HOTAIR遗传变异及基因-环境交互作用与肝癌临床特征的关联性分析
遗传与环境的交互作用研究
个性化医疗和精准预防
通过遗传与环境交互作用研究，可以制定针对个体的定制化医疗和预防措施，提高治疗效 果和预防疾病的发生。
推动生物医学领域的发展
遗传与环境交互作用研究是生物医学领域的前沿课题，其研究成果将推动生物医学领域的 发展，为人类的健康事业做出贡献。
数据收集和处理
遗传数据收集
通过基因测序、SNP芯片等技 术手段，获取个体的遗传信息
。
环境数据收集
采用问卷调查、访谈、观察等 方法，收集个体成长过程中的 环境信息，如家庭背景、教育
经历、社会交往等。
数据整合分析
将遗传和环境数据进行整合， 运用统计分析和生物信息学方 法，探讨遗传与环境因素的交
互作用。
行为问题的环境基础
环境对行为问题的影响
环境因素如家庭环境、社会环境、教 育环境等可以影响个体的行为表现和 发展。
环境因素的研究方法
通过观察、实验和调查等方法，可以 研究环境因素对行为问题的影响。
遗传与环境的交互作用在行为问题中的表现
交互作用的概念
遗传与环境在行为问题中的交互作用指的是基因和环境因 素相互作用，共同影响个体的行为表现和发展。
01
遗传因素
包括基因序列、基因表达、表观遗传 修饰等，它们可以影响个体的生理、 代谢和免疫等系统，从而对环境因素 的敏感性产生差异。
02
环境因素
包括物理环境（如气候、地理位置） 、化学环境（如污染物、营养素）和 生物环境（如微生物、病毒）等，它 们可以直接或间接地影响个体的生理 和心理健康。
03
个体特征
遗传与环境交互作用的概念
基因-环境交互作用
基因与环境的交互作用
2
南京医科大学流行病与卫生统计学系
1 Gene-Environment interaction: definition
A possible definition of gene-environment interaction is that it occurs when a genetic and environmental exposure work together to cause a disease outcome in some or all case. If either exposure is absent then the disease will not occur in these cases.
5.28(3.10~9.00)
Adjusted by age, sex.
19
南京医科大学流行病与卫生统计学系
交互作用的logistic模型
logit P E Smk GCox2 logit P E Smk GCox2 Smk * Cox2
logit P 1age 2 gender E Smk GCox2 logit P 1age 2 gender E Smk GCox2 Smk * Cox2
OReg
a0 d 0 1 b0 c0
ad ORI bc
25 南京医科大学流行病与卫生统计学系
单纯病例研究中，基因与环境交互作用
G ＋ ＋ － － E ＋ － ＋ －
病例数
a b c d
ad ORI bc
26
南京医科大学流行病与卫生统计学系
寻常型银屑病的 HLA-DQA1*0104与精神紧张的交互作用
三阴性乳腺癌患者血清HOTAIR、GAS5、MALAT1表达变化及其意义
［６］张 丽．川崎 病 的 诊 断要 点 ［Ｊ］．中 国实 用儿 科 杂 志 ，２０１７，３２ （８）：５６９－５７２．
［７］花 旺 ，龚方戚 ．不完全型川崎病 ｌ临床特征 ［Ｊ］．中国实用儿科 杂 志 ，２０１７，３２（８）：５７２－５７５．
阴性且 人表 皮 因子受 体 ２（ＨＥＲ．２）无 过表 达 。三 阴 性 乳腺 癌 易复 发 、侵 袭性 高且 容易 远处 转移 ，放化 疗 敏 感性 均不 高 ，需要 寻找 新 的治疗 方法 Ｊ。长链 非
编 码 ＲＮＡ（１ｎｃＲＮＡ）是非 编码 ＲＮＡ一 种 ，文 献 报道 乳 腺 癌 中一 些 ｌｎｃＲＮＡ可 以通 过 调节 其 下游 靶 基 因 促 进 癌细胞增殖 、一些ＩｎｃＲＮＡ可以与体 内受体某
ｔｅｎｔｉａｌ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｕｒｏｌ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｏｐｅｎ Ａｃｃｅｓｓ Ｊ，２０１７，５（３）：１７１． ［１２］熊瑞华 ，孙继 民，吕海 涛．川崎 病患儿 体 内趋化 因子 ＳＤＦ－１ ０１／ ＣＸＣＲ４和 ＭＣＰ．１的表达 研究 ［Ｊ］．中 国生 化药 物杂志 ，２０１５， ３５（１）：１１９－１２１． ［１３］段熠 ，林 智平 ，刘 青 ，等．ＣＤ４ ＣＤ２５ 调 节性 Ｔ淋 巴细胞 与辅 助性 Ｔ淋 巴细胞 １７在川崎 病发病机 制 中的作 用 ［Ｊ］．中华实 用儿科临床杂志 ，２０１７，３２（９）：３５２—３５５． ［１４］Ｖｅｎｋａｔｅｓｈａ Ｓ Ｈ，Ｄｕｄｉｃｓ Ｓ，Ｗｅｉｎｇａｒｔｎｅｒ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ａｌｔｅｒｅｄ Ｔｈｌ７／
HOTAIR抑制肝细胞PTEN基因表达引起非酒精性脂肪肝的表观遗传学
科Hale Waihona Puke 项目（课题）名称HOTAIR抑制肝细胞PTEN基因表达引起非酒精性脂肪肝的表观遗传学研究
项目来源
国家自然科学基金青年科学基金项目
项目负责人
李卫平
项目预算（万元）
23
经费本编号
支出合计
9.940799
其中：科研业务费
8.790799
设备购置费
0
经费外拨
0
国际合作交流费
4、配套经费不要填。
0
人员费
0
管理费提取
1.15
其他间接费用
0
注：1.项目负责人填写项目主要负责人；
2.科研业务费、设备购置费、经费外拨、国际交流合作费、人员费、管理费提取、其他间接费用均填写合计数。
3.科研业务费包括开展科研所需的材料费、测试化验加工费、差旅费、会议费、出版/文献/信息传播/知识产权事务费、劳务费、专家咨询费等。
2021卵巢上皮性癌耐药相关ceRNA的生物信息学分析及临床验证(全文)
2021卵巢上皮性癌耐药相关ceRNA的生物信息学分析及临床验证（全文）卵巢癌是妇科生殖系统常见的恶性肿瘤，临床上卵巢癌的治疗首选手术治疗联合术后化疗，但是尽管手术及化疗技术不断进步，卵巢癌的死亡率仍然很高。
主要是由于诊断时偏晚期及卵巢癌耐药所致。
因此，早期发现卵巢癌耐药相关的标志物及有效的治疗靶点显得尤其重要。
近年来，学者们对lncRNA的研究越来越多。
一、HOTAIR基因在肿瘤中的生物学功能及临床意义HOTAIR基因是lncRNA的一员，长度为2158nt，在恶性肿瘤如乳腺癌、肝癌、卵巢癌等组织中表达上调。
HOTAIR位于染色体12q13.13，是同源框C 聚类中的一个调控边界。
已有研究表明，HOTAIR是预测恶性肿瘤转移的标志物，与上皮间质转化（epithelial－mesenchymal transition，EMT）有关［5］。
1项荟萃分析显示，HOTAIR 高表达是恶性肿瘤转移的独立预后因素，与肿瘤大、总生存率低、手术病理分期晚有关［6］。
也有研究报道，HOTAIR表达与临床耐药、转移和复发有关［7］。
尽管HOTAIR的临床意义已被发现，但潜在的分子机制和调控网络仍然大部分未知。
HOTAIR 与多梳抑制复合体2（PRC2）相互作用，并调节染色体中的果蝇zeste 基因增强子的人类同源物2（EZH2）的表达，参与DNA 甲基化从而抑制其他基因转录，EZH2 也可甲基化组蛋白H3 第27位赖氨酸。
EZH2的甲基化活性促进异染色质的形成从而使基因沉默，是PRC2的组分之一并导致Hox基因的组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化的染色质沉默，从而促进恶性肿瘤细胞的发展和转移［8］。
