生殖发育毒性ppt课件
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生殖毒性与发育毒性
感染 风疹 巨细胞病毒感染 单纯性疱疹 梅毒 弓形体病 代谢失调 克汀病 糖尿病 苯丙酮酸尿 男性化肿瘤 高温
药物和化学品 反应停
Abamectin 酒精 氨基蝶呤 雄性激素 麻醉剂 抗甲状腺药物 白消安 咖吲 F 因 氯代联苯类 香豆素抗凝剂 环磷酰胺 二已基乙烯雌酚 敌螨普 三氟氯溴乙烷
异维 A 酸 锂 甲巯咪唑 有机汞化合物 有机溶剂类 苯妥因 腐霉利 四环素 三甲唿唑烷二酮 丙(基)戊酸
Developmental Toxicity
外源化学物对发育过程的不良 影响,包括对胚胎发育、胎仔发育 及出生幼仔发育的损害作用. • 发育生物体死亡 • 结构异常 • 生长、发育迟缓 • 功能缺陷
生殖、发育毒性的靶器官
• 对性腺的损害 • 对胚胎的毒作用-胚胎毒性(embryotoxicity)
生殖毒性与发育毒性
(Reproductive and Developmental Toxicology)
北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东
Reproductive Toxicity
外源化学物对生殖过程的不良 影响, 主要指对生殖细胞的发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害作用.
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
药物和化学品 反应停
Abamectin 酒精 氨基蝶呤 雄性激素 麻醉剂 抗甲状腺药物 白消安 咖吲 F 因 氯代联苯类 香豆素抗凝剂 环磷酰胺 二已基乙烯雌酚 敌螨普 三氟氯溴乙烷
异维 A 酸 锂 甲巯咪唑 有机汞化合物 有机溶剂类 苯妥因 腐霉利 四环素 三甲唿唑烷二酮 丙(基)戊酸
Developmental Toxicity
外源化学物对发育过程的不良 影响,包括对胚胎发育、胎仔发育 及出生幼仔发育的损害作用. • 发育生物体死亡 • 结构异常 • 生长、发育迟缓 • 功能缺陷
生殖、发育毒性的靶器官
• 对性腺的损害 • 对胚胎的毒作用-胚胎毒性(embryotoxicity)
生殖毒性与发育毒性
(Reproductive and Developmental Toxicology)
北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东
Reproductive Toxicity
外源化学物对生殖过程的不良 影响, 主要指对生殖细胞的发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害作用.
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
生殖发育毒性
发育毒性学
对胚胎发育、器官发生、胎仔发育以及出生幼
仔发育过程的影响及其评定
一、生殖毒性和发育毒性常用的术语
胚胎毒性
1、胚体毒性 指药物对孕体着床前后直
到器官形成期结束时的有害效应。
2、胎儿毒物 对孕体器官形成期结 束以后的选择性毒性。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药
物后，能造成永久性结构或功能畸形。
精原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期) 初级精母细胞 2n 减数分裂 次级精母细胞 n
垂体 LH 精 FSH 子 睾丸 发 生 附睾
3
周
支持细胞 Sertoli cell FSH 雄激素结合蛋白,雌激素 调节雄激素含量
2
周
精细胞 n
受精
雄性生殖系统
精细胞转变成成熟精子的过程 精子生成或精子发生 (spermatogenesis)
药物对卵泡和卵子的影响
影响卵母细胞发育成熟的药物：
– 秋水仙碱、多柔比星、博莱霉素、顺铂
影响卵泡发育的药物：
– 环磷酰胺、白消安、长春新碱、氮芥
抑制排卵的药物：
– 氨基苯乙哌啶酮、氰酮、保泰松
卵巢体细胞和生殖道毒性
卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩—镉 降低子宫功能，影响妊娠—氯米芬 卵子和早期胚胎在生殖管道中迁移—烟碱
药物对下丘脑-垂体-卵巢轴的影响
