他汀安全性的认识
他汀类药物安全性的思考
能会使肝 功能损 害和肌ห้องสมุดไป่ตู้病的发生 率增加 。 总之 ， 慢 性 肾病者使 用他 汀 ， 获益 大于风 险。因此 ， 建议在
正 常 上 限 ） 占 ２ ％． 是一 般 在用 药早 期 出现 。 约 ０ 但 多为一 过性 的 ． 不伴有 血胆 红素 升高 ． 药 可 以 且 停 很 快恢 复正 常 ， 续使用 临床 情况 也不会 加重 。 继 用
大剂 量他 汀 治疗 者 ． 升 高＞ Ａ ３倍 正常上 限 约 占 ２ ３ 而使 用常规 剂量 者仅 ＜ ． Ａ Ｔ大 于正 ％～ ％， ０１ ％。 Ｌ 常 上 限 ５倍 者 约 占 ０５ ．而 Ａ Ｔ大于 ９倍正 常 ． ％ Ｌ
肠／ 直肠癌 的发 病率 ． 但是不 排 除高剂 量他 汀可 以
囊 肾等情况也 可引起 Ｃ Ｋ升高 ． 注意鉴别 。 应 ２３ 他汀类 药物对 肾脏 的毒 性 ．
根据 美 国 Ｆ Ａ数据 库 ． 用他 汀期 间肾功能 Ｄ 使
降低结肠／ 直肠癌 的发病率 。 多 以心血 管死亡 为 许 主要终点 的大 规模 随机 双盲研 究 ，如 ４ 、 Ａ Ｅ、 ＳＣ Ｒ ＷＯ Ｃ Ｐ 、 ＩＩ ＨＰ 、 Ｓ Ｏ — Ｉ 等 ， Ｓ Ｏ Ｓ ＬＰＤ、 Ｓ Ａ Ｃ Ｔ ＬＡ 以及 ４ 、 Ｓ
能会影 响某些他 汀 的排 泄 ． 如不适 当减少 剂量 ． 可
鉴 于在 心血 管病 的预防 中使用他 汀类获益 远 大于风 险 ． 因此 ， 当在心血管 病 的预 防 中广泛使 应 用 他汀类 药物 是 ． 其可 能存在 的风险也不 能 但 对 忽 视 为 了尽可 能减少 风险 ． 注意 以下 几点 ： 应
他汀类药物安全性评价专家共识(全文)
他汀类药物安全性评价专家共识（全文）他汀类药物（简称他汀）降脂疗效好和心血管获益明确已得到反复证实和充分肯定。
但因其应用广泛，诸多与此药物相关的不良反应屡见报道。
正确认识和处理临床应用中出现的他汀不良反应十分重要。
2011年国内心血管病学和临床血脂学专家针对他汀与癌症风险、肾脏损害、新发糖尿病风险、肝脏损害和肌病等5个主要问题进行了仔细、认真地讨论，并将专家的主要观点集中发表在中华心血管病杂志2011年第3期上，这对国人正确使用他汀起到很好推动作用[1]。
2012年美国食品药物管理局（FDA）发布他汀类说明书需要修改的告示，再次引起人们关注他汀安全性[2]。
2013年10月中国食品药品监管总局（CFDA）发布修订他汀类药品说明书通知，进一步提醒中国医生和患者关注他汀安全性。
最近，美国脂质协会专题就他汀安全性问题发表更新版专家共识[3]。
他汀使用的潜在风险和获益已成为中国医生和广大患者共同关注的公共健康问题。
为此，专家组经充分讨论，针对目前他汀主要安全性问题及其处理对策达成如下共识。
一、他汀与肝脏安全性2012年FDA推荐在服用他汀前应进行肝酶检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶，并建议删除原有他汀药物说明中关于"服用他汀的患者需常规定期监测肝酶"的规定。
2013年CFDA并未完全赞同FDA的建议，因此，中国医生仍应关注他汀肝脏安全性。
1．他汀引起肝脏损害的发生率：早期临床试验及长期大规模随机对照临床试验均发现，他汀应用与血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）及门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高存在相关性。
目前认为所有他汀都可能引发肝酶增高。
在所有接受他汀治疗患者中，约1%～2%出现肝酶水平升高超过正常值上限3倍，停药后肝酶水平即可下降。
在一项包含9 360例药物警戒数据中，他汀所致肝脏不良反应发生风险与未服用他汀者比较增加3倍，其中以肝酶升高为常见[4]。
与他汀可能相关的肝脏损害发生率为1.2/10万，急性肝功能衰竭发生率约为0.2/100万，提示他汀类药物确实有罕见特异性肝损害[5]。
关于他汀类药物安全性的认识及评价