但为何HOTAIR 与侵袭、转移、EMT和耐药有关仍然知之甚少。
近年来，关于HOTAIR 的耐药机制在其他恶性肿瘤中已有报道。
有研究表明，HOTAIR通过下调野生型p53蛋白激活因子（WAF1）和细胞周期蛋白依赖性激酶相互作用蛋白1（CIP1；因上述基因的序列基本一致，故按其编码蛋白的相对分子质量统一命名为p21WAF1/CIP1）的表达，从而增强肺腺癌细胞对顺铂的耐药性。
肝癌组织高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的表达及其与临床病理因素的关系
肝癌组织高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的表达及其与临床病理因素的关系摘要】目的探讨HMGB1蛋白在原发性肝细胞癌中的表达及对原发性肝细胞癌的诊断价值。
方法应用免疫组化及计算机图像分析方法测定30例原发性肝细胞癌及癌旁组织标本（自身配对组织）HMGB1蛋白表达，及其与原发性肝细胞癌临床病理因素的关系。
结果 HMGB1在肝癌组织呈过表达，其表达高于肝癌旁组织（P ＜0.05）；HMGB1在包膜不完整、有淋巴结转移肝癌中的表达分别高于包膜完整及无淋巴结转移者（均P＜0.05），随着Edmondson病理学分级增加，HMGB1表达增高（P＜0.05）。
而HMGB1表达与肿瘤患者年龄、性别、肿瘤大小无明显相关（均P＞0.05）。
结论 HMGB1可能在原发性肝细胞癌的发生、发展，浸润及转移中发挥重要的作用。
HMGB1可能是原发性肝细胞癌的一种新的潜在的肿瘤特异性标志物。
【关键词】肝细胞癌 HMGB1 免疫组织化学计算机图像分析【中图分类号】R363.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）02-0127-02高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）是高度保守的非组蛋白DNA结合蛋白，哺乳动物中HMGB1具有99%的同源性质，HMGB1作为一种核蛋白，在DNA结构、基因转录、重组、细胞存活等方面发挥重要的调控作用[1,2]。
最新研究发现HMGB1与原发性肝细胞癌有关，由于其在原发性肝细胞癌中的表达特异性升高而引起研究者[3-5]的注意。
因此我们采用免疫组织化学及计算机图像分析技术方法分析HMGB1蛋白在原发性肝细胞癌中的表达及与其临床病理因素的关系，为进一步探讨HMGB1与原发性肝细胞癌的发生、发展，浸润、转移的关系，寻找新的生物学标记物及治疗靶点奠定基础。
一、一般资料材料：标本来自2008年1月-2011年3月昆明市第一人民医院肝胆外科的原发性肝癌患者，以距癌灶边缘5cm为分界分别留取肝癌癌灶组织，非癌组织各30例。
LncRNA HOTAIR表达水平与肿瘤患者预后关系的Meta分析
Ｐ ＜ ０ ． ０ ０ １ ） 。Ｈ Ｏ Ｔ Ａ Ｉ Ｒ 高表达与肿瘤患者 的低无瘤 复发生存期明显相关 （ ＨＲ：４ ． ２ ５ ，９ ５ ％Ｃ Ｉ ：２ ． ２ ５ ～ ８ ． ０ ３ ，Ｐ ＜ ０ ． ０ ０ １ ） 。
结论 ：Ｌ ｎ ｃ Ｒ Ｎ Ａ ＨＯ Ｔ Ａ Ｉ Ｒ ￣表达 与肿 瘤 的不 良预后 有一 定 的关 系。 【 关键 词］ Ｈ Ｏ Ｔ Ａ Ｉ Ｒ ；长 链非 编码 Ｒ Ｎ Ａ ；肿瘤 ；预 后 ；Ｍｅ ｔ ａ 分 析
ＤＯＩ ： １ ０ ． １ １ ８ １ ７ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２ — ７ ３ ４ ７ ． ２ ０１ ６ ． １ ２ ． ０ １ ７
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ｃ ｏ ｄ ｉ ｎ ｇ Ｒ ＮＡ（ １ ｎ ｃ Ｒ Ｎ Ａ ） Ｈ ｏ ｘ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｃ ｒ ｉ ｐ ｔ ａ ｎ ｔ ｉ ｓ ｅ ｎ ｓ ｅ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｇ ｅ ｎ ｉ ｃ Ｒ Ｎ Ａ（ Ｈ Ｏ Ｔ Ａ Ｉ Ｒ ） ｉ ｎ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ
host2和hotair在上皮性卵巢癌中联合检测的意义_汪先桃
现代医学卵巢癌是妇科常见肿瘤之一，死亡率居妇科恶性肿瘤首位。
开发对卵巢癌的新型诊断方法非常重要［1-4］。
上皮性卵巢癌特异转录子2（ovarian cancer-specific transcripts 2，HOST2）lncRNA是一种在上皮性卵巢癌中发现的高表达的lncRNA［5］。
HOTAIR是来源于HOXC基因座的lncRNA，存在于HOXC11和HOXC12之间，在各种组织中调节HOXD的表达，在组蛋白修饰和基因正确表达方面有调节作用的lncRNA［6］。
我们对上皮性卵巢癌和正常卵巢组织标本进行HOST2 lncRNA和HOTAIR lncRNA基因联合检测，分析其表达情况，研究两者在上皮性卵巢癌中的诊断价值，现报道如下。
1 临床资料均为2012年1月至2013年4月成都市龙泉驿区第一人民医院收治的上皮性卵巢癌21例和正常卵巢组织21例，术前均未接受放化疗。
术中切取卵巢部分组织立即置于液氮中，用于提取RNA。
部分组织经HE染色后用于病理诊断。
患者均已签署知情同意书。
所有涉及人体标本的研究均事先获得成都市龙泉驿区第一人民医院伦理委员会的批准。
2 主要试剂和仪器总RNA抽提试剂盒、逆转录试剂盒、PCR扩增试剂SYBR GreenⅡ（大连TaKaRa公司）；磷酸盐缓冲液（PBS）为本院自配。
荧光定量PCR扩增仪（gene cycle TM Bio-Rad，美国）。
3 实验方法RNA提取和cDNA合成先用Trizol试剂从组织中提取总RNA。
提取总RNA后，经真空干燥，溶解于DEPC水中。
测定A260nm/A280nm比值及RNA浓度后，立即进行cDNA合成。
cDNA合成，根据RNA的浓度，分别取一定量的RNA模板样品，依次加入逆转录试剂，总反应体积60μL，具体操作按逆转录试剂盒说明书进行。
引物设计：根据H O S T2和H O T A I R全长基因序列，利用Primer Premier5.0设计HOST2和HOTAIR特异性的引物和内参引物（见表1）。
lncRNA HOTAIR基因多态性与大肠癌发病及预后的关系
期在 医院进行健 康体 检 ， 由肠镜 等检查 确诊无 大肠癌 的正常人群 ； 并根据性别相 同 ， 年龄 ± ５岁等频 率与病
例 １ ： １匹配 。 １ ． ２ 样本采集 患者签署知情同意书后 ， 采 用 自制调
查表 面对面 调查研究 对象 的人 口学 特征 、 可 能影响 因
朱州， 倪 秉强 ，陈 日新 ， 甘 涛
广西柳州 市人 民医院肿瘤 内科 （ ５ ４ ５ ０ ０ ６ ）
【 摘要 】 目的 了解 ｌ ｎ ｃ Ｒ Ｎ Ａ Ｈ Ｏ Ｔ Ａ Ｉ Ｒ基 因多态位点 ｒ ｓ ７ ９ ５ ８ ９ ０ ４ Ｇ＞ Ｃ与广西壮族 自治 区人群 大肠癌发病 及
预后关 系。方法 采用 １ ： １配 比病例对照研 究方 法收 集样本 ， 并对病例进行随访 ， Ｔ ａ ｑ Ｍ ａ ｎ探针检测 ｒ ｓ ７ ９ ５ ８ ９ ０ ４ Ｇ＞ Ｃ基 因型分布 ， ｌ ｏ ｇ ｉ ｓ ｔ ｉ ｃ回归模 型及 Ｃ Ｏ Ｘ风 险回归模 型分析其与 大肠癌发 病及预后 的 关 系。结果 多因素 ｌ ｏ ｇ ｉ ｓ ｔ ｉ ｃ 回归分析显 示， 相加 模型 下 ｒ ｓ ７ ９ ５ ８ ９ ０ ４ Ｇ＞Ｃ显著 降低 大肠 癌发 病风 险 （ Ｏ Ｒ＝０ ． ７ ２ ， ９ ５ ％Ｃ Ｉ ： ０ ． ５ ７—０ ． ９ ０ ） 。携 带
【 关键词 】 Ｈ Ｏ Ｔ Ａ Ｉ Ｒ； 多态性 ； 大肠癌 ； 发病 ； 预后