刺激促性腺激素释放激素分泌：儿茶酚胺 阻断黄体生成素分泌：酚妥拉明 抑制黄体生成素分泌：吗啡、类啡肽 促进黄体生成素分泌：可乐定 诱导排卵：氯米芬
药物的致畸作用
沙利度胺（反应停） 作用敏感期：末次月经后第35-50天 致畸作用：
– 畸海豹样四肢 – 腭裂 – 先天性心脏病 – 肾缺陷
生殖毒性与胚胎毒性介绍
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿 与胚胎，所以使用胚胎-胎儿毒性更恰当。
出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常
畸形(malformation) ：指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力 和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也 可能不能存活。
磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。
➢对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
➢对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩 ➢干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物 干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引起 雌性生殖系统功能异常。
胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。
表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长
迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。
着床前期发育毒性
❖ 从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）；
❖ 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ；
❖ 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
➢ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。
出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常
畸形(malformation) ：指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力 和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也 可能不能存活。
磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。
➢对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
➢对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩 ➢干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物 干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引起 雌性生殖系统功能异常。
胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。
表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长
迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。
着床前期发育毒性
❖ 从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）；
❖ 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ；
❖ 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
➢ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。
PPT课件-毒理学基础第十章 发育毒性与致畸作用
3. 发育毒性的种属差异
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
生殖毒性与发育毒性
从着床至哺乳期终止[大、小 鼠：妊娠 15 天-分娩后 21 （28 天）]
处 死 孕中期（13-15 天）（部分动物出生 分娩前一天
亲代：F1 代断乳时
时间 或断乳）
子代：断乳时
观 察 项 目
亲代动物：一般情况，交配行为， 孕鼠：一般情况， 孕鼠一般情况，受孕情况
雄鼠精子检查，生殖器官病理改变 受孕情况
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
影响
物 妊 娠 ， 胎 体 死 生长发育、形态结构及神经行
亡、生长及结构异 为功能的影响
常的影响
动物 首选大鼠，也可用小鼠
大鼠、小鼠、家兔 大鼠、小鼠、家兔
染 毒 期
雄鼠：交配前 28-80 天（精子发生 胎鼠器官形成期 期） 雌鼠：交配前 14 天（卵子发生期） 到着床（多数器官形成期）
一代生殖毒性试验
两代生殖毒性试验
7
器官形成 10-56 6-15 6-15 4-14 6-18
平均妊娠期 270 21-22 19-20 16 32
胎儿发育过程中对发育缺陷的敏感期
大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
剂量增加与毒作用表现的关系
三段生殖毒性试验
一般生殖毒性试验
致畸敏感期
围生期毒性试验
第九章 生殖毒性和发育毒性及其评价
10只孕鼠继续接触受试物至分娩 和哺乳结束
分娩后，幼仔体重、性别、有 无畸形
4d后 调整到相同幼仔数
称第4、7、14、21日体重， 记录成活情况
（二）第二阶段——致畸作用和胚胎毒性的评定 （三）第三阶段——围产期及出生后发育情况试验
二、两代生殖毒性试验 （一）实验程序
（二）结果评定 受孕率=妊娠雌性动物数÷交配雌性动物数×100% 妊娠率=妊娠出生活胎的鼠数÷受孕的鼠数×100% 出生活仔率=出生活仔鼠数÷胎仔总数×100% 出生存活率=出生后4d仔鼠存活数÷胎仔总数×100% 哺乳存活率=21d断乳时的仔鼠存活数÷胎仔总数×100% 三、人群调查
体表检查 骨骼检查 内脏检查
（五）结果评定
致畸指数=
雌鼠LD50 最小致畸剂量
比值愈大，致畸作用愈强。＜10为不致畸，10~100 为致畸，＞100为强致畸。
最大不致畸剂量 致畸危害指数=
最大可能摄入量
比值愈大，化学物对机体的危害性愈小。 ＞300危害小，100~300为中等，小于100为大。
二、外源化学物对生殖发育损害的作用特点
1、生殖发育过程对外源化学物的损伤较为敏感
2、外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和 深远
第三节 化学致畸作用
一、影响致畸作用的因素 1、致畸敏感期：器官形成期
某些哺乳动物器官形成期时间
物种
器官形成期
妊娠时间长度
小鼠
6~15
19
大鼠
6~15
22
家兔
照）。
（三）给药途径和时期 致畸试验日程
交配 着床期 染毒时期 处死时期
大鼠
小鼠
兔
90~120天 60~90天 成年未交配过的
药物毒理学：生殖与发育毒理学
harms a child‘s？
5
❖ 二十世纪60年代发生的“反应停”事件揭开了药物致畸性研究的 序幕。
❖ 年来出现的不孕、流产、死胎、畸形、后代患病现象的增多，引 起了人们对化学物影响人类生殖机能的重视。
6
常用术语
生殖毒理学（Reproductive toxicology）：研究药物 对生殖过程(包括生殖细胞的发生形成、交配、受 精、合子形成、着床、胚胎形成并发育、分娩、 哺乳等）的影响及其规律的学科。
发育毒理学（Developmental toxicology）：研究药 物对胚胎发育的影响及出现异常胚胎发生（结构 畸形、生长迟缓、功能缺陷、个体死亡等）的规 律的学科。
7
胚胎毒性（Embryo toxicity）：药物对胚胎的选择毒 性作用，表现为胚胎死亡、生长迟缓、畸形、功 能缺陷。
致畸性（Teratogenicity）：胚胎在器官形成期接触 药物后，引起的永久性结构畸形和/或功能缺陷。
第十五章 生殖与发育毒理学
Reproductive & Developmental Toxicology
1
药物
ADME
体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
