A基因的C R K P的拉丝试验结果仍呈阳性㊂此外,5株C R K P携带r m p A基因,但在拉丝试验中结果呈阴性[15]㊂因此,拉丝试验不是识别h v K P的一种灵敏㊁特异的方法㊂根据荚膜多糖的结构和抗原性,可将K P分为多种血清型,已知的荚膜血清型有82种㊂目前的研究显示C R-h v K P以毒力最强的K1和K2血清型最为多见,其次是K47㊁K64㊂C R-h v K P的血清型与S T分型之间表现出一定的相关性,K1血清型以S T23型为主,K2血清型以S T65型和S T86型为主,Y A N G 等[16]研究报道K47㊁K64血清型均以S T11型为主㊂因此,荚膜多糖可能与细菌毒力有关或可增强毒力,但并不是唯一的细菌毒性决定因素㊂2.2铁载体(S P s) S P s系统对于C R-h v K P的生长繁殖至关重要,同时也是C R-h v K P重要的毒力因子㊂C R-h v K P侵入宿主时可释放S P s㊂S P s可从宿主体内的结合蛋白中获得铁离子,然后与S P s特异性受体结合,重新进入细胞㊂最终,C R-h v K P摄铁生长[17]㊂有研究发现,较高的摄铁能力可介导细菌毒力增强,相关的S P s有耶尔森菌素㊁沙门菌素㊁肠杆菌素和气杆菌素[18],其中气杆菌素是h v K P毒力的主要决定因素,涉及的毒力基因包括i r p㊁i r o㊁e n t㊁i u c㊁a e r o b a c-t i n等基因㊂此外,细菌菌毛介导与宿主细胞接触或黏附于黏膜表面是C R-h v K P感染机体的重要介质,涉及的毒力基因包括f i m㊁m r k等基因㊂3 C R-h v K P的碳青霉烯类耐药机制造成K P对碳青霉烯类抗菌药物耐药的主要原因㊃2353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23是产碳青霉烯酶,碳青霉烯酶是一种可以水解头孢菌素类㊁青霉素类及碳青霉烯类抗菌药物的广谱β-内酰胺酶,是治疗革兰阴性菌感染的最后一道防线㊂近年来这类抗菌药物在临床的广泛应用加速了耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的出现,K P已成为最常见的耐碳青霉烯类肠杆菌㊂2016年R A F I Q等[19]研究报道因膜孔蛋白(O m p)K36突变,在缺乏碳青霉烯类耐药基因的情况下,h v K P表现出对碳青霉烯类抗菌药物耐药的现象㊂2018年浙江大学附属第二医院的5例术后患者在住院期间感染了携带K P C-2基因的K1-S T11型h v K P,患者最终因对多种抗菌药物耐药而死亡,该细菌被命名为S T11型C R-h v K P[3],通过对该细菌进行研究发现其高毒力是由约170k b p大小的p L V P K-l i k e毒力质粒进化而来,当敲除该质粒后其毒力大幅下降㊂通过对目前文献进行总结分析,提示C R-h v K P对碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制可能存在以下4种途径:(1)h v K P获得碳青霉烯酶编码质粒;(2)C R K P获得h v K P携带的高毒力质粒,如p L V P K-l i k e毒力质粒;(3)h v K P在碳青霉烯类抗菌药物压力诱导下O m p缺失,产生耐药表型;(4)K P获得具有毒力和碳青霉烯耐药基因的融合质粒[1]㊂3.1 h v K P获得碳青霉烯酶编码质粒碳青霉烯类耐药基因编码的碳青霉烯酶在A m b l e r分子分类法中属于A㊁B㊁D类酶㊂A类碳青霉烯酶可以水解几乎所有的β-内酰胺类抗菌药物,常见的A类碳青霉烯酶包括K P C㊁S M E㊁NM C-A㊁I M I㊁G E S㊁S F C-l酶等㊂产K P C酶是K P对碳青霉烯类抗菌药物最常见的耐药机制,K P C酶有许多子类型,包括K P C-2到K P C-13㊂B类碳青霉烯酶又称金属-β-内酰胺酶,可水解带有β-内酰胺环的各种抗菌药物,常见的B类碳青霉烯酶主要包括N D M-1㊁V I M-1和I M P㊂D类碳青霉烯酶主要包括O