ｌ ｎ ｃ Ｒ Ｎ Ａ （ １ ｏ ｎ ｇ ｎ ｏ ｎ— ｃ ｏ ｄ ｉ ｎ ｇ Ｒ Ｎ Ａ ） 是 一类 长度 大于 ２ ０ ０ ｎ ｔ 的单链 非编码 Ｒ Ｎ Ａ， 研究证 实 ｌ ｎ ｃ Ｒ Ｎ Ａ ｓ 可作 为
１ 资料与方法
HOTAIR-siRNA通过miR-21对肝癌侵袭、转移的影响
者Ａ Ｆ Ｐ、 肿 瘤大小及肿瘤数 目无关 。沉默 ＨＯ Ｔ Ａ １ Ｒ基 因后 ， Ｈ ｅ ｐ Ｇ ２细胞侵 袭能力 下降 ， ｍｉ Ｒ 一 ２ １基 因和 ＭＭ Ｐ 一 ２蛋 白的表 达均下 调且两 者呈 正相关 。结论 ｍ ｉ Ｒ 一 ２ １在肝 癌组 织中呈高表达 ， 并 与肝癌恶性 程度 、 肿瘤 分化 、 门静脉癌 栓及侵 袭转移有 关 ； Ｈ Ｏ —
ｓ ｃ ｉ ｒ ｐ ｔ ａ ｎ ｔ ｉ ｓ ｅ ｎ ｓ ｅ Ｒ Ｎ Ａ，ＨＯ Ｔ Ａｍ ｉ Ｒ － ２ １基 因 和 ＭＭ Ｐ － ２蛋 白 的表 达 及 两 者
的相 关性 ， 探讨 Ｈ Ｏ Ｔ Ａ Ｉ Ｒ靶控 ｍｉ Ｒ 一 ２ １的表 达对 肝癌
（ ｑ ｕ ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｒ ｅ ａ ｌ ｔ ｉ ｍｅ Ｐ Ｃ Ｒ，ｑ Ｒ Ｔ — Ｐ Ｃ Ｒ） 技术检测 ３ ０例肝癌组织 中 ｍｉ Ｒ － ２ １的表达 ， 及其与 临床病理特 征 的相关性 ； ＨＯ Ｔ Ａ Ｉ Ｒ的 ｓ ｉ Ｒ Ｎ Ａ转染人 肝癌 Ｈ ｅ ｐ Ｇ ２细胞 ， 采用 Ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｗ ｅ ｌ ｌ 小室法检测 Ｈ ｅ ｐ Ｇ ２细胞的侵袭活性 ； 应用 ｑ Ｒ Ｔ — Ｐ Ｃ Ｒ法检测 Ｈ ｅ ｐ Ｇ ２细胞 中 ｍ ｉ Ｒ 一
・
７ ２ ０・
临床 与 实验 病 理 学 杂 志
＿ ， Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｅ ｘ ｐ Ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ２ ０ １ ７ Ｊ ｕ ｌ ； ３ ３ （ ７ ）
网络 出版 时 间 ： ２ ０ １ ７—７—１ ８ １ ｌ ： ５ １ 网络 出版 地 址 ： ｈ ｔ ｔ ｐ： ／ ／ ｋ ｎ ｓ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｎ ｅ ｔ ／ ｋ ｃ ｍｓ ／ ｄ ｅ ｔ ａ ｉ ｌ ／ ３ ４ ． １ ０ ７ ３ ． Ｒ． ２ ０ １ ７ ０ ７ １ ８ ． １ １ ５１ ． ０ ０ ３ ． ｈ ｔ ｍｌ
癌症的遗传性与环境因素的交互作用
癌症的遗传性与环境因素的交互作用癌症一直是人类健康的重要挑战之一。
许多研究表明，癌症的发生与个体的遗传背景和环境因素之间存在着复杂的关系。
本文将探讨癌症的遗传性和环境因素的交互作用，并分析其在癌症预防和治疗中的意义。
癌症的遗传性代表了一种通过家族遗传的方式传递的癌症风险。
某些癌症类型，如乳腺癌和结直肠癌，具有明显的家族聚集性。
这意味着如果一个家族中有人被诊断出患有这些癌症，其他家庭成员也面临较高的患病风险。
这种遗传性可能与特定基因的突变或变异有关。
例如，BRCA1和BRCA2基因的突变与乳腺癌和卵巢癌的遗传性相关。
因此，对于这些家族，进行基因测试和遗传咨询非常重要，以及时确定患病风险，采取预防措施。
然而，癌症的遗传风险并不意味着每个携带相关基因突变的人都会患癌症。
这是因为遗传突变只是癌症发生的一个因素，环境因素同样重要。
环境因素包括吸烟、饮食、暴露于致癌物质、放射线和污染物等。
这些因素可以与遗传突变相互作用，增加癌症发生的风险。
一个典型的例子是吸烟与肺癌之间的关系。
吸烟被认为是肺癌最主要的致病因素之一，特别是对于携带特定基因突变的人群。
这些基因突变可能导致人体对吸烟产生更强烈的反应，从而增加了患肺癌的风险。
因此，尽管个体可能携带癌症相关基因的突变，但通过避免吸烟等不良环境因素，仍然可以降低癌症的发病率。
此外，环境因素还可以与遗传突变相互作用，影响肿瘤的发展和生长过程。
研究发现，饮食和营养与某些癌症的风险密切相关。
例如，高红肉摄入与结直肠癌的发病率增加有关。
然而，这种关联也存在个体差异，一些人在高红肉摄入的情况下并不一定会患结直肠癌，这可能与他们的遗传背景有关。
因此，研究人员正在探索遗传变异对环境因素与癌症发病关联的调节作用。
在癌症预防和治疗方面，了解遗传性和环境因素的交互作用对个体化医疗具有重要意义。
通过基因测试，可以确定个体的遗传突变，进而评估其患病风险。
结合个体的环境暴露历史和生活方式，可以制定个性化的癌症预防策略。
流行病学研究中的遗传与环境交互作用分析
流行病学研究中的遗传与环境交互作用分析在流行病学研究领域，遗传和环境是导致疾病和健康状况变化的两个重要因素。
遗传因素指的是我们从父母那里获得的基因，而环境因素包括了我们生活中的各种外部因素。
研究人员一直在努力探究遗传与环境之间的交互作用，以便更好地理解疾病的发病机制和制定相应的预防和治疗策略。
一、遗传因素对流行病的影响遗传因素是影响个体易感性和疾病风险的重要因素之一。
通过对家族成员和双生子等近親研究，科学家们发现某些疾病在亲属中具有明显的聚集性。
例如，一些常见的遗传性疾病如先天性心脏病和遗传性癌症往往存在家族聚集的现象，这表明这些疾病与遗传因素有密切联系。
分子遗传学的发展使我们能够更深入地研究遗传因素对疾病风险的影响。
基因关联研究（GWAS）是常见的研究方法，通过比较疾病患者与健康人群的基因组学数据，科学家们可以鉴定出与特定疾病风险相关的基因变异。
这些研究揭示了许多疾病的遗传基础，如糖尿病、心血管疾病等。
二、环境因素对流行病的影响环境因素对人类健康的影响同样重要。
环境中的各种物理、化学和生物因素（如空气污染、饮食结构、暴露于有害物质等）都与疾病的发生和发展密切相关。
研究表明，通过改善环境条件可以有效预防或减轻疾病的风险。
三、遗传与环境之间的交互作用遗传和环境并不是独立的因素，它们之间存在着复杂的相互作用关系。
遗传因素可以影响个体对环境刺激的反应，而环境因素也可以影响基因表达和功能。
研究人员通过分析基因-环境交互作用，希望可以更好地了解疾病发生和发展的机制。
一种常见的遗传与环境交互作用分析方法是基因与环境关联研究（GEA）。
这种研究方法通过同时考虑基因和环境因素，分析它们对疾病风险的相互影响。
例如，研究人员可以调查个体携带某种风险基因与暴露于某种环境因素之间的相互作用，以评估这种交互作用对疾病风险的影响。
另一种常用的方法是双重暴露（G×E）互操作模型的构建。
该模型通过将基因型和环境暴露作为预测疾病风险的因素，帮助研究人员更全面地了解遗传和环境因素对疾病的影响。
遗传疾病的遗传异质性与环境因素交互作用
遗传疾病的遗传异质性与环境因素交互作用遗传疾病是指由个体遗传信息中的突变或异常引起的疾病。
这些突变或异常可以是基因突变、染色体异常或基因剂量变异等，导致个体的遗传物质出现功能或结构上的异常。
遗传疾病的遗传异质性是指在某种遗传疾病中，同样的突变或异常可以导致不同的临床表现，甚至在同一个家庭中不同个体的病情严重程度也可能有所差异。
这种现象主要是由基因底物的多样性和基因环境的相互作用所致。
一个突变基因可能对多个生物化学途径产生影响，从而导致多种不同的疾病表型。
同时，不同的基因突变也可能影响同一生物化学途径，导致相似的临床表现。
例如，囊性纤维化是一种常见的遗传疾病，其发病机制与CFTR基因的突变有关。
然而，CFTR基因的不同突变可能导致不同临床类型的囊性纤维化，如肠外胰腺功能不全、肠内胰腺功能不全等。
此外，基因环境的相互作用也对遗传疾病的表型产生重要影响。
环境因素可以是物理、化学、生物的，如暴露在毒物、营养不良、感染等。
这些环境因素可以影响基因表达、基因剂量和基因突变率等，从而对疾病的发生和发展产生影响。