关于他汀类药物安全性的认识及评价他汀类药物是一类被广泛应用的降胆固醇药物，通过作用于肝细胞3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶（催化胆固醇生物合成中的限速步骤），抑制胆固醇合成，并上调LDL受体，加速清除循环中的LDL颗粒，从而降低血浆LDL水平[1]。
自从1987年首获批准后，特别是上世纪90年代5项具有里程碑意义的大规模临床试验发表以来，诸多以他汀类作为治疗组进行的高质量的随机试验已经明确表明：他汀类药物具有降低血管性死亡、非致死性心肌梗死、卒中以及动脉血运重建风险的能力[2]。
他汀类药物是降低动脉粥样硬化性心脏病高危患者LDL水平的一线用药[3、4]，为有关指南的制定、修改提供了充分的科学依据。
由于强化他汀类药物治疗所显示出的额外益处[5、6]，使利用更大剂量的他汀类药物治疗成为一种趋势。
此外，当前降脂治疗已被推荐在具有心血管风险的大范围人群中使用，包括那些脂质水平处于平均水平甚至低于平均水平的人群[7]。
这种变化导致了他汀类药物的使用增加及更强效方案的应用，因此，他汀类药物的安全性问题显得尤为重要。
1.影响安全性的相关因素药物目前全球绝大部分地区使用以下6种他汀类药物：洛伐他汀（1987年）、辛伐他汀（1988年）、普伐他汀（1991年）、氟伐他汀（1994年）、阿托伐他汀（1997年）、瑞舒伐他汀（2003年）。
匹伐他汀（2003年）仅在日本和印度使用，西立伐他汀（1998年）因存在横纹肌溶解症的高风险而于2001年被召回[8]。
所有他汀类药物都可竞争性抑制胆固醇生物合成代谢途径中的限速酶——HMG-CoA还原酶，因此从本质上讲，尽管他汀类药物的特性及其降低LDL胆固醇的效应各有不同，但所有他汀类药物对脂质水平的作用都是相似的。
他汀类药物在肝脏中代谢，主要由细胞色素P450系统进行代谢，并可以和许多其他常用处方药相互作用[9]，影响这种相互作用的因素不仅包括他汀类药物的各自特性（其他机制），也还包括细胞色素P450系统中的遗传多态性。
他汀类药物肝脏安全性问题
仍较高且糖化血红蛋 白较 对照组增高 ； 汀类 药物组肝脂 肪 他 变程度显著减轻且无 慢性 肝病 的临床征象 ， 而对 照组 非但肝
脂肪变未减轻且肝 纤维化 程度加 重。这些 研究 提示他 汀类 药物治疗可 能使 Ｎ Ｆ Ｄ患者获 益 ， 而 至今 尚乏他 汀类药 ＡＬ 然 物有效 防治 Ｎ Ｆ Ｄ Ｎ Ｓ Ａ Ｌ ／ Ａ Ｈ的正规 临床试 验。 五、 他汀类药物治疗 中是否需要 监测 肝功能 目前 国内外 学者仍推荐 在他 汀类 药 物治疗 前 和治疗 中 定期检查肝功能 ， 旨在入选病例时剔除肝病 患者以及监测他 汀类药物 的肝毒性 ， 事实上这种做法 既无循证 医学依据也 无 良好 的费用效益 比 ， 反而有可能造成不敢用 药或不适 当的停 药 。主要原 因为： １ 在治疗前测 定血 清转氨 酶并不 能有效 （） 检 出潜在肝 病患者。肝酶增 加并 非发现潜 在肝 脂肪 变 和慢 性肝病 的敏感指标 ， 进展性肝纤维化 和肝硬化 患者肝酶大 多 正常 。例如 ， Ｄ ａ 心脏 研究 中 ７ ％ 的 Ｎ Ｆ Ｄ患者肝 酶 在 Ｍｌ ｓ ９ ＡＬ 正常 ， 而在 Ｍｏ ａ ｆ ｄ等的研究 中 ３ ％ 的肝 酶正常 的 Ｎ Ｆ Ｄ患 ｒ ６ ＡＬ 者有进展性肝纤维化 或肝硬化。更为重要 的是 ， 没有正 当理
一
能有 自发性波动 ， 因临床上接受他汀类药物 治疗 者通常是 最
有可能 出现肝酶异 常或肝 酶波动 的人群 ， 如肥胖 症 、 尿 例 糖
病、 老年人以及同时服用多种药物者 。事实上 ， 在他汀类