X A-48和O X A-181㊂C R K P携带可移动碳青霉烯耐药基因的质粒㊁转座子和噬菌体,这些可移动基因原件可以水平转移到h v K P上,形成C R-h v K P㊂在中国和美国,K P C酶基因是最常见的碳青霉烯酶基因,K P C酶基因阳性的C R-h v K P在这些地区的报道也更多㊂一份报道显示,在美国最常见的b l a K P C酶基因亚型是b l a K P C-2和b l a K P C-3基因,在亚洲(特别是中国)和欧洲,最常见的类型是b l a K P C-2基因[20]㊂2014年美国首次报道了一种具有高黏液表型的S T23型K P,该菌株携带b l a K P C-2基因,并进化为耐多药C R-h v K P,2015年中国报道了5株K1型h v K P通过获得携带b l a K P C-2基因的毒力质粒或结合b l a K P C-2基因的可移动D N A片段形成K1型C R-h v K P[21]㊂值得注意的是,B㊁D类碳青霉烯酶基因的传递主要依赖于质粒,故它们的分布更具区域性㊂B㊁D类碳青霉烯酶主要分布在印度㊁伊朗等亚洲国家和俄罗斯㊁意大利等欧洲国家㊂C R-h v K P分离株大多数是O X A-48阳性菌株,其次是N D M-1和V I M-1阳性菌株㊂在2018年,俄罗斯研究人员首次报道了S T23型h v K P同时携带β-内酰胺酶C T X-M-15基因和碳青霉烯酶O X A-48基因的质粒,并进化为C R-h v K P[22]㊂同年,伊朗的一项调查报道了5株携带b l a V I M-2基因的罕见K1-S T23型C R-h v K P,其中4例患者在住院期间死亡,表明此类C R-h v K P具有高毒力[4]㊂此外,一项中国的研究报道了一种罕见的I M P 阳性菌株C R-h v K P X H210,该菌株具有S T17K L38/ O2血清型,携带耐药质粒p X H210-I M P和b l a I M P-4基因[22],实验结果表明p X H210-I M P能从X H210转移到大肠杆菌和K P受体上,说明耐药质粒具有可转移性㊂此外,X H210在小鼠感染模型中表现出高毒力,但缺乏与高毒力相关的特征标记㊂上述研究表明,没有明显高毒力表型的h v K P可以通过获得b l a I M P-4基因进化为C R-h v K P㊂移动基因的水平传递是导致K P不断进化为C R-h v K P的关键因素㊂这些毒性菌株携带碳青霉烯耐药基因表明这些主要的医院病原体正在进化㊂尽管碳青霉烯酶的分布因地理特征而异,但全球移民等因素的增加可能导致这些细菌耐药机制与地区或城市之间的联系发生变化㊂因此,在检测C R-h v K P的相关耐药基因时,不能忽视低流行区㊂C R-h v K P同时产生2种或2种以上的碳青霉烯酶可引起严重的传染性疾病,导致患者病死率升高㊂许多国家和地区报道了这些类型的C R-h v K P,例如意大利和伊朗报道了产生N D M-1和O X A-48的C R-h v K P[23-24]㊂2022年埃及报道了同时携带b l a K P C-2和b l a O X A-48基因的C R-h v K P[10],该菌株分离株包含2个抗性质粒: p E B S I041-2(b l a O X A-48基因载体)和p E B S I041-3 (b l a K P C-2基因载体)㊂p E B S I041-3可以在质粒p E B-S I041-2的辅助下转移,在共转移过程中,2个质粒可以融合成1个携带b l a O X A-48和b l a K P C-2基因的更大的质粒㊂携带不同碳青霉烯类耐药基因的质粒可以通过基因重组㊁重排和融合质粒的形成而进行转移,导致C R-h v K P的耐药机制更加复杂㊂3.2 C R K P获得h v K P携带的高毒力质粒与高毒力菌株相比,多重耐药菌株更容易通过染色体重组产㊃3353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23生广泛的表面多糖位点,更容易获得毒力质粒[25]㊂因此,通过移动毒力基因的水平转移,C