例如，若某个基因突变导致个体对环境中的毒物敏感，那么在毒物暴露的环境下，此突变基因所引发的疾病表型可能会更加明显。
环境因素还可以通过调控基因表达来影响遗传疾病的临床表现。
环境因素的改变可以导致基因启动子的甲基化、组蛋白修饰以及染色质构象的改变等，从而影响基因的表达模式和水平。
这种调控关系可能解释了为什么同一基因突变的个体在不同的环境条件下可能表现出不同的疾病表型。
因此，遗传疾病的遗传异质性与环境因素之间存在着复杂的交互作用。
遗传异质性使得相同的遗传突变可以导致不同的临床表现，而环境因素的变化则可以增加或减轻这些临床表现。
了解和研究遗传疾病的遗传异质性和环境因素的交互作用对于预防、诊断和治疗遗传疾病具有重要意义。
相关研究成果可以为个体风险评估、基因治疗及精准医疗提供理论基础和实际指导。
HOTAIR、Snail和Wnt3a在HBV相关肝细胞癌组织中的表达及对预后的影响
通信作者:冯艳玲ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｊｈｇ２ｋ７＠１６３.ｃｏｍ㊀㊀ʌ摘㊀要ɔ㊀目的㊀观察ＨＯＸ转录反义ＲＮＡ(ＨＯＴＡＩＲ)㊁锌指转录因子(Ｓｎａｉｌ)和Ｗｎｔ３ａ在乙型肝炎病毒(ＨＢＶ)相关肝细胞癌(ＨＣＣ)中的表达及其对患者预后的影响ꎮ方法㊀收集２０１２年６月 ２０１４年１２月于复旦大学附属上海市公共卫生临床中心病理科经手术切除并经病理确诊的ＨＢＶ相关肝细胞癌组织样本８２份和正常肝组织样本３５份ꎬ收集相关临床资料ꎬ采用ｑＲＴ￣ＰＣＲ检测ＨＯＴＡＩＲꎬ免疫组织化学检测Ｓｎａｉｌ和Ｗｎｔ３ａꎬ分析三者与临床病理学特征㊁预后相关因素的关系ꎮ结果㊀ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ在ＨＢＶ相关肝细胞癌组织中的阳性表达率显著高于正常肝组织(χ２＝４６.５８２㊁３７.８６１㊁４６.８９６ꎬＰ均＝０.０００)ꎮＨＯＴＡＩＲ在患者不同ＴＮＭ分期㊁组织分化程度㊁淋巴结转移及肿瘤直径方面比较ꎬ差异均有统计学意义(χ２/Ｐ＝１１.２６７/０.００１㊁１４.８５８/０.００１㊁６.１６５/０.０１３㊁７.７３６/０.００５)ꎻＳｎａｉｌ在不同ＴＮＭ分期和淋巴结转移方面比较ꎬ差异均有统计学意义(χ２/Ｐ＝１６.１２５/０.０００㊁４.０８６/０.０４３)ꎻＷｎｔ３ａ在不同ＴＮＭ分期㊁组织分化程度及肿瘤直径方面比较ꎬ差异均有统计学意义(χ２/Ｐ＝９.２０８/０.００２㊁３２.３７７/０.０００㊁７.３６０/０.００７)ꎮＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ的表达在ＨＢＶ相关肝细胞癌组织中均呈正相关(ＨＯＴＡＩＲ与Ｓｎａｉｌ:ｒ/Ｐ＝０.２８１/０.０１１ꎬＨＯ￣ＴＡＩＲ与Ｗｎｔ３ａ:ｒ/Ｐ＝０.２９６/０.００７ꎬＳｎａｉｌ与Ｗｎｔ３ａ:ｒ/Ｐ＝０.２８５/０.００９)ꎮ除ＴＮＭ分期高㊁组织分化程度低㊁淋巴结转移及肿瘤直径大以外ꎬＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ高表达也是影响ＨＢＶ相关肝细胞癌预后的危险因素(Ｐ均<０.０５)ꎮＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ阳性患者的５年生存率均显著低于阴性患者(χ２/Ｐ＝５.３８０/０.０２０㊁５.９３７/０.０１５㊁５.３８５/０.０２０)ꎮ结论㊀ＨＢＶ相关肝细胞癌中ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ均高表达且互为显著正相关性ꎬ参与癌症的恶性进展ꎬ是导致患者预后不良的关键风险因素ꎮʌ关键词ɔ㊀ＨＢＶ相关肝细胞癌ꎻＨＯＸ转录反义ＲＮＡꎻ锌指转录因子ꎻＷｎｔ３ａꎻ预后ʌＤＯＩɔ㊀１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７１￣６４５０.２０２０.０８.０１３ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＯＴＡＩＲꎬＳｎａｉｌａｎｄＷｎｔ３ａｉｎＨＢＶｒｅｌａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｔｈｅｉｒｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｎｐｒｏｇｎｏｓｉｓ㊀ＺｅｎｇＤｏｎｇꎬＦｅｎｇＹａｎｌｉｎｇꎬＺｈｅｎｇＹｅꎬＹａｎｇＹｕｅｘｉａｎｇꎬＳｈｉＹｕｈａｎ.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙꎬＳｈａｎｇｈａｉＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＣｌｉｎ￣ｉｃａｌＣｅｎｔｅｒꎬＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈａｎｇｈａｉ２０１５０８ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＦｅｎｇＹａｎｌｉｎｇꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｊｈｇ２ｋ７＠１６３.ｃｏｍＦｕｎｄｉｎｇｐｒｏｇｒａｍ:ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｊｅｃｔｏｆＳｈａｎｇｈａｉＨｅａｌｔｈａｎｄＦａｍｉｌｙＰｌａｎｎｉｎｇＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ(２０１７４Ｙ００６５)㊀㊀ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨｏｘａｎｔｉｓｅｎｓｅＲＮＡ(ＨＯＴＡＩＲ)ꎬｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃ￣ｔｏｒ(ｓｎａｉｌ)ａｎｄＷｎｔ３ａｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ(ＨＢＶ)￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ(ＨＣＣ)ａｎｄｔｈｅｉｒｉｍｐａｃｔｏｎｔｈｅｐｒｏｇ￣ｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＦｒｏｍＪｕｎｅ２０１２ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１４ꎬ８２ｓａｍｐｌｅｓｏｆＨＢＶｒｅｌａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄ３５ｎｏｒｍａｌｌｉｖｅｒｔｉｓｓｕｅｓｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍｔｈｅＰａｔｈｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＳｈａｎｇｈａｉＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＣｌｉｎｉｃａｌＣｅｎｔｅｒａｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ.ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄꎬＨＯＴＡＩＲｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｑＲＴ￣ＰＣＲꎬｓｎａｉｌａｎｄＷｎｔ３ａｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｉｍｍｕｎｏ￣ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ.Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｈｒｅｅｆａｃｔｏｒｓａｎｄｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｗａｓａｎａｌｙｚｅｄ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀ＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｓｏｆＨＯＴＡＩＲꎬｓｎａｉｌａｎｄＷｎｔ３ａｉｎＨＢＶｒｅｌａｔｅｄＨＣＣｔｉｓｓｕｅｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｎｏｒｍａｌｌｉｖｅｒｔｉｓｓｕｅｓ(χ２＝４６.５８２ꎬ３７.８６１ꎬ４６.８９６ꎬａｌｌＰ＝０.０００).ＨＯＴＡＩＲｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｎＴＮＭｓｔａｇｅꎬｔｉｓｓｕｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｔｕｍｏｒｄｉａｍｅｔｅｒ(χ２/Ｐ＝１１.２６７/０.００１ꎬ１４.８５８/０.００１ꎬ６.１６５/０.０１３ꎬ７.７３６/０.００５).ＳｎａｉｌｈａｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎＴＮＭｓｔａｇｅａｎｄｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ(χ２/Ｐ＝１６.１２５/０.０００ꎬ４.０８６/０.０４３).ＴｈｅｒｅｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎＴＮＭｓｔａｇｉｎｇꎬｔｉｓｓｕｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｔｕｍｏｒｄｉａｍｅｔｅｒ(χ２/Ｐ＝９.２０８/０.００２ꎬ３２.３７７/０.０００ꎬ７.３６０/０.００７).ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆＨＯＴＡＩＲꎬｓｎａｉｌａｎｄＷｎｔ３ａｗｅｒｅｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｉｎＨＢＶｒｅｌａｔｅｄＨＣＣ(ＨＯＴＡＩＲ￣Ｓｎａｉｌ:ｒ/Ｐ＝０.２８１/０.０１１ꎬＨＯＴＡＩＲ￣Ｗｎｔ３ａ:ｒ/Ｐ＝０.２９６/０.００７ꎬｓｎａｉｌ￣Ｗｎｔ３ａ:ｒ/Ｐ＝０.２８５/０.００９).ＩｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｏｈｉｇｈＴＮＭｓｔａｇｅꎬｌｏｗｄｅｇｒｅｅｏｆｔｉｓｓｕｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｌａｒｇｅｔｕｍｏｒｄｉａｍｅｔｅｒꎬｔｈｅｈｉｇｈｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＯＴＡＩＲꎬＳｎａｉｌａｎｄＷｎｔ３ａｗｅｒｅａｌｓｏｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＨＢＶｒｅｌａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ(Ｐ<０.０５).Ｔｈｅ５￣ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｓｏｆＨＯＴＡＩＲꎬＳｎａｉｌａｎｄＷｎｔ３ａｐｏｓｉｔｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｏｆｎｅｇａｔｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓ(χ２/Ｐ＝５.３８０/０.０２０ꎬ５.９３７/０.０１５ꎬ５.３８５/０.０２０).Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＨＯＴＡＩＲꎬＳｎａｉｌａｎｄＷｎｔ３ａａｒｅｈｉｇｈｌｙｅｘ￣ｐｒｅｓｓｅｄｉｎＨＢＶｒｅｌａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａꎬａｎｄｔｈｅｙａｒｅｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｅａｃｈｏｔｈｅｒ.Ｔｈｅｙａｒｅｔｈｅｋｅｙｒｉｓｋｆａｃ￣ｔｏｒｓｆｏｒｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ.㊀㊀ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＨＢＶｒｅｌａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａꎻＨｏｘａｎｔｉｓｅｎｓｅＲＮＡꎻＳｎａｉｌꎻＷｎｔ３ａꎻＰｒｏｇｎｏｓｉｓ㊀㊀肝细胞癌(ＨＣＣ)已成为全球常见的恶性肿瘤之一ꎬ其发病隐匿ꎬ初期临床症状和体征不典型ꎬ早期不易发现ꎬ往往延误最佳治疗时机ꎻ此外由于该病侵袭转移性强而导致预后极差ꎬ因此具有较高的发病率和病死率ꎮ乙型肝炎病毒(ＨＢＶ)慢性感染被广泛认为是导致ＨＣＣ发生的主要高危因素之一ꎬ我国８０％的肝癌患者合并ＨＢＶ感染ꎬＨＢＶ感染患者较正常人群发生肝癌的几率更高[１]ꎮ作为首个被发现的通过反式作用调控下游基因表达的长链非编码ＲＮＡ(ＬｎｃＲＮＡ)ꎬＨＯＸ转录反义ＲＮＡ(ＨＯＴＡＩＲ)已被证实在胃癌㊁乳腺癌及非小细胞肺癌等多种癌症中表达明显上调ꎬ且其高表达与肿瘤耐药㊁增殖㊁侵袭及迁移密切相关[２￣４]ꎮ作为锌指蛋白超家族成员之一ꎬ锌指转录因子(Ｓｎａｉｌ)对上皮间叶表型转化(ＥＭＴ)具有强大的诱导能力ꎬ近年来在肿瘤转移中的作用越来越被重视[５￣６]ꎮＷｎｔ３ａ是Ｗｎｔ信号传导通路的关键分子ꎬ在胚胎发育㊁造血㊁组织再生及细胞增殖分化等生物学过程中发挥关键作用ꎬ也在多种肿瘤中异常活化并发挥重要作用[７￣８]ꎮ目前ꎬ关于ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ和Ｗｎｔ３ａ通路蛋白在ＨＢＶ相关肝细胞癌组织中的表达及对预后的意义报道较为少见ꎮ因此ꎬ本研究通过检测ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ和Ｗｎｔ３ａ通路蛋白在ＨＢＶ相关ＨＣＣ组织中的表达及其与临床病理特征的关系ꎬ旨在探讨三者在ＨＢＶ相关ＨＣＣ发生发展过程中的作用及其对预后的影响ꎬ报道如下ꎮ１㊀资料与方法１.１㊀临床资料㊀收集２０１２年６月 ２０１４年１２月于复旦大学附属上海市公共卫生临床中心病理科经手术切除并经病理确诊的ＨＢＶ相关肝细胞癌组织样本８２份ꎬ患者血清乙型肝炎表面抗原(ＨＢｓＡｇ)为阳性ꎬ甲型㊁丙型㊁丁型及戊型肝炎病毒均为阴性ꎻ术前增强ＣＴ和腹部Ｂ型超声均明确诊断为原发性ＨＣＣꎬ且未接受任何抗癌治疗ꎻ术后病理组织学确诊为ＨＣＣꎻ不合并其他疾病ꎬ无器质性疾病和既往恶性肿瘤史ꎮ８２例中男６６例ꎬ女１６例ꎬ年龄３６~７５(５３.８２ʃ９.