药物治疗 中肝酶持续 异常 和严重肝 脏损 害 的原因更 可能 是 由 Ｎ Ｆ Ｄ等其他原 因所致 Ｊ ＡＬ 。 二、 他汀类药物与肝衰竭和肝癌 有关他汀类 药 物肝脏 安 全性 最为 关键 的问题 并非 “ 他 汀类药物是否可致肝 酶增高” 而是“ 汀类药 物是 否可诱 发 他 严重肝损伤和肝功 能衰竭 ” 。现有 资料表 明， 服用他 汀类 药 物者重症肝炎和肝 衰竭 的发生率并不高于对照人群 ， 至今 尚 无他汀类药物相关肝病 导致死亡 的报道 。来 自 １９ ９ ９年美 国 食品药品监督管理 局不 良事件报告系统 的资料显示 ， 服用 他 汀类药物者肝 衰竭 的发生率不 到百万分 之一 ； ｒｋ全球 不 Ｍｅｃ 良事件资料库 中共有 ２ ２例服 用洛 伐他 汀者发 生肝衰竭 （ 发 生率 １ １４万 ） 在 １９ － ２０ ／１ ； ９ ０ ０ ２年期 间美 国 ５ ４ １７ １例肝移植 患者 中， ３例肝衰竭可 能与 他汀类 药 物有关 。并且 ， 数 仅 多 病例不能肯定他 汀类 药 物与肝衰 竭之 间存 在因果 关 系。在 包括 ４ ０ ５００人年 随访 资 料 的 ３项 普 伐他 汀 随 机对 照 试 验 中， 无论是胆道 事件 （８ １６例对 ２ ８例 ，． ％ 对 ２ １ 还 是 ０ １９ ． ％） 其他肝胆事件 （ ． ％ 对 ０ ９ ， 汀类药 物组均 不 比安 慰 ０７ ． ％） 他 剂组高 。鉴 于肝 衰竭 在广泛 使 用他 汀类 药 物 患者 中罕 见， 提示他汀类药物相关 肝衰 竭属 于特异 体质 反应 。至 今无证据表 明年老 、 性别 、 存 疾病 （ 括肝 病 ） 他 汀类 药 并 包 、 物种类和剂量 以及合 并用药 等 因素与他 汀类 药物所 致肝 衰
带你认识他汀类药物的四大理解误区
带你认识他汀类药物的四大理解误区他汀类药物可以有效降低冠心病患者的发病率以及死亡率，减缓患者动脉粥样硬化斑块的发生及发展，有效改变以往冠心病的治疗观念。
但是，在他汀类药物使用的过程中，发现了一些弊端现象，他汀类药物会与其他药物发生相互作用，引发不良风险，而且一些群体对他汀类药物的使用存在误区，严重影响他汀类药物的治疗效果。
因此，应该正确认识他汀类药物的使用方法，避免用药误区的出现，以提高药物使用的有效性。
什么是他汀类药物他汀类药物主要是指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过这种药物的使用，可以有效降低血浆胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），因此，该种药物不仅可以治疗高脂血症，还具有抗动脉粥样硬化的作用。
在当前国内外的他汀类药物使用中，主要包括辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等类型。
他汀类药物的功能及特点有哪些1、他汀类药物的功能通过对他汀类药物功效的分析，可知其具体的功能体现在以下几个方面：第一，他汀类药物可以有效抑制肝脏合成载脂蛋白B-100,减少甘油三酯AV蛋白的合成。
而且，他汀类药物一般分为天然化合物以及人工完全合成化合物，其中天然化合物包括洛伐他汀、辛伐他汀等；完全人工合成化合物有氟伐他汀、阿托伐他汀等。
第二，他汀类药物在使用的过程中，不仅具有调节血脂的作用，还有抑制血管内皮炎症反应的作用，有效稳定粥样硬化，改变血管的内皮功能。
2、他汀类药物的特点他汀类药物的特点如下：第一，口服之后的洛伐他汀以及辛伐他汀需要在肝脏内将结构中的内酯环打开，之后转换成为活性物质；第二，普法他汀自身具有开环羟酸结构，其在人体之中可以直接发挥药理作用，很少影响其他细胞的胆固醇合成；第三，除了普法他汀类药物，其他的他汀类药物与血浆的结合率都相对较高。
他汀类药物的四大理解误区是什么1、血脂正常时不宜使用他汀类药物在临床中可以发现，心血管疾病患者在治疗中，一、二级的防治必须使用他汀类药物，一些医生会将血脂化验作为调节血脂药物的标准，患者血脂正常的状况下不会使用调脂药物，但是，这是对于正常的血脂检查指标而言，并不适用于所有患者，例如，一些存在心脑血管疾病的患者，由于血脂水平不同，不能按照常规的血脂检查标准判断症状。
论他汀类药物安全性
在冠心病防治史上具有里程碑意义
