儿童EB病毒感染的诊断

一、EBV概述



EBV（Epstein Barr yirus, EBV）为疱疹病毒科， γ亚科，是一种嗜人类淋巴细 胞的疱疹病毒，1964年由Epstein、Barr等首次在非洲儿童的恶性淋巴瘤组织培 养中发现。 EBV在正常人群中感染非常普通，约 90%以上的成人血清EBV抗体 阳性。我国 20世纪 80年代的流行病学研究显示， 3~5岁时， 80.7-100%儿童血清 EBV阳性转化；在10岁时，100%的儿童血清EBV阳性转化。 EBV主要通过唾液传播，也可经输血传染。原发EBV感染时，EBV先是在口咽 部上皮细胞内增殖，然后感染附近的B淋巴细胞，受到感染的B淋巴细胞进入血 液循环可以造成全身性感染。EBV原发感染后，大多数无临床症状，尤其是6岁 以下幼儿大多表现为隐性或轻型发病，但在儿童期、青春期和青年期 ，约50% 的原发性感染均表现为 IM。一旦感染， EBV在人体 B细胞建立潜伏感染， EBV 只表达潜伏抗原（包括 EBNA-1 、 EBNA-2 、 EBNA-3A 、 EBNA-3B 、 EBNA-3C 、 EBNA-LP、 LMP-1、 LMP-2及 EBER），受感染者将成为终身带毒者；在机体 免疫功能下降和某些因素触发下，潜伏的EBV可以被再激活，引起病毒复制及 临床疾病。
二、EBV感染的实验室诊断方法
1 、 EBV 特异性抗体检测：原发性 EBV 感染过程中首先产生针对衣壳抗原（ capsid antigen, CA）IgG和IgM（抗CA-IgG/IgM）；在急性感染的晚期，抗早期抗原 （ eary angtigen, EA）抗体出现；在恢复期晚期，抗核抗原（ nuclear antigen, NA）抗体产生。抗 CA-IgG和抗 NA-IgG可持续终身。抗 EBV-CA-IgM抗体阳性 一直是EBV相关性IM的诊断依据。但是，EBV感染的血清反应复杂多样，有的 病例抗EBV-CA-IgM产生延迟、有的持续缺失或长时间存在，这给EBV-IM的确 诊带来一定难度。 机体在受到病原体入侵时首先产生低亲合力抗体，．随着感染的继续和进 展，抗体亲合力升高。因此，低亲合力抗体的检出提示原发性急性感染。有研 究报道， 90％以上的原发性急性 EBV感染病人在临床症状出现 10天内可检测到 抗 EBV-CA-IgG 低亲合力抗体；在病程 30 大后，仍有 50 ％的病人可以检测到抗 EBV-CA-IgG低亲合力抗体。结合抗EBV-NA-IgG阴性和抗 EBV-CA-IgG抗体为 低亲合力抗体．其诊断原发性EBV感染的敏感性和特异性为100％。
1.3、治疗原则：EBV-IM多数预后良好，以对症治疗为主。（1）休息。急性期 应注意休息，如肝功能损害明显应卧床休息，并按病毒性肝炎治疗。（ 2 ） 在疾病早期，可以考虑使用如下抗病毒药物：①阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔 洛韦。此类药物通过抑制病毒多聚酶，终止DNA链的延伸。②干扰素。在细 胞表面与特殊的受体结合，诱导细胞产生一种抗病毒蛋白 (AVP)，选择性地 阻断宿主细胞。 mRNA 的传递和蛋白合成，使病毒不能复制。（ 3 ）抗生素 的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林， 以免引起皮疹，加重病情。（ 4 ）肾上腺糖皮质激素的应用：重型患者发生 咽喉严重病变或水肿者，有神经系统并发症及心肌炎，溶血性贫血，血小板 减少性紫癜等并发症时，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状。（ 5）防 治脾破裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作。①限制或避免运动，由于 IM脾脏的病理改变恢复很慢，因此，IM患儿尤其青少年应在症状改善后 2～ 3个月甚至6个月才能剧烈运动。②进行腹部体格检查时动作要轻柔。③注意 处理便秘。④IM患儿应尽量少用阿斯匹林降温，因其可能诱发脾破裂及血小 极减少。
儿童EB病毒感染疾病的诊 断指南和治疗原则
儿童EB病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则