４７)岁ꎬ>５０岁４９例ꎬɤ５０岁３３例ꎻ淋巴结转移２５例ꎬ无淋巴结转移５７例ꎻ肿瘤直径:>５ｃｍ４４例ꎬɤ５ｃｍ３８例ꎻ丙氨酸氨基转移酶(ＡＬＴ):升高>２倍１７例ꎬɤ２倍６５例ꎻ甲胎蛋白:<４００μｇ/Ｌ６３例ꎬȡ４００μｇ/Ｌ１９例ꎻＴＮＭ分期:Ⅰ~Ⅱ期２７例ꎬⅢ~Ⅳ期５５例ꎻ分化程度:低分化２１例ꎬ中分化４９例ꎬ高分化１２例ꎻＥ抗原:阳性１１例ꎬ阴性７１例ꎻ未行抗乙肝病毒治疗者７２例ꎬ行抗乙肝病毒治疗者１０例ꎮ另外选择同期于医院经手术切除的正常肝组织样本３５份ꎬ患者无肝炎史ꎬ且血清甲型㊁丙型㊁丁型及戊型肝炎病毒等检测均为阴性ꎻ临床症状结合腹部ＣＴ和Ｂ型超声等诊断为肝脏良性血管瘤或肝内胆管多发结石ꎬ且术后经病理组织学证实ꎻ正常肝组织样本为病变旁组织ꎻ不合并其他疾病ꎬ且无既往病史ꎮ其中男２８例ꎬ女７例ꎬ年龄３５~７５(５４.１３ʃ９.５２)岁ꎬ>５０岁２１例ꎬɤ５０岁１４例ꎻ因肝脏良性血管瘤切除８例ꎬ因肝内胆管多发结石切除２７例ꎮ１.２㊀观测指标与方法１.２.１㊀ｑＲＴ￣ＰＣＲ法检测ＨＯＴＡＩＲ:将收集的ＨＢＶ相关肝细胞癌组织和正常肝组织ꎬ采用Ｔｒｉｚｏｌ(ＴａＫａＲａ公司)法提取各组织中总ＲＮＡ并进行浓度测定ꎬ之后采用试剂盒ＴｒａｎｓＳｃｒｉｐｔｍｉＲＮＡＦｉｒｓｔ￣ＳｔｒａｎｄｃＤＮＡＳｙｎ￣ｔｈｅｓｉｓＳｕｐｅｒＭｉｘ(北京全式金生物技术有限公司)对提取的总ＲＮＡ进行反转录以获取ｃＤＮＡꎬ将得到的ｃＤＮＡ作为模板ꎬ采用ＴｒａｎｓＳｔａｒｔＴｏｐＧｒｅｅｎｑＰＣＲｓｕｐｅｒＭｉｘ(北京全式金生物技术有限公司)进行实时定量逆转录聚合酶链式反应(ＲＴ￣ＰＣＲ)ꎬ检测ＨＯＴＡＩＲ在ＨＢＶ相关肝细胞癌组织和正常肝组织中的表达ꎬ引物序列:上游５ ￣ＧＧＴＡＧＡＡＡＡＡＧＣＡＡＣＣＡＣＧＡＡＧＣ￣３ ꎬ下游５ ￣ＡＣＡＴＡＡＡＣＣＴＣＴＧＴＣＴＧＴＧＡＧＴＧＣＣ￣３ ꎻ同时以微管蛋白(ＴＵＢＵＬＩＮ)作为内参基因ꎬ引物序列:上游５ ￣ＴＧＧＣＴＣＴＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＣＡＣＴＣ￣３ ꎬ下游５ ￣ＴＣＧＡＣ￣ＣＡＣＧＧＣＴＧＴＡＧＡＣＡＣＣ￣３ ꎻ每个样本均重复３次ꎬ采用２－ΔΔＣｔ计算ＨＯＴＡＩＲ的相对表达量ꎮ以大于正常肝组织中ＨＯＴＡＩＲ相对表达量平均值２倍判为阳性ꎮ１.２.２㊀免疫组织化学检测Ｓｎａｉｌ和Ｗｎｔ３ａ蛋白:用４％中性甲醛溶液将收集的肝组织样本固定后ꎬ依次进行脱水㊁透明及石蜡包埋ꎬ再连续切成５μｍ厚的切片ꎬ置入二甲苯中脱蜡处理ꎬ然后经梯度乙醇浸泡水化及３ｍｏｌ/Ｌ尿素消化ꎬ之后采用枸橼酸钠溶液修复抗原ꎬ３％双氧水室温下孵育１０ｍｉｎ后封闭ꎬ弃封闭液ꎬ分别加入适量稀释好的一抗Ａｎｔｉ￣ＳＮＡＩＬ抗体(山羊多克隆抗体ｔｏＳＮＡＩＬꎬＡｂｃａｍ公司)和Ａｎｔｉ￣Ｗｎｔ３ａ抗体(兔多克隆抗体ｔｏＷｎｔ３ａꎬＡｂｃａｍ公司)ꎬ置于４ħ冰箱孵育过夜ꎬ次日取出ꎬ复温后加磷酸缓冲盐溶液(ＰＢＳ)冲洗干净ꎬ再分别加入适量稀释好的二抗驴抗山羊ＩｇＧＨ＆Ｌ(ＨＲＰ)(Ａｂｃａｍ公司)和山羊抗兔ＩｇＧＨ＆Ｌ(ＨＲＰ)(Ａｂｃａｍ公司)ꎬ室温孵育３０ｍｉｎꎬＰＢＳ洗涤干净ꎮ加适量二氨基联苯胺(ＤＡＢ显色试剂盒ꎬ北京中杉金桥生物技术有限公司)用于显色ꎬ作用５ｍｉｎ后加去离子水以使反应终止ꎬ苏木素复染后ꎬ加１％盐酸酒精进行分化ꎬ之后用自来水清洗并经梯度乙醇脱水ꎬ二甲苯透明ꎬ干燥后封片ꎬ镜检观察ꎮ㊀㊀病理切片需由２位资深专业的病理科医师盲评ꎮ在每张切片上随机选取５个高倍镜视野ꎬ每个视野随机对２００个细胞进行计数ꎬ阳性表达为细胞出现棕黄色或黄色颗粒ꎬ最终以组织样本中阳性细胞染色强度及其所占比例对染色结果进行综合评定ꎮ染色强度计分按照无着色㊁淡黄色㊁棕黄色及棕褐色顺序分别计０分㊁１分㊁２分㊁３分ꎮ阳性细胞数计分按照无阳性细胞㊁阳性细胞<２５％㊁阳性细胞２６％~５０％㊁阳性细胞５１％~７５％㊁阳性细胞>７５％分别计０分㊁１分㊁２分㊁３分及４分ꎮ以上２项计分相加后ȡ３分判为阳性ꎮ１.２.３㊀随访预后:ＨＢＶ相关肝细胞癌患者手术后安排专门人员定期进行门诊或电话随访ꎬ随访终点为患者死亡时间或２０１９年１２月２０日ꎮ建议患者至少每３个月于医院行甲胎蛋白㊁肝脏ＭＲ或增强ＣＴ㊁肝功能㊁乙型肝炎表面抗原㊁Ｅ抗原及血清ＨＢＶＤＮＡ检查ꎬ必要时可行骨扫描或病灶穿刺病理检查ꎮ１.３㊀统计学方法㊀采用ＳＰＳＳ２０.０软件对数据进行统计学分析ꎮ计数资料以频数或率(％)表示ꎬ比较采用χ２检验ꎻ３种蛋白在ＨＢＶ相关ＨＣＣ组织中表达的相关性分析采用Ｓｐｅａｒｍａｎ秩相关检验ꎻ组间生存率比较采用ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ软件的Ｌｏｇ￣ｒａｎｋ(Ｍａｎｔｅｌ￣Ｃｏｘ)检验ꎻ生存曲线采用Ｋａｐｌａｎ￣Ｍｅｉｅｒ绘制ꎻＣｏｘ回归比例风险模型分析影响患者的预后因素ꎮＰ<０.０５为差异具有统计学意义ꎮ２㊀结㊀果２.１㊀ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ和Ｗｎｔ３ａ在ＨＢＶ相关ＨＣＣ组织中的表达㊀ＨＢＶ相关肝细胞癌组织中ＨＯＴＡＩＲ相对表达量的平均值为(９.８５ʃ０.８７)ꎬ正常肝组织中为(４.６９ʃ０.４２)ꎬ二者比较差异有统计学意义(ｔ/Ｐ＝３３.４０６/０.０００)ꎻＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ在ＨＢＶ相关肝细胞癌组织中的阳性表达率分别为８５.３７％㊁７８.０５％及８９.０２％ꎬ在正常肝组织中分别为２０.００％㊁１７.１４％及２５.７１％ꎬ差异有统计学意义(χ２＝４６.５８２㊁３７.８６１㊁４６.８９６ꎬＰ均<０.０１)ꎬ见图１ꎬ表１ꎮ图１㊀Ｓｎａｉｌ和Ｗｎｔ３ａ蛋白在ＨＢＶ相关ＨＣＣ组织和正常肝组织中的表达２.２㊀ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ和Ｗｎｔ３ａ在不同临床病理特征患者中的表达㊀ＨＢＶ相关肝细胞癌组织中ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ的表达在不同性别㊁年龄㊁Ｅ抗原㊁丙氨酸氨基转移酶(ＡＬＴ)㊁有无行抗乙肝病毒治疗及甲胎蛋白水平方面比较ꎬ差异均无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮＨＯＴＡＩＲ在患者不同ＴＮＭ分期㊁组织分化程度㊁淋巴结转移及肿瘤直径方面比较ꎬ差异均有统计学意义(Ｐ<０.０１)ꎻＳｎａｉｌ在不同ＴＮＭ分期和淋巴结转移方面比较ꎬ差异均有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎻＷｎｔ３ａ在不同ＴＮＭ分期㊁组织分化程度及肿瘤直径方面比较ꎬ差异均有统计学意义(Ｐ<０.０１)ꎬ见表２ꎮ２.３㊀ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ和Ｗｎｔ３ａ在ＨＢＶ相关ＨＣＣ组织中表达的相关性㊀Ｓｐｅａｒｍａｎ相关性分析显示ꎬＨＢＶ相关肝细胞癌组织中ＨＯＴＡＩＲ的表达与Ｓｎａｉｌ㊁Ｗｎｔ３ａ的表达呈正相关(ｒ/Ｐ＝０.２８１/０.０１１㊁０.２９６/０.００７)ꎬＳｎａｉｌ与Ｗｎｔ３ａ的表达呈正相关(ｒ/Ｐ＝０.２８５/０.００９)ꎮ２.４㊀Ｃｏｘ比例风险回归模型分析ＨＢＶ相关ＨＣＣ临床预后的影响因素㊀结果显示ꎬＴＮＭ分期高㊁组织分化程度低㊁淋巴结转移㊁肿瘤直径大ꎬＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ高表达是影响ＨＢＶ相关肝细胞癌预后的危险因素(Ｐ<０.０５)ꎬ见表３ꎮ２.５㊀ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ和Ｗｎｔ３ａ表达与ＨＢＶ相关肝细表１㊀ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ和Ｗｎｔ３ａ蛋白表达的阳性率比较㊀[例(％)]组㊀织ｎＨＯＴＡＩＲ－＋Ｓｎａｉｌ－＋Ｗｎｔ３ａ－＋ＨＢＶ相关ＨＣＣ组织８２１２(１４.６３)７０(８５.３７)１８(２１.９５)６４(７８.０５)９(１０.９８)７３(８９.０２)正常肝组织３５２８(８０.００)７(２０.００)２９(８２.８６)６(１７.１４)２６(７４.２９)９(２５.