R K P很容易进化为C R-h v K P㊂多项研究表明,获得p L V P K/ p L V P K-l i k e毒力质粒后,C R K P的毒力可以显著增强[26-27]㊂2018年中国一家医院报道了S T11C R-h v K P的暴发,5例患者感染C R-h v K P后死于严重肺炎,研究人员发现,所有C R-h v K P分离株的拉丝试验结果均呈阳性,并在中性粒细胞杀伤试验中显示出高毒力,此外,这些C R-h v K P分离株都携带170k b p的p L V P K-l i k e毒力质粒[3]㊂h v K P的毒力质粒可以单独水平转移到S T11型C R K P上,也可以与I n c F质粒结合形成S T11型C R-h v K P[28]㊂有趣的是,B O-L O U R V H I等[24]研究报道2株C R-h v K P由携带非结合毒力质粒的h v K P获得携带碳青霉烯耐药基因的质粒进化而来㊂最新研究表明,非结合毒力质粒可以整合其他携带结合转移基因的质粒,提高自身的传播能力㊂当这种新的结合质粒转移到大肠杆菌E C600或其他类型的K P时,其在小鼠感染模型中的毒力潜力可以显著提高[29]㊂这些C R-h v K P在获得毒力质粒后,表现出较强的毒力,具有高毒力传播能力[28],更容易在医院或社区引起暴发㊂3.3 O m p缺失产生耐药表型 O m p是存在于K P 等革兰阴性菌细胞外膜上的非特导性的㊁能跨越细胞膜的孔道蛋白,一些抗菌药物可经O m p进入细菌体内从而发挥杀菌作用㊂O m p C㊁O m p D㊁O m p E㊁O m p F 和P h o E是临床大肠杆菌中常见的O m p[30]㊂属于O m p C家族的O m p K36和属于O m p F家族的O m p K35在K P中很常见㊂在C R K P中,O m p K35和O m p K36水平的改变会产生重要影响㊂低水平O m p K35是超广谱β-内酰胺酶(E S B L)产C R K P耐药的重要机制之一㊂O m p K36可降低C R K P对E S B L 和β-内酰胺酶(A m p C)的灵敏度,与C R K P对碳青霉烯类耐药密切相关㊂仅仅缺乏O m p不会导致K P对亚胺培南耐药,只会增加其最低抑菌浓度(M I C)㊂只有在合并其他抗药性机制时,K P才能对亚胺培南耐药,通常与高水平产E S B L s或A m p C酶耐药机制共同作用引起K P对亚胺培南耐药㊂2009年,一项对28株C R K P的研究发现,9株耐厄他培南水平较高的C R K P始终缺乏O m p K35和O m p K36[31]㊂对O m p K35和O m p K36基因的测序显示,大多数分离株存在不同类型的破坏,包括点突变或插入序列(I S)突变,如I S1和I S10,这表明C R K P的碳青霉烯抗性特征可能受这些O m p突变的影响㊂2010年W E B-S T E R等[32]研究报道,同时丢失O m p K35和O m p K36可能使K P对美罗培南具有完全抗性㊂2015年Z H A N G等[15]从血液标本中分离出的C R-h v K P,该菌株对亚胺培南高度耐药,并证实其耐药机制为O m p K35㊁O m p K36水平降低,并产生E S B L s㊂3.4 K P获得携带毒力和碳青霉烯耐药基因的融合质粒近年来,许多研究报道了K P通过获得杂交质粒进化为C R-h v K P㊂杂交质粒的形成有2个重要的机制:一种是2个单链片段在特殊的融合位点发生变化形成杂交质粒,另一种是同源重组形成杂交质粒[28]㊂有研究人员在1株K2-S T86C R-h v K P中检测到了融合质粒p17Z R-91-V i r-K P C[33]㊂p17Z R-91-K P C质粒是由携带b l a K P C-2基因的圆形抗性质粒p17Z R-91-K P C在H R1和H R2同源区同源重组而成的㊂值得注意的是,p17Z R-91-V i r-K P C融合质粒可以在不同序列类型的菌株之间转移㊂S T11型h v K P 