单重 次复 给给
突畸 癌 变性 性 性
药药
毒毒
性性
2
遗传与变异突变
图15-1 体细胞与生殖细胞突变的可能后果
❖ 不同器官在器官形成期发育的时间顺序不一，在此期内不 同时间给予致畸药物，可出现不同类型的畸形。（CP）
❖ 同一剂量的药物，给药持续时间不同。结果也不同，一般 来说一次足量暴露所引起的致畸效应比分多次暴露大。
5
❖ 二十世纪60年代发生的“反应停”事件揭开了药物致畸性研究的 序幕。
❖ 年来出现的不孕、流产、死胎、畸形、后代患病现象的增多，引 起了人们对化学物影响人类生殖机能的重视。
6
常用术语
生殖毒理学（Reproductive toxicology）：研究药物 对生殖过程(包括生殖细胞的发生形成、交配、受 精、合子形成、着床、胚胎形成并发育、分娩、 哺乳等）的影响及其规律的学科。
发育毒理学（Developmental toxicology）：研究药 物对胚胎发育的影响及出现异常胚胎发生（结构 畸形、生长迟缓、功能缺陷、个体死亡等）的规 律的学科。
7
胚胎毒性（Embryo toxicity）：药物对胚胎的选择毒 性作用，表现为胚胎死亡、生长迟缓、畸形、功 能缺陷。
致畸性（Teratogenicity）：胚胎在器官形成期接触 药物后，引起的永久性结构畸形和/或功能缺陷。
第十五章 生殖与发育毒理学
Reproductive & Developmental Toxicology
1
药物
ADME
体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
单重 次复 给给
突畸 癌 变性 性 性
药药
毒毒
性性
2
遗传与变异突变
图15-1 体细胞与生殖细胞突变的可能后果
❖ 不同器官在器官形成期发育的时间顺序不一，在此期内不 同时间给予致畸药物，可出现不同类型的畸形。（CP）
❖ 同一剂量的药物，给药持续时间不同。结果也不同，一般 来说一次足量暴露所引起的致畸效应比分多次暴露大。
第八章 生殖发育毒性作用及其评价
某些化学物质可对胎盘造成损伤，改变胎盘血流量， 降低胎盘对营养物质的转运，特异地干扰胎盘功能（如内 分泌和代谢功能）。
例如，5-羟色胺使小鼠动、静脉狭窄，胎盘血流量减 少，胎盘转运功能障碍，引起死胎和先天畸形。甲基汞改 变人胎盘滋养层微绒毛对不能代谢的氨基酸的摄取，而致 功能致畸，即先天水俣病；患儿严重神经迟钝，共济失调， 步行困难，语言、咀嚼，下咽困难和大发作性癫痫。
❖ 自受精零日计算，大鼠器官发生期约为9～17天；小 鼠为7．5～16天；家兔为11～20天。
❖ 也有称大小鼠为6～15天，家兔 6～18天
其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：
1）着床前期 又称分化前期，细胞迅速分裂而形成胚囊， 分化很少，受损的是相对未分化细胞。一般认为，此时 很少发生特异的致畸效应，通常是未分化细胞受化学毒 物损伤而致胚泡死亡，称为着床前丢失 （preimplantationloss）。 然而，也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。如 环氧乙烷、甲基亚硝脲、乙基亚硝基脲、乙基磺酸甲烷 和三乙烯三聚氰胺等。小鼠妊娠前第2.5d、第3.5d和第 4.5d用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。
二、发育毒性
1、发育毒性 发育毒性指在到达成体之前诱发的任何有害 影响，包括在胚期(embryonic period)和胎期(fetal period) 诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。
2、发育毒性的表现 1）生长迟缓。 一般认为胎儿的生长发育指标比正常对 照的均值低2个标准差时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨 及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指 标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小 畸形和眼小畸形等。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点 1、亲性腺作用（性腺毒性）