７１)χ２值４６.５８２３７.８６１４６.８９６Ｐ值０.００００.００００.０００表２㊀８２例ＨＢＶ相关ＨＣＣ患者中ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ和Ｗｎｔ３ａ表达在不同临床病理特征中表达比较㊀[例(％)]项目例数ＨＯＴＡＩＲ－＋χ２值Ｐ值Ｓｎａｉｌ－＋χ２值Ｐ值Ｗｎｔ３ａ－＋χ２值Ｐ值性别０.０３７０.７８８２.８０５０.０９４１.２３００.２６７㊀男６６１０(１５.１５)５６(８４.８５)１２(１８.１８)５４(８１.８２)６(９.０９)６０(９０.９１)㊀女１６２(１２.５０)１４(８７.５０)６(３７.５０)１０(６２.５０)３(１８.７５)１３(８１.２５)年龄(岁)０.２７９０.５９７０.０１８０.８９４０.２０１０.６５４㊀ɤ５０３３４(１２.１２)２９(８７.８８)７(２１.２１)２６(７８.７９)３(９.０９)３０(９０.９１)㊀>５０４９８(１６.３３)４１(８３.６７)１１(２２.４５)３８(７７.５５)６(１２.２４)４３(８７.７６)Ｅ抗原１.６２４０.２０２０.１０５０.７４５０.０４６０.８３０㊀阳性１１３(２７.２７)８(７２.７３)２(１８.１８)９(８１.８２)１(９.０９)１０(９０.９１)㊀阴性７１９(１２.６８)６２(８７.３２)１６(２２.５４)５５(７７.４６)８(１１.２７)６３(８８.７３)ＡＬＴ０.０３１０.８５９３.４５９０.０６３㊀ɤ２倍６５７(１０.７７)５８(８９.２３)３.７４９０.０５３１４(２１.５４)５１(７８.４６)５(７.６９)６０(９２.３１)㊀>２倍１７５(２９.４１)１２(７０.５９)４(２３.５３)１３(７６.４７)４(２３.５３)１３(７６.４７)抗乙肝病毒治疗０.２６３０.６０８０.４３１０.５１２０.０１１０.９１６㊀是１０２(２０.００)８(８０.００)３(３０.００)７(７０.００)１(１０.００)９(９０.００)㊀否７２１０(１３.８９)６２(８６.１１)１５(２０.８３)５７(７９.１７)８(１１.１１)６４(８８.８９)甲胎蛋白(μｇ/Ｌ)０.０２６０.８７１０.５４８０.４５９０.８２６０.３６３㊀<４００６３９(１４.２９)５４(８５.７１)１５(２３.８１)４８(７６.１９)８(１２.７０)５５(８７.３０)㊀ȡ４００１９３(１５.７９)１６(８４.２１)３(１５.７９)１６(８４.２１)１(５.２６)１８(９４.７４)ＴＮＭ分期１１.２６７０.００１１６.１２５０.０００９.２０８０.００２㊀Ⅰ~Ⅱ２７９(３３.３３)１８(６６.６７)１３(４８.１５)１４(５１.８５)７(２５.９３)２０(７４.０７)㊀Ⅲ~Ⅳ５５３(５.４５)５２(９４.５５)５(９.０９)５０(９０.９１)２(３.６４)５３(９６.３６)组织分化１４.８５８０.００１０.２４５０.８８５３２.３７７０.０００㊀低２１３(１４.２９)１８(８５.７１)５(２３.８１)１６(７６.１９)１(４.７６)２０(９５.２４)㊀中４９３(６.１２)４６(９３.８８)１１(２２.４５)３８(７７.５５)１(２.０４)４８(９７.９６)㊀高１２６(５０.００)６(５０.００)２(１６.６７)１０(８３.３３)７(５８.３３)５(４１.６７)淋巴结转移６.１６５０.０１３４.０８６０.０４３０.３２６０.５６８㊀是２５０２５(１００.００)２(８.００)２３(９２.００)２(８.００)２３(９２.００)㊀否５７１２(２１.０５)４５(７８.９５)１６(２８.０７)４１(７１.９３)７(１２.２８)５０(８７.７２)肿瘤直径７.７３６０.００５０.０３３０.８５５７.３６００.００７㊀ɤ５ｃｍ３８１０(２６.３２)２８(７３.６８)８(２１.０５)３０(７８.９５)８(２１.０５)３０(７８.９５)㊀>５ｃｍ４４２(４.５５)４２(９５.４５)１０(２２.７３)３４(７７.２７)１(２.２７)４３(９７.７３)表３㊀Ｃｏｘ比例风险回归模型分析ＨＢＶ相关ＨＣＣ临床预后的影响因素变量β值ＳＥ值Ｗａｌｄ值Ｐ值ＯＲ值(９５％ＣＩ)ＴＮＭ分期１.７５８０.９３４２.２８５０.０１８３.６２４(２.４２５~４.７８１)组织分化０.６２５０.５１８１.０３２０.０４１１.７３６(１.１６７~２.３５２)淋巴结转移０.８４３０.７０６１.２６４０.０１３２.５５７(１.５７９~３.０２３)肿瘤直径１.４２１０.６８５２.０３７０.０２６４.７１８(３.６５４~５.５９２)ＨＯＴＡＩＲ表达０.８６５０.７４９１.４５３０.０００２.１６５(１.０８３~３.２４７)Ｓｎａｉｌ表达０.９３６０.８１７２.１７２０.００９３.３２３(２.２４７~４.６３６)Ｗｎｔ３ａ表达１.５４２０.６９２３.２９１０.０１３１.９４６(１.３１５~２.８７４)㊀㊀注:自变量赋值:ＴＮＭ分期:Ⅲ＋Ⅳ＝１ꎬⅠ＋Ⅱ＝０ꎻ组织分化:低㊁中＝１ꎬ高＝０ꎻ淋巴结转移:是＝１ꎬ否＝０ꎻ肿瘤直径:>５ｃｍ＝１ꎬɤ５ｃｍ＝０ꎻＨＯＴＡＩＲ表达:阳性＝１ꎬ阴性＝０ꎻＳｎａｉｌ表达:阳性＝１ꎬ阴性＝０ꎻＷｎｔ３ａ表达:阳性＝１ꎬ阴性＝０胞癌患者的生存分析㊀ＨＢＶ相关肝细胞癌８２例患者５年总生存率为５２.４４％ꎮＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ㊁Ｗｎｔ３ａ阳性患者的５年生存率显著低于其阴性患者(４７.１４％ｖｓ.８３.３３％㊁４５.３１％ｖｓ.７７.７８％㊁４７.９５％ｖｓ.８８.８９％) (χ２/Ｐ＝５.３８０/０.０２０ꎬ５.９３７/０.０１５ꎬ５.３８５/０.０２０)ꎬ见图２ꎮ３㊀讨㊀论㊀㊀目前ꎬ肝细胞癌的治疗以手术为主ꎬ辅助其他治疗ꎬ尽管治疗方法较多ꎬ但仅能使患者生存期有限延长ꎬ预后效果并不理想ꎮ基因突变㊁染色体变异㊁表观遗传学改变及多种信号传导通路异常调节均参与肝细图２㊀ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ和Ｗｎｔ３ａ表达与ＨＢＶ相关ＨＣＣ患者的生存分析胞癌的发生发展ꎬ是一个复杂的多阶段过程[９]ꎮ乙型肝炎病毒Ｘ蛋白(ＨＢｘ)由ＨＢＶ基因组最小的开放式阅读框架Ｘ基因(Ｘ￣ＯＲＦ)编码ꎬ作为一种反式作用因子不直接结合ＤＮＡꎬ而是将多种细胞的基因启动子激活以干扰基因转录和表达ꎬ进而影响细胞分化㊁增殖及细胞信号转导途径[１０]ꎮＨＢＶ侵染宿主是通过将自身基因组整合到宿主肝细胞基因组中并表达ＨＢｘ蛋白ꎬ最新研究结果表明ꎬＨＢｘ蛋白对肝细胞癌侵袭转移及恶性转化具有促进作用ꎬ且可通过诱导肝癌细胞发生ＥＭＴ㊁促进细胞外基质降解及干扰癌细胞间的黏附连接等途径完成[１１]ꎮ㊀㊀位于人类染色体１２ｑ１３.１３区域的ＨＯＴＡＩＲ不编码蛋白质ꎬ但可编码２.２ｋｂ长链非编码ＲＮＡ分子ꎬ通过改变染色质状态ꎬ反式调控下游靶基因表达ꎮ早期文献报道ꎬ敲除ＨＯＴＡＩＲ对胃癌细胞的增殖㊁侵袭具有抑制作用ꎬ胃癌细胞在体内的致癌性被有效降低ꎬ过表达ＨＯＴＡＩＲ则使肿瘤细胞的恶性潜能显著增加[１２￣１３]ꎮＴｒｏｉａｎｏ等[１４]研究显示ꎬ喉鳞状细胞癌中ＨＯＴＡＩＲ呈高表达ꎬ且与肿瘤细胞的生长关系密切ꎮ转录抑制子超家族成员中的锌指转录因子Ｓｎａｉｌꎬ可结合上皮钙黏素(Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎꎬＥ￣ｃａｄ)启动子区的Ｅ￣ｂｏｘ连接基序ꎬ以对Ｅ￣ｃａｄ转录表达发挥抑制作用ꎬ从而诱导ＥＭＴ的发生ꎮ位于染色体１７ｑ２１上的Ｗｎｔ３ａ是Ｗｎｔ经典通路的关键信号分子ꎬ经磷脂酰肌醇蛋白多糖￣３和硫酸酯酶￣２激活后ꎬ对肝癌细胞增殖和裸鼠皮下移植瘤的生长具有促进作用[１５]ꎮ本研究显示ꎬＨＢＶ相关肝细胞癌组织中ＨＯＴＡＩＲ相对表达量显著高于正常肝组织(Ｐ<０.０５)ꎮＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ在ＨＢＶ相关肝细胞癌组织中的阳性表达率显著高于正常肝组织(Ｐ<０.