可以通过获得融合质粒进化为S T11型C R-h v K P,这是最流行的S T11型C R-h v K P的进化机制㊂2021年在中国的1株S T11㊁K64型C R K P中检测到杂交质粒p C R H V-C2244,该质粒携带一系列毒力基因,包括i r o B C D N㊁i u c A B C D-i u t A和r m p A2,以及碳青霉烯抗性基因b l a K P C-2基因㊂质粒上的多个I S26序列可以调节携带b l a K P C-2基因和毒力基因片段的重组,逆转质粒上的大序列片段,最终形成杂交质粒p C R H-V C2244[34]㊂因此,基因片段与插入元件之间的重组是杂交质粒形成的一种机制㊂此外,毒力质粒可以整合到染色体中,使细菌进化成毒力更强的菌株㊂2021年E G E R等[35]从1例严重感染患者的伤口中分离出2株h v K P,全基因组测序显示,高毒力基因i r o B-C D N㊁i u c A B C D/i u t A㊁r m p A/A2和p e g均位于插入染色体的特定区域㊂这表明毒力质粒可以整合到染色体中㊂进一步的分析表明,这些过程影响了染色体的功能,进化出的高毒菌株可以垂直传播㊂上述菌株染色体内整合的毒力质粒表明,h v K P可以通过向其他菌株水平转移基因进化,也可以通过垂直传播进化㊂4 C R-h v K P的治疗C R-h v K P作为耐碳青霉烯类肠杆菌(C R E)的一类细菌,目前的治疗方案大多参照C R E的治疗指南㊂碳青霉烯类抗菌药物是治疗C R E最为广泛使用的一线药物㊂美罗培南㊁美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-利巴坦通常用于儿童C R E感染疾病㊂总体而言,美罗培南-法硼巴坦可有效抑制产K P C酶的C R E菌株㊃4353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23生长,具有较高的临床治愈率和较低的副作用,特别是肾毒性较低㊂P A S C A L E等[36]指出,高剂量持续输注美罗培南是治疗特殊情况下C R E的明智选择㊂然而,碳青霉烯类抗菌药物的使用导致耐碳青霉烯类生产菌株的数量增加,增强了临床治疗的难度㊂一些新的抗C R E的抗菌药物也是治疗C R E感染的良好选择,包括头孢他啶-阿维巴坦㊁替加环素联合疗法和多黏菌素㊂使用头孢他啶-阿维巴坦治疗C R K P在临床治愈率和生存率方面表现出良好的治疗效果㊂然而,头孢他啶水解活性高和O m p K35缺乏可能导致产K P C酶的S T11型C R K P对头孢他啶-阿维巴坦的灵敏度降低㊂因此,考虑到不同地区的流行病学情况和菌株产酶的特点,临床用药应因地制宜㊂5结语及展望C R-h v K P在许多国家已经普遍存在,其治疗选择也相对有限㊂质粒的转移及质粒在细菌间的融合和重组是C R-h v K P高突变率和高传播率的关键因素㊂今后的研究还应关注整合到染色体上的C R-h v K P毒力质粒的垂直传播,这可能会为研究C R-h v K P的分子机制带来新的发现㊂参考文献[1]R U S S O T A,MA R R C M.H y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l ap n e u m o n i a e[J].C l i n M i c r o b i o l R e 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碳青霉烯研究报告
碳青霉烯研究报告
碳青霉烯是一种二氢吲哚啉类抗生素，是目前临床应用较为广泛的β-
内酰胺酶抑制剂联合治疗药物之一。
以下是有关碳青霉烯的研究报告：
一、碳青霉烯的药理学特征
1.1 作用机制：碳青霉烯主要通过与β-内酰胺酶结合抑制其活性，从而
阻止细菌对β-内酰胺类抗生素的降解和耐药性产生。
同时，碳青霉烯
也能够抑制细菌胞膜的外侧钙离子簇聚，导致胞膜破损，使细菌孔隙
较大，从而增大了靶向抗生素通过细胞壁进入胞内的机会。