例如，5-羟色胺使小鼠动、静脉狭窄，胎盘血流量减 少，胎盘转运功能障碍，引起死胎和先天畸形。甲基汞改 变人胎盘滋养层微绒毛对不能代谢的氨基酸的摄取，而致 功能致畸，即先天水俣病；患儿严重神经迟钝，共济失调， 步行困难，语言、咀嚼，下咽困难和大发作性癫痫。
❖ 自受精零日计算，大鼠器官发生期约为9～17天；小 鼠为7．5～16天；家兔为11～20天。
❖ 也有称大小鼠为6～15天，家兔 6～18天
其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：
1）着床前期 又称分化前期，细胞迅速分裂而形成胚囊， 分化很少，受损的是相对未分化细胞。一般认为，此时 很少发生特异的致畸效应，通常是未分化细胞受化学毒 物损伤而致胚泡死亡，称为着床前丢失 （preimplantationloss）。 然而，也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。如 环氧乙烷、甲基亚硝脲、乙基亚硝基脲、乙基磺酸甲烷 和三乙烯三聚氰胺等。小鼠妊娠前第2.5d、第3.5d和第 4.5d用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。
二、发育毒性
1、发育毒性 发育毒性指在到达成体之前诱发的任何有害 影响，包括在胚期(embryonic period)和胎期(fetal period) 诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。
2、发育毒性的表现 1）生长迟缓。 一般认为胎儿的生长发育指标比正常对 照的均值低2个标准差时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨 及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指 标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小 畸形和眼小畸形等。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点 1、亲性腺作用（性腺毒性）
生殖毒性
• 检测从雌雄动物交配前、交配期、直到着 床期间进行染毒产生的毒性效应或干扰。 • 雌性动物可检测对雌激素周期、输卵管运 输、着床、着床前孕体发育的影响。 • 雄性动物可以检测对生殖功能的影响（精 子的成熟），而这些功能改变无法通过雄 性生殖器官的组织学检查进行检测。
操作步骤
• 动物选择及数量：最好大树，建议16-20窝 • 交配：交配比例最好为1：1，交配过程应 保证可同时确认各窝的父母代动物，交配 期一般为2-3周。 • 持续给药其间：一般推荐交配前雄鼠给药4 周，雌鼠2周。染毒应持续至雄性动物交配 结束后处死，并且至少到雌性动物的整个 着床期，评价对雄性的生殖和雌雄交配行 为的影响。
动物的分组
交配前计算机分组 交配后计算机自动分组 • 保证较高的动物交配率和受孕率
人工分组
• 交配结束前的少量受精鼠
动物的临床观察
自备数据库包含实验动物绝大多数的异常行为体征 按发生部位、严重程度和持续时间描述 屏幕提示功能 提高临床观察的准确性和可靠性
Байду номын сангаас
仔鼠的解剖观察
结果分析和评价
• 致畸指数（TI)=雌性动物的LD50/最小致畸 计量，表示致畸强度。 • 致畸指数小于10为基本无致畸危害； • 致畸指数大于10为有致畸危害，大于100为 强致畸危害。
• 相对致畸指数（RTI):成年动物LD01（最小 致死剂量）与诱发5%畸形发生率的剂量之 比，比值越大，表示致畸度越高。
三段生殖毒性试验
• 共同要求：
• 动物选择：大鼠是啮齿类首选动物；最常使用的 非啮齿类动物是兔。
• 应选择年轻、性成熟的雄鼠与未交配过的雌鼠。 雄性大鼠的最适交配日龄为90日，雌性大鼠为80 日，小鼠的最适交配日龄为65-80日。家兔小型品 种性成熟3-4月龄，中型品种4-5月，大型5-6个月， 最适交配日龄后推1个月。
操作步骤
• 动物选择及数量：最好大树，建议16-20窝 • 交配：交配比例最好为1：1，交配过程应 保证可同时确认各窝的父母代动物，交配 期一般为2-3周。 • 持续给药其间：一般推荐交配前雄鼠给药4 周，雌鼠2周。染毒应持续至雄性动物交配 结束后处死，并且至少到雌性动物的整个 着床期，评价对雄性的生殖和雌雄交配行 为的影响。
动物的分组
交配前计算机分组 交配后计算机自动分组 • 保证较高的动物交配率和受孕率
人工分组
• 交配结束前的少量受精鼠
