第四章 循环系统药物

O


软药
O O N H
引入易水解基团
OH
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
O OH N H N H
N H
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O O N H O
前药 化
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
O HO HO OH N H
普萘洛尔的羟肟衍生物，先 水解成酮，再还原成醇。用 于青光眼

特点
种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学，较复杂

按药效分类





抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药 ·····
按作用机制分类
作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药物 酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、 血栓素合成酶及凝血酶等）
有两个手性中心，4个旋光异构体
O 水杨酰胺衍 生物 HO NH 2
*
H OH
N H
*
侧链为取代丙胺
拉贝洛尔光活体与药理作用
Hale Waihona Puke R R体：有β 阻滞作用 称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性， []-30.6° S R体：有α 1阻滞作用 S S异构体和R S异构体无活性 药用（±） O NH 2
非选择性钙通道阻滞剂

氟桂利嗪类
选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等

普尼拉明类
扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等

表4-3
内容小结

钙通道阻滞剂的作用 钙通道阻滞剂的分类及代表药 二氢吡啶类的结构特点、构效关系 重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓
第三节
钠，钾通道阻滞剂
Sodium and Potassium Channels Blockers
2
N O O O O NO
2
N O O OH O NO
2
N [O] O O
OH OH O NO
2
N O O O O NO2
临床用途



扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与β -受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律 失常作用。
第四章 循环系统药物 Circulatory system agents
心血管活动的调节



神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）
作用靶点
受体： α、β、AngⅡ等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血 栓素合成酶及凝血酶等
N O 3
4 3
α
1
2
N
1
2 3 4
O HCl O
O
理化性质


化学稳定性良好，不管在加热、光化学降 解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变 其甲醇溶液经紫外线照射2h则降解50%
体内代谢
口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 主要代谢产物： －N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化 合物，称为降Verapamil，只有原药20%的 活性 －O-去甲基成为无活性代谢物 －半衰期为4~8h。 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。

应用特点


阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于 心绞痛及心梗的预防 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引 起便秘等副作用
二、盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride



苯并硫氮卓类 手性药物，用其顺式-（＋）异构体 高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心 绞痛在内的多种缺血性心脏病
临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛） 分类及代表药 各类药物结构特点及作用特点 简单构效关系：基本结构类型、构型 重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）
第二节 钙通道阻滞剂
Calcium Channel Blockers
心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通
过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于 离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统 疾病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标

如冠状血管，脑血管

减少迅速降压和交感激活的副作用

改善增强其抗动脉粥样硬化作用
进展： 激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物


BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有 稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力
H N H N F O F NO2 F O O O O O F O O H N NO2 N O N CGP28392
BayK8644
盐酸维拉帕米 verapamil Hydrochloride


属苯烷胺类化合物
通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体 活性大，药用品为消旋体。
碱性的氮原子
N O 3 O 4
* 2
N 5
3
O . HCl
二个烷基
手性碳原子
4
O
化学名

α -[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基] 甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α -异丙 基苯乙腈盐酸盐
O N OH N H
前药 化
非选择性β 受体阻滞剂的缺点

用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛 会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制
二、选择性β 1受体阻滞剂
主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物
4-酰氨基取代苯氧丙 醇胺类化合物
阿替洛尔
4-醚取代
美托洛尔
三、非典型b受体阻滞剂



1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药 物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺 类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床
结构改造得超短效药物

优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘 的副作用 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心 律失常，急性心肌局部缺血 氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍
离子通道（Ion Channel) 的生物学特性

是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔 道，以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子 的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作 用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。

离子通道示意图
O
F F PN202791
BayK8644
光学异构体的作用不同


BayK8644和PN202791 S-体 钙通道的激活剂 R-体 阻滞剂 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类
H N O F O F NO2 F O O O O F H N O
F F PN202791
一、非选择性b-受体阻滞剂


特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的 拮抗作用 代表药物：盐酸普萘洛尔
O H OH
N H . HCl
发现过程


1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α 和β 两种亚型 20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 1956～1957年Black开始寻找和研究β 受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强

存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特 性不同有关
L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中， 是细胞兴奋时钙内流的主要途径

钙通道阻滞剂类药物的分类
1. 选择性钙通道阻滞剂 ① 二氢吡啶类: 硝苯地平 ② 苯烷胺类: 维拉帕米 ③ 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂 ① 氟桂利嗪类:桂利嗪 ②普尼拉明类:普尼拉明
离子通道的种类及其研究现状



钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 ······ 钙通道及其有关药物研究得最成熟
钙离子与钙通道阻滞剂

Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关 键物质

胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强
钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由膜外进 入膜内，降低细胞内Ca++浓度。
O
O
NO2

H N O O O NO2 O
二氢吡啶类药物立体结构


X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎 相互垂直 吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳
H1 N
2
O O
5
4
3
O O
R HN H
NO2
二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系
3，5位取代酯基不同， 为手性中心，酯基大小 对活性影响不大，但不 对称酯基影响作用部位
对热稳定，对光、酸不稳定 在酸性溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
O H OH
N H . HCl
体内代谢


体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