的５项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、 LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特 征： １应用他汀类降脂药物。 ２追踪观察时间长。 ３治疗后血浆TC和LDL-C降低明显。 ４冠心病死亡率和致残率显著下降。 ５未见自杀、暴力、恶性肿瘤等 非冠心病死亡率上升。
地西泮
可达因
丙咪嗪
非洛地平 硝苯地平
伊曲康唑 R-华法令 胺碘酮 奎尼丁
Evans W.E., (eds.),1992
肝药酶（CYP450）的特性
肝药酶可被诱导
药物降解加快 肝药酶可被抑制 药物降解减慢，药物蓄积，不良 反应出现
50%以上药物代谢通过CYP450
其中： 50%通过 —— CYP450 3A4 25%通过 —— CYP450 2D6 18%通过 —— CYP450 2C9 同时服用药物依赖于同一种 P450 酶代谢，则会彼此影 响，导致血中他汀类药物蓄积，增加不良反应发生率
氟伐他汀预防血管造影再狭窄试验(FLARE)
结果 抑制平滑肌细胞的增生 缓解血管再狭窄的发生
证实了可以显著减少PTCA术后患者死亡和心梗的 发生(来适可使危险性下降了62%)
副作用少，病人耐受性好
来适可显著降低死亡率及心血管事件达62%
氟伐他汀在常规临床应用中降脂作用的研究(FLIRT)
目 的：在常规临床中，观察氟伐他汀分别治疗原发性高 胆固醇血症、混合型高脂血症病人的降脂效果与 耐受性、及是否受到伴随症状治疗的影响。
他汀类药物与其他药物间的相互作用
来适可 法华令 地高辛 烟酸 红霉素 心得安 环孢素 辛伐他汀 + 普伐他汀 洛伐他 汀
-
+
他汀类药物的安全性问题
・专家论坛・自２００１年西立伐他汀撤出市场后，他汀类药物的安全性成为人们关注的一个重要问题。
随着降脂研究的不断深入和大规模临床试验结果的不断报道，他汀类药物的临床应用越来越广泛，已成为冠心病防治的重要药物，目前世界上数百万人在服用他汀类药物，他汀类药物的年销售额为数十亿元人民币，积累了丰富的他汀类药物的临床试验资料。
同时，对他汀类药物的安全性有了进一步的认识。
２００２年８月，美国心脏病学会／美国心脏协会／美国国家心、肺、血研究所（ＡＣＣ／ＡＨＡ／ＮＨＬＢＩ）发布了关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议，美国脂质学会（ＮＬＡ）他汀类药物安全评估工作组于２００６年４月在《美国心脏病学杂志》上发表了关于他汀类药物安全性的最新结论和推荐，以及系列专题讲座。
这对于提高人们对他汀类药物安全性的认识、促进他汀类药物的合理应用具有重要意义。
一、他汀类药物与肝功能损害他汀类药物对肝功能的影响是临床医师和患者关注他汀类药物安全性的一个方面。
以往资料表明，通常有０．５％～２．０％服用他汀类药物的患者会出现转氨酶升高，并与剂量有关，但与他汀类药物种类无关。
最新资料显示，使用起始剂量和中等剂量他汀类药物者，转氨酶升高＞３倍正常值上限（ＵＬＮ）的比率＜１％，高剂量（８０ｍｇ／ｄ）则为２％～３％。
不过研究结果表明，转氨酶＞３倍ＵＬＮ常呈一过性，即使继续沿用原剂量，７０％患者转氨酶将自然恢复。
他汀类药物引起肝功能衰竭非常罕见。
ＮＬＡ专家指出，如果转氨酶升高的同时伴有肝肿大、黄疸、胆红素升高等情况，则提示发生了肝脏毒性。
单纯转氨酶升高不是急、慢性肝功能损害的临床或组织学证据，并非表明发生肝功能损害或肝功能不全。
只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀类药物使用的禁忌证。
对于慢性肝病或代偿性肝硬化患者，并非禁用他汀类药物。
二、他汀类药物与肌损害肌损害是他汀类药物安全性的另一个方面。
临床试验中应用他汀类药物治疗的患者肌肉症状发生率为１．５％～３．０％，而临床实践中则为０．３％～３３．０％。
他汀安全性解析
系统性回顾： 评估中低剂量他汀引起各种肌损害的比例
20项随机对照研究的系统性回顾
肌痛 肌炎 横纹肌溶解
发生率（/100,000） 190 5 1.6
Am J Cardiol. 2006 Apr 17;97(8A):52C-60C.