动物的临床观察
自备数据库包含实验动物绝大多数的异常行为体征 按发生部位、严重程度和持续时间描述 屏幕提示功能 提高临床观察的准确性和可靠性
Байду номын сангаас
仔鼠的解剖观察
结果分析和评价
• 致畸指数（TI)=雌性动物的LD50/最小致畸 计量，表示致畸强度。 • 致畸指数小于10为基本无致畸危害； • 致畸指数大于10为有致畸危害，大于100为 强致畸危害。
• 相对致畸指数（RTI):成年动物LD01（最小 致死剂量）与诱发5%畸形发生率的剂量之 比，比值越大，表示致畸度越高。
三段生殖毒性试验
• 共同要求：
• 动物选择：大鼠是啮齿类首选动物；最常使用的 非啮齿类动物是兔。
• 应选择年轻、性成熟的雄鼠与未交配过的雌鼠。 雄性大鼠的最适交配日龄为90日，雌性大鼠为80 日，小鼠的最适交配日龄为65-80日。家兔小型品 种性成熟3-4月龄，中型品种4-5月，大型5-6个月， 最适交配日龄后推1个月。
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生殖发育毒性
生殖毒理学是研究化学因素及物理因素对男 (雄)性和女(雌)性生殖系统有害生物效应的一门 毒理学分支科学。生殖毒性可导致男 (雄) 性或 女 (雌) 性生殖器官、相关内分泌系统、性周期 和性行为以及生育力和妊娠后果的改变。 发育毒理学是研究生物体孕前、出生前、和/ 或出生后直至性成熟暴露各种因素对发育过程影 响的一门分支学科。发育毒性可导致发育生物体 从受精卵到成体之前生存、生长发育、形态结构、 行为功能的有害影响，包括胚期和胎儿期诱发或 显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。
2. Sertoli细胞 在维持和调控精子生成中起多重作用，是 很多睾丸毒物的靶。 3. leydig细胞 产生的睾酮对Sertoli细胞的功能及性欲和副 性腺功能的完整性是非常重要的。
4. 附睾 附睾是某些生殖毒物的潜在靶
5. 输精管和精囊腺
外源化学物对雌性生殖系统的毒作用及其表现
直接损伤睾丸中的细胞群 对睾丸 的毒性 对精子发生的有害作用 继发性的影 响精子发生 改变下丘脑 －垂体功能 直接影响睾 丸细胞功能
正常形态 精子率
85.02%
77.89%
1981 103.02×106
1996
雄性 生殖 系统
睾丸 副性腺（精囊、前列腺、尿道球腺或称库 柏氏腺（Cowper‘s腺） 管道系统管道系统由输出小管、附睾（由 附睾头、附睾体、附睾尾组成）、输精 管和射精管组成。
啮齿类动物还有凝固腺和包皮腺两个副性腺
曲细精管(约90%), 管壁为生精上皮
孕妇（围产期） EEs 子代乳腺、子宫、睾丸、前列腺癌
1973年－1991年 美国
24％
41％
126％
1992年以来，Carlson等相继报道近50年来成年 男子的平均精子数减少近一半, 同时男性生殖系统 发育异常如隐睾、尿道下裂、睾丸癌等疾患的发病 率升高; 女性乳腺癌的发生率近年来每年以1%的速 度增长。另外,许多野生动物生殖器官发育异常, 如 睾丸和外生殖器变小, 生育力下降。 并认为这些异 常改变与环境化学因素有关, 提出了环境雌激素、 环境内分泌干扰物等概念 1996年Theo Colborn等著Our Stolen Future 指出 “环境激素” 对人类生存的地球的危害，该书被 译成15种语言在世界各地销售。
生殖和发育功能障碍是严重影响人体健康的主要 公共卫生问题之一。
自发流产率可达全部妊娠中的50%
着床后的自发流产率为32%～34%
活产婴儿的主要出生缺陷发生率为3%～4% 学龄儿童发育障碍率大约为12%～14%。 20世纪妊娠期间暴露己烯雌酚，严重影响子代生 殖系统的发育，并使女性后代发生阴道腺癌。
美国研究人员发现佛罗里达州阿波普卡湖 中鳄鱼自从 DDE 泄漏事件后数量急剧减少， 繁殖率明显下降，并发现部分雄性鳄鱼血浆中 睾酮浓度明显降低、阴茎长度只有正常长度的 1/4，且伴有睾丸组织结构的改变等; 雌鳄排出 卵中未受精卵的比例显著上升。
2002年7月18日中科院水生生物研究所公布 了一项研究成果,东湖部分鱼类因长期遭受污染, 出现雄鱼雌性化. 洗涤剂 生活污水 酞酸酯 烷基酚类化学物
3
周
减数分裂
次级精母细胞 n
2
周
精细胞 n 精细胞转变成成熟精子的 过程精子生成或精子发生 (spermatogenesis)
雄性生殖系统
3
周
成年睾丸功能的内分泌调控
激素 LH 来源 垂体 主要靶 对靶的作用 Leydig细胞 刺激类固醇的生成(睾酮生成)