1.2 药代动力学特征：碳青霉烯口服吸收率低，且与饮食摄入有关。
静
脉注射后在血浆中达到峰值浓度，约在2小时左右达到最大药浓度，
维持时间长、剂量依赖性明显。
二、碳青霉烯的临床应用
2.1 适应症：碳青霉烯适用于各种细菌感染，包括肺炎、泌尿道感染、
胆道感染、骨骼和关节感染等。
2.2 用法和剂量：碳青霉烯通常静脉注射应用，剂量和疗程根据患者情
况而定。
常见的剂量为每日1-2g，疗程一般需要7-14天。
三、碳青霉烯的不良反应和禁忌症
3.1 不良反应：碳青霉烯的不良反应较少，主要包括过敏反应、胃肠道反应、头晕、恶心、呕吐等。
3.2 禁忌症：碳青霉烯对青霉素过敏者禁用。
孕妇和哺乳期妇女慎用，儿童、老年人及肝肾功能不全患者需根据情况慎用。
四、碳青霉烯的发展及趋势
碳青霉烯是目前较为常用的抗生素之一，但随着耐药菌株的出现和临床应用的普及，研究者们也在不断探索和开发新型碳青霉烯类药物，以期提高治疗效果，减少药物的不良反应，增加临床应用的范围。
同时，也需要加强对碳青霉烯的监管和合理应用，以防止耐药菌株的进一步扩散。
KPC的治疗方案及研究进展
预防对策
碳青霉烯类药物一直是产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷 伯菌最有效的抗菌药物,但目前已经开始出现其耐药菌 株,如何控制这些耐药菌株的产生与扩散,研制出对抗 这些耐药菌株有效抗菌药物,是我们面临的重大课题。
A类属于丝 • 肠杆菌科细菌
氨酸β-内 • GES,KPC,SME
酰胺酶
等
碳青霉烯 酶
B类属于 金属β-内 酰胺酶
• 非发酵菌和肠杆 菌科细菌
• IMP,VIM,NDM等
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D类属于 丝氨酸β内酰胺酶
• 不动杆菌和肠杆 菌科细菌
• OXA-23，OXA-24， OXA-58等
ＫＰＣ型碳青霉烯酶
▲可以由质粒介导传播，传播速度快，耐药谱广泛，具有 暴发流行趋势。 ▲现已报道的KPC亚型包括有KPC-1到KPC15共15种亚型。
KPC-1
◆1996年Yigit在美国北卡罗莱纳州一株对碳青霉烯类药物 耐药的肺炎克雷伯菌中发现，由质粒介导的碳青霉烯酶 KPC-1。
◆KPC-1耐药表型表现出高度亚胺培南和美罗培南耐药性 (MIC都为16μg/ml)。
◆当发现携带产碳青霉烯酶肠杆菌病人后，立即通知医 院感控人员。对携带者进行隔离或单间治疗是主要预防 措施。对病人的治疗和护理要格外小心，医疗设备也是 传播重要途径，要做好严格的消毒。成功的干预措施应 该包括连续的监测，一旦出现控制失败的情况，要从根 源上分析问题。
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◆KPC-1由大约50kb的非接合性质粒所携带,其活性可被克 拉维酸所抑制。
KPC-2
◆ 1998-1999年KPC-2在马里兰的肺炎克雷伯菌中被发现。
◆ KPC-2活性可被酶抑制剂克拉维酸和他唑巴坦抑 制,但不被EDTA和NaCl抑制。
碳青霉烯酶进展
碳青霉烯酶进展碳青霉烯酶的研究进展碳青霉烯类具有非常广泛的抗菌活性，因能抵抗大多数内酰胺酶的水解，故常用于产超广谱 -内酰胺酶（ESBL）和/或去阻遏 AmpC -内酰胺酶（AmpC）菌株引起严重感染的治疗但碳青霉烯耐药肠杆菌的出现，给临床治疗带来了极大困难。
通常，革兰阴性菌对碳青霉烯类的耐药机制，一是 AmpC 酶过度表达联合OMP 丢失；二是 PBP 对碳青霉烯类亲和力的改变；三是碳青霉烯酶（Carbapenemases）的产生在这些机制中，最突出的是碳青霉烯酶。
一、碳青霉烯酶的分类及有关细菌碳青霉烯酶是指能够明显水解亚胺培南或美罗培南的一类β-2内酰胺酶 ,包括 Ambler分子分类的 A、 B、 D 3类酶。
A类为丝氨酸酶 ,其活性部位具有丝氨酸结构 ,属于 Bush分群中的第 2f亚组。