PRIMO研究： 评估大剂量他汀引起的肌损害
入选法国7924例接受大剂量他汀治疗的高脂血症患者，总体骨骼肌不良事
1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;
2,强调他用药汀期间的关肝注可脏能安发生全记忆性力临下降床/健无忘/需思维过混多乱/顾智力虑障碍! 等,应
咨询医师;
3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13);
4, 禁止与CYP3A4抑制剂 、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真 菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;
/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
他汀引起肝酶升高的特点 ----孤立的一过性的升高，长期预后良好
常见于开始服用 或增加剂量后12 周以内
减量/停药, 肝酶多能恢复正常
即使不调整剂量， 70%可自行下降 (一过性肝酶异常)
他汀相关 肝酶异常
– 在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶（AST、ALT） – 轻度转氨酶升高（<3XULN）不看做是他汀治疗的禁忌症 – 他汀治疗中发现转氨酶升高超过3XULN ，减少他汀类药物剂量常
可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物 后，转氨酶常不一定再次升高
1 Circulation 2002;106;1024-1028;
0.5% 0.2%
他汀治疗引起的肝衰竭病例罕见 （发生风险：1例/每百万患者年,与普通人群相似）
我院他汀类药物在临床用药中的安全性和合理性探讨
我院他汀类药物在临床用药中的安全性和合理性探讨引言他汀类药物是临床治疗高脂血症的一线药物，广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗中。
随着他汀类药物的长期使用，其安全性和合理性问题也备受关注。
本文旨在对我院他汀类药物在临床用药中的安全性和合理性进行探讨，为临床用药提供参考。
一、他汀类药物的安全性分析1. 肌肉损伤他汀类药物与肌肉损伤的关系一直备受争议。
患者长期使用他汀类药物后可能出现骨骼肌痛、无力、妊娠酮水平升高等症状，甚至发展为严重的横纹肌溶解综合征。
在使用他汀类药物时应及时监测肌酸激酶和肌红蛋白水平，及时发现肌肉损伤，以便及时调整用药方案。
2. 肝功能受损部分研究表明，长期使用他汀类药物可能导致肝功能异常，如转氨酶升高等。
患者在使用他汀类药物期间应定期进行肝功能检测，及时评估肝功能情况，以保证药物使用的安全性。
4. 骨骼肌病变长期使用他汀类药物与骨骼肌病变的关系也备受关注。
有研究表明，长期使用他汀类药物可能增加骨骼肌病变的风险，因此在使用他汀类药物期间应注意观察患者的骨骼肌情况，及时评估相关风险。
5. 其他不良反应除了上述常见的不良反应外，长期使用他汀类药物还可能出现头痛、失眠、记忆力减退等不良反应。
在使用他汀类药物期间应注意监测患者的不良反应情况，及时评估并采取相应措施。
二、他汀类药物的合理性分析1. 选择合适的剂量对于不同的患者，应根据其具体情况选择合适的他汀类药物剂量。
一般来说，初始剂量应根据患者的基线胆固醇水平和心血管疾病风险而定，然后根据治疗效果逐步调整剂量。
2. 联合应用其他药物在临床治疗中，有时需要联合应用他汀类药物和其他降脂药物，例如贝特类药物。
在联合应用时，应注意调整药物剂量，以避免不良反应的发生。
3. 长期用药的评估长期使用他汀类药物可能导致一些不良反应，因此在长期用药期间应定期进行评估，包括肌酸激酶、肝功能、肾功能等指标的监测，以保证用药的合理性和安全性。
4. 药物的选择在临床治疗中应根据患者的具体情况选择合适的他汀类药物。
他汀类药物的多效性与安全性
若有不良影响多与合并用药有关，如合并应用贝特 类药物、抗生素、抗癌药等。
与他汀剂量有一定的关系。
美国脂质协会他汀安全性评估建议
无需常规监测肝功能，但是… 需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无
力等 考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映
血脂化验解读
总胆固醇
TC
3.5-5.7mmol/L
人体内140g，主要在体内合成，也可在 食物中吸收
临床意义
（1）升高：A.动脉硬化及高脂血症 B.其他：各种肾病等 C.用药：避孕药等激素药物
（2）降低：A.疾病：甲状腺功能亢进及肝病 B.各种贫血
三酰甘油酯 TG 0.58-1.71mmol/L
硬化的患者或女性均可从他汀类药物干预中 受益。
他汀类药物的安全性
患者和医生共同关注的问题。 患者和医生的认识均存误区。 正确认识此问题是非常必要。
他汀安全性的困惑
肝脏功能的影响? 肾脏功能的影响? 肌肉系统的影响? 神经系统的影响? 肿瘤危险的影响?