Sertoli细胞 Sertoli 细 胞 和/生殖细胞 Leydig 雄性副性腺 睾酮 下丘脑,垂体 细胞 雌二醇 Leydig 垂体前叶 细胞 抑制素 Sertoli 垂体前叶 细胞 FSH
精子生成障碍 Ledig cell 功能异常, 有关激素合成或 作用发生改变 性欲异常, 阳痿及丧失生育能力 引起生殖细胞突变, 造成可遗传损害
中枢神经系统
下丘脑 GnRH 黄体细胞 LH 催乳激素 孕激素,松驰素 催产素 卵泡膜细胞 LH 雄激素
卵原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期) 3 周 初级卵母细胞 2n
塑料制品
20个国家男性精子质量调查结果
年份 1938年 1997年 精子数 (个/ml) 113×106 66×106 精液量 (ml) 3.40 2.75
我国39个县市男性精子质量调查结果
年份 精子数 （个/ml）
83.8×106
精液量 （ml） 3.31
67.27%
垂体
刺激蛋白合成(如雄激素结合蛋 白 ), 精子细胞到精子的成熟 ( 精 子形成) 维持结构和功能 对FSH和LH释放的负反馈调控
对FSH和LH释放的负反馈调控
对FSH释放的负反馈调控
外源化学物对雄性生殖系统的毒作用靶
1.生殖细胞 由于只要存在干细胞，生精上皮就可以再生。损伤的意 义比对数量限定的雌性卵母细胞的意义要小。 单个干细胞基因组中产生的异常性可在配子中被永存。 所有干细胞的破坏相当于女性所有卵母细胞的破坏，将 产生永久性不育。 生殖细胞丢失 可遗传突变
睾 丸
间质组织
间质细胞(Leydig cell) 供血血管 其它细胞
支持细胞或称足 细胞 (supporting cell or Sertoli cell) 生精细胞
中枢神经系统
下丘脑 GnRH Leydig cell LH 睾酮 Sertoli cell FSH ABP,雌激素 调节雄激素含量 垂体 LH FSH 精 子 睾丸 发 生 附睾 受精 精子形成或精子分化 (spermiogenesis) 精原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期) 初级精母细胞 2n
垂体 LH FSH 卵 子 卵巢 减数分裂 发 生 次级卵母细胞 n 颗粒 减数分裂 细胞 卵细胞 n 雌激素 成熟卵子
1
/
2
天
芳香化酶
雌性生殖系统
性成熟
生长发育 配子释放
新生儿适应 配子发生 分娩
受精 合子转运
胎儿生长
胚胎发生
着床
女性生殖循环
外源化学物对雌性生殖系统的毒作用靶
1.生殖细胞 所有卵母细胞在雌(女)性出生前就已存在，如果破坏了 就没有额外的配子可补偿； 对生殖细胞的亚致死损伤，如果不能修复将存在于该个 体的生命周期，在理论上这将影响该个体今后的生殖后果。
生殖毒理学是研究化学因素及物理因素对男 (雄)性和女(雌)性生殖系统有害生物效应的一门 毒理学分支科学。生殖毒性可导致男 (雄) 性或 女 (雌) 性生殖器官、相关内分泌系统、性周期 和性行为以及生育力和妊娠后果的改变。 发育毒理学是研究生物体孕前、出生前、和/ 或出生后直至性成熟暴露各种因素对发育过程影 响的一门分支学科。发育毒性可导致发育生物体 从受精卵到成体之前生存、生长发育、形态结构、 行为功能的有害影响，包括胚期和胎儿期诱发或 显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。
2. Sertoli细胞 在维持和调控精子生成中起多重作用，是 很多睾丸毒物的靶。 3. leydig细胞 产生的睾酮对Sertoli细胞的功能及性欲和副 性腺功能的完整性是非常重要的。
4. 附睾 附睾是某些生殖毒物的潜在靶
5. 输精管和精囊腺
外源化学物对雌性生殖系统的毒作用及其表现
直接损伤睾丸中的细胞群 对睾丸 的毒性 对精子发生的有害作用 继发性的影 响精子发生 改变下丘脑 －垂体功能 直接影响睾 丸细胞功能
正常形态 精子率
85.02%
77.89%
1981 103.02×106
1996
雄性 生殖 系统
睾丸 副性腺（精囊、前列腺、尿道球腺或称库 柏氏腺（Cowper‘s腺） 管道系统管道系统由输出小管、附睾（由 附睾头、附睾体、附睾尾组成）、输精 管和射精管组成。
啮齿类动物还有凝固腺和包皮腺两个副性腺
曲细精管(约90%), 管壁为生精上皮
孕妇（围产期） EEs 子代乳腺、子宫、睾丸、前列腺癌
1973年－1991年 美国
24％
41％
126％