A 类碳青霉烯酶少见 ,包括阴沟肠杆菌( I M I2 1 和 NMC2 A)、黏质沙雷菌中由染色体介导的 NMC2 A、 Sme2 1、Sme2 2、 Sme2 3、I M I2 1酶 ,以及肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌中质粒介导的 KPC1、GES2 2酶。
这类酶都是青霉素酶 ,他们对亚胺培南的水解活性强于美罗培南,可以引起青霉素类、氨曲南、碳青霉烯类耐药 ,而对第 3代头孢菌素通常敏感。
三唑巴坦、克拉维酸可以抑制此类酶 ,但不被乙二胺四乙酸 ( EDT A)所抑制。
Amble分类 D类为丝氨酸酶 ,属于 Bush分群中的第 2d亚组，其活性部位具有丝氨酸结构,由blaOXA等位基因编码 ,仅见于不动杆菌。
Amble分类 B类是金属酶,属于 Bush分类 3组 ,是一种需金属离子发挥活性的β-内酰胺酶 ,由 bla I MP、 blaV I M、 blaSPM 和 blaGI M编码,可被EDT A所抑制 ,染色体介导或质粒介导,存在于多种不同革兰阳性和革兰阴性细菌中。
金属酶均可明显水解亚胺培南,能水解除单环类抗菌药物以外的绝大多数β-内酰胺类抗菌药物,但对于其他β-内酰胺类抗菌药物的水解能力有较大差异。
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4
优势结构
碳青霉烯的骨架结构介于青霉素与头孢菌素之间 , 其结构区别在于青 霉素的青霉烷环l 位硫原子被碳原子代替, 并在五元环的2,3 位原子间 有一双键。
5
目前上市的品种
亚安培南 imipenem 原发厂：Merck 上市时间：1985年 帕尼培南 panipenem Sankyo（日本三共） 1994 美罗培南 Meropenem Sumitome（日本柱友）＋AstraZeneca（阿斯 利康）1995 法罗培南 Faropenem Daiichi Pharmaceutical（日本第一制药）1997 厄他培南 Ertapenenm Merck 2002 比阿培南 Biapenem Wyeth 2002
2
碳青霉烯类抗生素
碳青霉烯类抗生素（penems）是20世纪70年代开始研究的一类具有 特定分子结构的β-内酰胺类抗生素。
作用机制：
抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPS），从而阻碍细胞 壁粘肽形成，使细胞壁缺损，菌体膨胀致细胞浆渗透压改变和细胞溶 解，从而杀灭细菌。其对宿主毒性小。
3
第1个碳青霉烯类抗生素是美国Merck公司的科学家从链霉菌发酵液中分 离出的硫霉素,但硫霉素的化学稳定性差 ,对其结构进行修饰,使亚胺甲基 化而得到稳定的衍生物亚胺培南。
CRTT lg q8h 血液透析前6h内500mg/日， 透析结束后补充150mg 6h外不用补充剂量
比阿培南
安全性好 严重的肾功能 几乎无肝肾毒性，不全者慎用 老年人儿童可安 全使用
14
不良反应
亚胺培南／西司他丁：①胃肠道系统：表现为恶心、呕吐、肠道二重感染、口腔白念珠菌 感染。②神经系统：表现为抽搐、惊厥、癫痫发作、肌肉痉挛、躁动不安、兴奋多语、语 无伦次、幻听幻觉。③听觉、视觉系统：眩晕耳呜、听力下降、黄绿视。④心血管系统： 窦性心动过速、房室传导阻滞。⑤泌尿系统：粉红色尿。⑥血液系统：溶血危象。白细胞 减少，嗜酸粒细胞增多，血小板增多或血小板减少，凝血酶原时间延长，血清转氨酶升高。 ⑦变态反应：药疹、药物热、粒细胞下降等。
日用量
4g 上限
12
1g
1.2g
2g
肌酐清除率<5ml/min/1.73m2且正在进行血透的患者用量参考<6-20ml/min/1.73m 13 2
其他培南类肾功不全剂量调整
美罗培南 厄他培南
Ccr<50ml/min 0.5-1gq12h Ccr<30mL/min Ccr<10mL/min
Ccr<10ml/min 0.5g q12h 500mg/日
1-6g
1-4g
1g
0.6g
1-2g
给药时间
15-30min
30-60min
30min 1g qd
30-60min
30min 0.5g bid
肺炎、尿路妇 1-2g分3-4次 科0.5g，q8h