EB病毒（Epstain-Barr Virus, EBV）是一双链DNA病毒，属于疱疹病毒科，γ亚 科，人感染 EBV后建立终身潜伏感染，人群感染率超过 90%。 EBV是一种重要 的肿瘤相关病毒，与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖症等多种肿瘤的
血清嗜异凝集抗体常常阴性，而外周血异型淋巴细胞比例 >10 ％的病例在学 龄前儿童IM中只有41.8％[11]，因此，下列诊断标准[5]更适合在我国儿科临 床中应用：（1）下列临床症状中的3项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝脏 肿大、脾脏肿大：（2）下列3条实验室检查中任一项：①抗EBV-CA-IgM和 抗 EBV-CA-IgG 抗体阳性，且抗 EBV-NA-IgG 阴性；②抗 EBV-CA-IgM 阴性， 但抗 EBV-CA-IgG 抗体阳性，且为低亲合力抗体。⑧嗜异凝集抗体阳性。④ 外周血异型淋巴细胞比例≥10％。同时满足以上2条者可以诊断为EBV-IM。
1.2、诊断指南：西方发达国家应用较多的是 1975年Hoagland's提出的标准：（1）
临床三联征：发热、咽峡炎、淋巴结病；（2）外周血淋巴细胞比例≥50％和 异型淋巴细胞比例≥10％；（3）血清嗜异凝集抗体阳性。上述标准的适应人
群是 10～ 30岁的 IM病例。我国 IM发病的高峰年龄在学龄前和学龄儿童，其
三、儿童EBV感染相关疾病的诊断
1、传染性单核细胞增多症(IM) IM是原发性EBV感染所致，典型临床三联征为发热，咽峡炎和颈淋巴结 肿大，可合并肝脾肿大，外周血异形淋巴细胞增高。IM是一良性自限性疾病， 多数预后良好。少数可出现噬血综合征等严重并发症。 1.1、临床特点：与西方发达国家IM发病高峰为青少年和年轻成人不同，我国儿 童IM发病高峰在学龄前和学龄儿童，但两者的临床表现相似，具体特点如下： （1）发热：约1周，重者2周或更久，幼儿可不明显。（2）咽峡炎： 50％有 灰白色渗出物， 25 ％上腭有瘀点，部分病例合并链球菌感染。（ 3 ）淋巴结 肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结大最常见。（ 4）脾脏肿大： 50 ％ 的病例可伴脾大，持续 2～ 3周。 (5)肝脏肿大：发生率约 10％～ 15％。（6） 皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻疹。（ 7）其他： 50 ％病例 可有眼睑水肿。
2、慢性活动性EBV感染(CAEBV) 原发感染后 EBV 进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态。少数 无明显免疫缺陷的个体，原发EBV感染后病毒持续活动性复制、不进入潜伏 感染状态，或处于潜伏感染状态下的EBV可再次激活并且大量复制、机体再 次进入病理状态，表现为IM症状持续存在或退而复现，伴发多脏器损害或间 质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为CAEBV。CAEBV预后较差，部 分最后并发淋巴瘤。北京儿童医院曾报道53例儿童慢性活动性EBV感染病例 的临床特征，随访的 42例患者中， 26.2％ (11/42)在发病后 7个月至 3年内死亡 [12]。 1.1、临床特点：CAEBV的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿 大、肝功能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤 牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括HLH、恶 性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经 系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病。 1.2、诊断指南：诊断 CAEBV可参考如下标准： 1、持续或反复发作的传染性单 核细胞增多症类似症状和体征：一段来说，下述症状持续 3 个月以上方可诊 断 CAEBV ，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、 全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等， 2 、 EBV病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准 ≥l条即可诊断CAEBV：(1) 血清 EBV 抗体滴度异常增高，包括抗 VCA-IgG≥l:640 或抗 EA-IgG≥l:160 ， VCA/EA-IgA 阳性：（ 2 ）在感染的组织或外周血中检测出 EBER-l 阳性细胞； （3）外周血PBMC中EBV-DNA水平高于102.5拷贝/μg DNA，（4）受累组织 中 EBV-EBERS 原位杂交或 EBV-LMPl 免疫组化染色阳性：（ 5 ） Southern 杂 交在组织或外周血中检测出 EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述临 床表现。
发生密切相关，研究显示全世界受EBV相关肿瘤影响的人口达到1%。在儿童，
非 肿 瘤 性 EBV 感 染 疾 病 主 要 包 括 传 染 性 单 核 细 胞 增 多 症 （ infectious mononucleosis, IM），慢性活动性EBV感染（chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV ） ,EBV 相关噬血淋巴组织细胞增生症 （ Epstein-Barrviursrelated hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome, EBV-HLH），后两种疾 病是较为严重的EBV感染相关疾病，预后不良。
在 CAEBV 患者，血清 EBV 抗体反应异常。 1988 年 Straus 提出的 CAEBV 诊断标准中，抗 VCA-IgG≥l:5120 ，抗 EA-IgG≥1:640 或 EBNA-IgG ＜ 1:2 （阴 性）。现有研究显示，许多 CAEBV腐例，血清 EBV 抗体不能达到上述标准， 2005年Okano等提出CAEBV患者抗EBV抗体滴度升高为，抗VCA-IgG≥l:640 和抗EA-IgG≥1:160，同时抗VCA-IgA和（或）EA-IgA阳性。 EBV-HLH 可以发生在原发性 EBV 感染时期和既往 EBV 感染再激活时期， 因此， EBV-HLH 患者血清中 EBV 抗体反应呈多种反应类型，要结合病史具 体分析。Imashuku报道94例EBV-HLH患者，60例患者血清EBV抗体呈VCAIgM阴性的既往 EBV感染，34例患者为 VCA-IgM／EADR-IgG阳性的原发感 染和既往EBV感染再激活。 2、嗜异凝集抗体试验：也称“Monospot”试验。在EBV还未确定为IM的病因之 前， 1932年引入临床实践诊断 IM。当时发现 IM患者的血清或血浆可以凝集 马或绵羊的红细胞。该抗体在病程第 1 ～ 2 周出现，持续约 6个月。在青少年 原发性EBV感染中其阳性率可达80％-90％，约10％的青少年缺乏对嗜异性抗 体的阳性反应。小于5岁者，很可能阴性。有报道称50％的4岁以下EBV感染 IM患者该试验可为阴性。