1992年以来，Carlson等相继报道近50年来成年 男子的平均精子数减少近一半, 同时男性生殖系统 发育异常如隐睾、尿道下裂、睾丸癌等疾患的发病 率升高; 女性乳腺癌的发生率近年来每年以1%的速 度增长。另外,许多野生动物生殖器官发育异常, 如 睾丸和外生殖器变小, 生育力下降。 并认为这些异 常改变与环境化学因素有关, 提出了环境雌激素、 环境内分泌干扰物等概念 1996年Theo Colborn等著Our Stolen Future 指出 “环境激素” 对人类生存的地球的危害，该书被 译成15种语言在世界各地销售。
生殖和发育功能障碍是严重影响人体健康的主要 公共卫生问题之一。
自发流产率可达全部妊娠中的50%
着床后的自发流产率为32%～34%
活产婴儿的主要出生缺陷发生率为3%～4% 学龄儿童发育障碍率大约为12%～14%。 20世纪妊娠期间暴露己烯雌酚，严重影响子代生 殖系统的发育，并使女性后代发生阴道腺癌。
美国研究人员发现佛罗里达州阿波普卡湖 中鳄鱼自从 DDE 泄漏事件后数量急剧减少， 繁殖率明显下降，并发现部分雄性鳄鱼血浆中 睾酮浓度明显降低、阴茎长度只有正常长度的 1/4，且伴有睾丸组织结构的改变等; 雌鳄排出 卵中未受精卵的比例显著上升。
2002年7月18日中科院水生生物研究所公布 了一项研究成果,东湖部分鱼类因长期遭受污染, 出现雄鱼雌性化. 洗涤剂 生活污水 酞酸酯 烷基酚类化学物
3
周
减数分裂
次级精母细胞 n
2
周
精细胞 n 精细胞转变成成熟精子的 过程精子生成或精子发生 (spermatogenesis)
雄性生殖系统
3
周
成年睾丸功能的内分泌调控
激素 LH 来源 垂体 主要靶 对靶的作用 Leydig细胞 刺激类固醇的生成(睾酮生成)
Sertoli细胞 Sertoli 细 胞 和/生殖细胞 Leydig 雄性副性腺 睾酮 下丘脑,垂体 细胞 雌二醇 Leydig 垂体前叶 细胞 抑制素 Sertoli 垂体前叶 细胞 FSH
精子生成障碍 Ledig cell 功能异常, 有关激素合成或 作用发生改变 性欲异常, 阳痿及丧失生育能力 引起生殖细胞突变, 造成可遗传损害
中枢神经系统
下丘脑 GnRH 黄体细胞 LH 催乳激素 孕激素,松驰素 催产素 卵泡膜细胞 LH 雄激素
卵原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期) 3 周 初级卵母细胞 2n
塑料制品
20个国家男性精子质量调查结果
年份 1938年 1997年 精子数 (个/ml) 113×106 66×106 精液量 (ml) 3.40 2.75
我国39个县市男性精子质量调查结果
年份 精子数 （个/ml）
83.8×106
精液量 （ml） 3.31
67.27%
垂体
刺激蛋白合成(如雄激素结合蛋 白 ), 精子细胞到精子的成熟 ( 精 子形成) 维持结构和功能 对FSH和LH释放的负反馈调控
对FSH和LH释放的负反馈调控
对FSH释放的负反馈调控
外源化学物对雄性生殖系统的毒作用靶
1.生殖细胞 由于只要存在干细胞，生精上皮就可以再生。损伤的意 义比对数量限定的雌性卵母细胞的意义要小。 单个干细胞基因组中产生的异常性可在配子中被永存。 所有干细胞的破坏相当于女性所有卵母细胞的破坏，将 产生永久性不育。 生殖细胞丢失 可遗传突变
睾 丸
间质组织
间质细胞(Leydig cell) 供血血管 其它细胞
支持细胞或称足 细胞 (supporting cell or Sertoli cell) 生精细胞
中枢神经系统
下丘脑 GnRH Leydig cell LH 睾酮 Sertoli cell FSH ABP,雌激素 调节雄激素含量 垂体 LH FSH 精 子 睾丸 发 生 附睾 受精 精子形成或精子分化 (spermiogenesis) 精原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期) 初级精母细胞 2n
垂体 LH FSH 卵 子 卵巢 减数分裂 发 生 次级卵母细胞 n 颗粒 减数分裂 细胞 卵细胞 n 雌激素 成熟卵子
1
/
2
天
芳香化酶
雌性生殖系统
性成熟
生长发育 配子释放
新生儿适应 配子发生 分娩
受精 合子转运
胎儿生长
胚胎发生
着床
女性生殖循环
外源化学物对雌性生殖系统的毒作用靶
1.生殖细胞 所有卵母细胞在雌(女)性出生前就已存在，如果破坏了 就没有额外的配子可补偿； 对生殖细胞的亚致死损伤，如果不能修复将存在于该个 体的生命周期，在理论上这将影响该个体今后的生殖后果。