单次剂量
HAP1g，q8h q8h
铜绿 1g q6脑膜炎2g， 15mg/kg 8h
0.3g bid
重症 1g bid
4
肾功能不全者应用本 类药物时应根据肾功 能减退程度减量用药 （阿比培南）
5
原有癫痫等中枢神经 系统疾病患者避免应 用本类药物 （美罗培南、帕尼培 南、比阿培南）
11
美罗培南
亚胺培南
厄他培南
比阿培南 ivgtt
帕尼培南 ivgtt
用药方式
IV, ivgtt
IM, ivgtt
IM, ivgtt
日用量
厄他培南大肠杆菌PBP1a、1b、2、3、4、5位结合牢固，与大肠
杆菌PBP2 和PBP3有极强的亲和力。
帕尼培南对金葡菌的作用靶位 PBP1和PBP3 ，对大肠杆菌、粘质
沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。
7
研究发展方向
制备长效剂型、口服剂型
提高蛋白结合率，延长半衰期 泰吡培南酯法罗培南 （代表药物：厄他培南） （口服）
严 格 掌 握 适 应 症
二线治疗 第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理 想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等
不推荐中耳炎、慢支急性发作，外科预防、CAP
10
使用注意
1
不宜用于治疗轻症 感染，更不可作为 预防用药；
2
注意药物过敏反应 的发生。
3
广谱抗菌活性， 应注意菌群失调 及二重感染可能 （伪膜性肠炎）
碳青霉烯类药物研究进展
1
发展背景
β-内酰胺类是一类非常重要的抗生素 , 其作用机制主要是 通过破坏微生物细胞壁的生物合成, 抑制病原微生物。然 而由于一些病原微生物能分泌 β-内酰胺酶, 水解青霉素、 头孢菌素等传统 β-内酰胺类抗生素的骨架结构 , 致使这些 抗生素失去抗菌活性。因此, 如何解决病原微生物的耐药 性成为抗生素研发的首要问题。
（其他还有第四代头孢菌素，糖肽类，深部抗真菌类）
9
适应人群
重症感染（院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性 粒细胞减少的发热病人）在病原体明确前，广谱覆盖可 能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确 后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。 疑产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及 AmpC酶菌株的感染或近期有住院史，住养老院，抗 生素使用史
多尼培南 Doripenem Shiongi（日本盐野义）
未在中国上市和研发中：泰吡培南酯 托莫培南 阿祖培南 头茂培南
6
机制特点
亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁 的合成，使细胞迅速肿胀，溶解
美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与 PBP2和PBP3紧密结合。
提高抗菌能力
R位结构的特殊修饰 （多尼培南抗铜绿、泰 吡培南酯对MRSA效果）
降低不良反应
X位甲基化R位环合 （代表药物 比阿培南）
提高稳定性
通过X位的甲基化，提高对DHP-1酶的 稳定性，同时减少肾毒性 （代表药物：美罗培兰）
8
特殊使用级药物
门诊禁用 需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物 必须具有严格的临床应用指征，经抗感染及有关专家同意， 由高级专业技术资格的医生开具处方方可
特点 配伍 半衰期 胃肠道反应 癫痫
亚胺培南 西司他丁 1h 较多 0.4%～ 1.5% 不适用
帕尼培南 倍他米隆 1h 少 0.03% 适用
美罗培南 无 1h 少 0.08% 适用
比阿培南 无 1h 少 NA 适用
厄他培南 无 4.3-4.6h NA 0.5% 不适用