他汀对肝脏功能的影响
他汀类药物的多效性
四、他汀类药物与稳定斑块作用
他汀类药物降低斑块体积的作用较弱，但在斑块 稳定的代谢过程中占有重要地位
他汀类可减少渗透的巨噬细胞数目，降低蛋白 水解酶的作用，增加斑块的胶原含量——增加 斑块的稳定性
减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成，使动 脉硬化斑快稳定和缩小；
他汀类通过增加斑块密度，纤维组织来调整斑 块的成分，最终的趋势是降低斑块的体积
慢性肝病、非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪肝炎 （NAFLD/NASH）以及代偿期肝硬化患者，可 安全的接受他汀治疗
理性看待他汀的安全性课件
CARE按肾功能状态进行的亚组分析
Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol 2003, 14(6):1605- 13
肾功能减退快于安慰剂
p<0.001：10mg, 20mg 和 40mg 瑞舒伐他汀 vs 基础水平 (包括短期与长期治疗组)
易致肌病的情况
中国成人血脂治疗指南，中华心血管病杂志， 2007 ，35 ：390
他汀类药物治疗相关的肌病入 肌痛 – 骨骼肌疼痛、烧灼感、或乏力入 肌病 – 骨骼肌组织的异常状态，特征是肌痛和肌酸磷酸 激酶(CK)超过10倍正常范围上限入 肌炎(myositis)：肌肉疼痛、酸痛或无力症状伴有肌酸激 酶的升高，通常可以大于正常值上限的10倍。很少发生于 他汀单药治疗，多见于合并用药入 骨骼肌溶解(rhabdomyolysis) – 一种急性的，可能会 致命的，骨骼肌毁损性疾病，突出表现为肌红蛋白血症和 肌红蛋白尿症危险因素. CYP 450 介导的药物－药物相互作用. 降脂治疗药物联合使用
孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害
l 合并严重肝损伤和肝功能不全症象者– 不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理l 他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者– 轻度增加，无需停药– 半月内连续两次> 3xULN，减量或换药l 其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀l 联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷
5 mg10 mg20 mg40 mg安慰剂n=109 (40 mg) n=119 (20 mg) n=893 (10 mg) n=263 (5 mg)
短期对照临床研究和长期开放性研究评价安慰剂组和瑞舒伐他汀组肾小球滤过率的变化
瑞舒伐他汀对肾功能的维持
他汀安全性解读
伴正常蛋白尿的安慰剂组 伴蛋白尿的安慰剂组
eGFR自基线的人均年变化 （mL/min/1.73m2）
SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日
CARDS研究肾病亚组分析比较阿托伐他汀10mg/d与安慰剂对糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心 血管事件风险的影响
Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9.
不同他汀的肌肉安全性
Proportional reporting ratio (PRR)
SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日
• 虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注 • 统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关
普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀
对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治 疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性
SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日
1.36%
1.5%
10mg
80mg
阿托伐他汀组 治疗相关肌痛的发生率
0%
0.06%
10mg
SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日
基线
随访时间（月）
Mayo Clin Proc. 2008;83(8):870-879.
研究结束
PLANET研究： 比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异
“肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，不是与肝功能 有关的特定指标。 更准确的肝功能评估应包括白蛋白、凝血 酶原时间，也许包括接胆红素。”
从机制探讨他汀疗效与安全性
抗炎作用：他汀类药物具有抗炎作 用，可以减轻炎症反应对血管的损 害，从而延缓动脉粥样硬化的进程。
添加标题
添加标题
添加标题
添加标题
稳定斑块：他汀类药物可以稳定斑 块，减少斑块破裂和血栓形成的风 险，从而降低心肌梗死和脑卒中的 发生率。
改善内皮功能：他汀类药物可以改 善内皮功能，增加内皮细胞的再生 和修复能力，从而减少动脉粥样硬 化的风险。
他汀疗效与安全性
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汇报人：
目录 /目录
01
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04
他汀类药物的 安全性
02
他汀类药物的 作用机制
05
他汀类药物的 合理使用
03
他汀类药物的 疗效
06
他汀类药物的 疗效与安全性 评估
01 添加章节标题
02 他汀类药物的作用机制
肌肉毒性：他汀类药物可能导致肌肉损伤，出现肌痛、肌无力、横纹肌溶解等症状
肾损害：他汀类药物可能导致肾脏损伤，出现肾功能异常、肾衰竭等症状 血糖异常：他汀类药物可能导致血糖升高或降低，出现糖尿病、低血糖等症状
05 他汀类药物的合理使用
个体化用药方案
根据患者情况制定方案：根据患者的年龄、性别、病情等因素，制定适合患者的用药方案 考虑药物相互作用：注意他汀类药物与其他药物之间的相互作用，避免不良反应的发生 调整剂量：根据患者的反应和病情变化，及时调整药物剂量，确保治疗效果 长期使用：他汀类药物需要长期使用才能发挥降脂作用，患者需坚持使用并定期进行检查
抗炎作用
抑制炎症反应： 他汀类药物可以 抑制炎症反应， 减轻炎症对血管 内皮细胞的损伤， 从而降低心血管 疾病的风险。
从机制探讨他汀疗效与安全性
阿托伐他汀母体
LogP：4.13
OH OH
邻-羟基阿托伐他汀
LogP：4.13
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.
对-羟基阿托伐他汀
LogP：3.39
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
瑞舒伐他汀以原形进入血管内 抗氧化作用很弱
瑞 舒
肝脏中
伐
他
汀
血管内
90%原型
N位去甲基代谢物 内酯代谢物
原形抗氧化作用很弱； 代谢产物活性低或无活性
可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司. Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.
独特的结构、药代动力学特性 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 使立普妥更强效、多效
生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有
H3C
O
NHC
CH3 N
OH OH
O
O Ca++
取代基团
药效基团
F
活性代谢产物 —对HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等,
半衰期更长(20-30h) —可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成 —更强抗氧化能力
母体＋活性代谢产物的作用 可解释： 与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益
＋ 立普妥
活性代谢产物 （他汀独有）
1＋1>2
Bullen, J Am Soc Mass Spectrom 1999, 10, 55–66
他汀类药物的用药安全性及研究新进展
他汀类药物的用药安全性及研究新进展【摘要】他汀类药物作为口服的降脂药物，是临床中治疗心血管疾病的首选药物类型。
随着药物应用指南的不断更新，他汀类药物除了心血管疾病，还被应用于脑血管疾病、代谢性疾病中。
但是药物在使用过程中均会存在一定的毒副作用和不良反应，且一些药物呈依赖性，患者在治疗中随着时间的延长需要增加药物剂量。
因此，研究他汀类药物的用药安全线便十分重要。
【关键词】他汀类药物；药物研究；安全性；新进展常用的他汀类药物主要包括阿伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等，虽然这些药物在临床中都存在一定的治疗效果，但是在治疗中不论是其自身在机体内造成的影响，或是与其他药物联合使用出现的作用，都会产生一定的毒性，因此需要详细了解这类药物的安全性。
另外，有研究表明他汀类药物对于恶性肿瘤和新发糖尿病的发生具有一定的相关性，因此也需要对此展开讨论。
1对肝脏的影响肝脏是他汀类药物主要作用的部位，其能够经由肝脏细胞代谢排出。
不同他汀类药物有着不同的脂溶性和组织分配系数，但均会对肝脏产生一定程度的影响，血清谷丙转氨酶（ALT）水平的升高，便是他汀类药物对肝脏损害最常见的表现。
ALT水平的上升与他汀类药物所引发的肝细胞氧化应激和炎症反应存在一定的联系，会导致肝细胞的凋亡。
在使用不同剂量的他汀类药物时，肝转氨酶水平也会出现不同的程度的上升且剂量越大患者对药物的耐受性越差。
使用高剂量的他汀类药物后，肝转氨酶水平上升的患者较使用常规剂量的患者多，低剂量的他汀类药物并不会使肝功能出现异常情况，但是剂量过多便会导致肝脏受到一定程度的损害。
而且，与其他药物联合使用、饮食不当等也会造成ALT升高，他汀类药物与具有抗逆转录病毒作用的抑制剂联合使用时，如环孢素、红霉素、唑类抗菌剂、维拉帕米等，是导致他汀类药物在机体中的血药浓度上升，从而会增加肝毒性。
另外，虽然与他汀类药物使用后相关的肝损害严重程度呈剂量依赖性，但是降低剂量或者停止服药后，这一不良反应便会消失。
他汀类药物安全性评价专家共识
2021/2/26
禁忌和停药
• 他汀禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因肝 酶升高超过3倍正常上限、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患 者。
• 他汀治疗开始后4-8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为61 2 个 月 复 查 1 次 ； 如 A S T 或 A LT 超 过 3 倍 正 常 上 限 值 ( U L N ) ， 应 暂 停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。轻度的肝酶升 高小于正常值上限3倍并不是治疗的禁忌证，患者可以继续服用 他 汀 ， 部 分 患 者 升 高 的 A LT 可 能 会 白 行 下 降 。
咪达唑仑、皮质激素、他莫昔 芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、 地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮
利福平、苯巴比妥、 酮康唑、氟康唑、 苯妥英、曲格列酮 磺胺苯吡唑
2021/2/26引深-源自他汀类药物相互作用• 主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4抑制剂 合用，提高他汀的血药浓度
• 阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著提高血小板聚集 • 辛伐他汀与主要经CYP450 3A4代谢的药物合用，提高
• 可考虑下列方法：
• 更改他汀种类：对肌病易感或停用后再次接受他汀治疗 的患者，尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀。
• 调整药物剂量：大剂量他汀强化治疗过程中若出现相关 肌病，可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验 室指标变化。
瑞舒伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀
其他常见药物举例
三唑仑、利福平、曲格列酮、 维拉帕米、地尔硫卓、红霉素、
酮康唑、氯吡格雷等
华法林，甲磺丁脲
他汀类药物安全性的再认识
他汀类药物安全性的再认识李霞【摘要】他汀类药物是治疗心血管疾病的一线用药,随着他汀类药物的广泛长期应用,研究者们开始质疑他汀类药物的安全性.他汀类药物除了可以引起肝功能损害、肌溶解这些传统的不良反应外,对于其是否会引起认知功能缺陷、肿瘤及糖尿病的风险成为研究者关注的热点.经过大量的研究和荟萃分析发现,他汀类药物引起认知功能改变和引发肿瘤的证据还不充分,但有增加新发2型糖尿病的风险,而与他汀类药物保护心血管的作用相比,新发糖尿病风险表现的微乎其微.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)009【总页数】3页(P1638-1640)【关键词】他汀类药物;认知功能;肿瘤;糖尿病【作者】李霞【作者单位】新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠心病科,乌鲁木齐 830011;新疆医科大学第五附属医院老年病科,乌鲁木齐 830011【正文语种】中文【中图分类】R541自1987以来，他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂)被广泛用于降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，且能显著降低冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率、心血管病病死率乃至全因病死率，他汀类药物使心血管事件的发生减少25%～45%[1]。
一般来说，大多数患者对他汀类药物有很好的耐受性，且不良反应小，常见不良反应有肌肉病变、肝脏酶学增高及横纹肌溶解，停止用药或减少药物剂量后这些不良反应就会消失[2]。
但近年来,国内外研究争论的焦点是他汀类药物是否会引起认知功能缺陷、肿瘤及糖尿病。
1 他汀类药物和认知功能长期使用他汀类药物是否会引起认知功能缺陷，目前证据不足，仍在争论中[3]。
因为正常的神经元功能活动需要胆固醇的参与，从理论上讲，如果过度抑制胆固醇合成途径，会导致神经系统识别功能障碍。
Wagstaff等[4]对60例使用他汀类药物的研究进行分析后认为，他汀类药物有引起认知功能障碍的可能，这种功能障碍主要表现为近期或远期记忆力下降、行为改变、注意力不集中、妄想和焦虑。