０５)ꎮ该结果与以往研究报道一致[１６]ꎮＨＢＶ相关肝细胞癌组织中ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ㊁Ｗｎｔ３ａ的表达ꎬ两两之间互为显著性正相关(Ｐ均<０.０５)ꎮ细胞实验表明ꎬ在人类卵巢癌细胞中ꎬ过表达ＨＯＴＡＩＲ可通过激活Ｗｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎ信号通路诱导卵巢癌的发生和抗药性[１７]ꎮ模型实验显示ꎬＨＯＴＡＩＲ通过介导Ｗｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎ对ＭＭＰ￣１３的调控参与软骨损伤发病[１８]ꎮＢａｔ￣ｔｉｓｔｅｌｌｉ等[１９]发现ꎬ上皮间叶表型转化过程中抑制因子Ｓｎａｉｌ是通过ＨＯＴＡＩＲ将ＥＺＨ２招募至特定基因组位点的ꎮ肺癌细胞系中敲除Ｚｅｂ１和Ｓｎａｉｌ１后ꎬＥ￣ｃａｄｍＲＮＡ水平增加ꎬ侵袭性降低ꎻ敲除β￣ｃａｔｅｎｉｎ后使Ｅ￣ｃａｄ升高ꎬＺｅｂ１和Ｓｎａｉｌ１降低ꎬ进而使肺癌的侵袭性被抑制ꎬ表明Ｗｎｔ信号通路通过Ｓｎａｉｌ１和Ｚｅｂ１调控肺癌骨转移[２０]ꎮ以上资料均证实ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ之间在多种疾病中具有直接或间接的正相关性ꎬ与本研究结果相符ꎮ㊀㊀本研究结果表明ꎬＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ均与ＨＢＶ相关肝细胞癌的恶性生物学行为关系密切ꎮＳｎａｉｌ对ＥＭＴ具有强大的诱导能力ꎬ因此极易促进淋巴结转移ꎬ从而使其恶性程度增加ꎬＴＮＭ分期升高ꎮ异常活化的Ｗｎｔ３ａ对肝癌细胞的增殖和分化发挥重要作用ꎬ因此ꎬＷｎｔ３ａ与ＴＮＭ分期㊁组织分化程度及肿瘤直径有关ꎮＨＯＴＡＩＲ易与ｍｉＲＮＡ㊁靶基因形成竞争性内源ＲＮＡ网络ꎬ通过影响多条通路的基因表达以使该通路被激活ꎬ从而促进肿瘤细胞的增殖转移等生物学过程ꎬ因此ꎬＨＯＴＡＩＲ与ＴＮＭ分期㊁组织分化程度㊁淋巴结转移及肿瘤直径有关ꎮ该结果与ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ的生物学作用相符[２１]ꎮＣｏｘ比例风险模型分析结果显示ꎬ除ＴＮＭ分期高㊁组织分化程度低㊁淋巴结转移㊁肿瘤直径大外ꎬＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ高表达也是影响ＨＢＶ相关肝细胞癌预后的关键风险因素(Ｐ<０.０５)ꎮ本研究所选８２例ＨＢＶ相关肝细胞癌患者５年总生存率为５２.４４％ꎬＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ阳性患者的５年生存率均显著低于阴性患者(Ｐ<０.０５)ꎮ以上结果证实ꎬＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ不仅参与ＨＢＶ相关肝细胞癌的发生发展ꎬ还严重影响患者的临床预后ꎬ降低患者生存率ꎮ㊀㊀综上ꎬＨＢＶ相关肝细胞癌中ＨＯＴＡＩＲ㊁Ｓｎａｉｌ及Ｗｎｔ３ａ均高表达且互为显著正相关性ꎬ不仅参与癌症的恶性进展ꎬ还是导致患者预后不良的关键风险因素ꎮ尽管三者之间的相互作用机制复杂ꎬ目前尚不完全清楚ꎬ但对ＨＢＶ相关肝细胞癌的诊治具有重要的潜在价值ꎬ今后将深入研究其详细作用机制ꎬ为开发针对特定靶点的拮抗剂以有效对抗ＨＢＶ相关肝细胞癌奠定新的基础ꎮ利益冲突:所有作者声明无利益冲突作者贡献声明曾东:设计研究方案ꎬ实施研究过程ꎬ论文撰写ꎻ冯艳玲:课题设计ꎬ论文撰写ꎻ郑叶㊁杨月香:提出研究思路ꎬ分析试验数据ꎬ论文审核ꎻ石雨涵:实施研究过程ꎬ资料搜集整理ꎬ论文修改ꎬ统计学分析参考文献[１]㊀ＺｈａｏＮꎬＷａｎｇＣꎬＬａｉＣꎬｅｔａｌ.ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＢＲＡＦａｃｔｉｖａｔｅｄｎｏｎｐｒｏｔｅｉｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＯｎｃｏｌｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓꎬ２０１８ꎬ１５(５):７７９４￣７７９８.ＤＯＩ:１０.３８９２/ｏｌ.２０１８.８３２７.[２]㊀ＺｈａｏＷꎬＧｅｎｇＤꎬＬｉＳꎬｅｔａｌ.ＬｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈꎬｍｉｇｒａｔｉｏｎꎬｉｎｖａｓｉｏｎꎬａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａｔｈｅｍｉＲ￣２０ａ￣５ｐ/ＨＭＧＡ２ａｘｉｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１８ꎬ７(３):８４２￣８５５.ＤＯＩ:１０.１００２/ｃａｍ４.１３５３.[３]㊀徐勇超ꎬ黄涛ꎬ唐礼恭ꎬ等.ＨＯＸ转录反义ＲＮＡ在胃癌组织的表达及其机制[Ｊ].中华实验外科杂志ꎬ２０１９ꎬ３６(１０):１８４４￣１８４６.ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.１００１￣９０３０.２０１９.１０.０３３. 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[８]㊀郭玉霞ꎬ马利国ꎬ陈递林ꎬ等.Ｗｎｔ信号通路成分相关因子在卵巢癌中的表达以及临床预后价值[Ｊ].山西医药杂志ꎬ２０１８ꎬ４７(１３):１５１８￣１５２１.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.０２５３￣９９２６.２０１８.１３.００８.[９]㊀ＴａｏＸꎬＺｕｏＱꎬＲｕａｎＨꎬｅｔａｌ.Ａｒｇｉｎｉｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅ１ｓｕｐ￣ｐｒｅｓｓｅｓｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｉｎｖａｓｉｏｎｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＳＴＡＴ３ｐａｔｈｗａｙｉｎｈｅｐａｔｏ￣ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＳｉｎｉｃａꎬ２０１９ꎬ５１(３):２６３￣２７６.ＤＯＩ:１０.１０９３/ａｂｂｓ/ｇｍｚ００５.[１０]㊀ＭａｒｃｏｎＰＤＳꎬＴｏｖｏＣＶꎬＫｌｉｅｍａｎｎＤＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｈｅｐａｔｏ￣ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｄｕｅｔｏｈｅｐａ￣ｔｉｔｉｓＢｏｒＣａｎｄｃｏｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓ:Ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ２４(５):６１３￣６２２.ＤＯＩ:１０.３７４８/ｗｊｇ.ｖ２４.ｉ５.６１３. [１１]㊀ＬｕｏＨＭꎬＺｈａｏＳＺꎬＬｉＣꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｐｌａｔｅｌｅｔ￣ａｌｂｕｍｉｎ–ｂｉｌｉｒｕｂｉｎｇｒａｄｅｓｐｒｅｄｉｃｔｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉ￣ｒｕｓ￣ｒｅｌａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｍｅｄｉ￣ｃｉｎｅꎬ２０１８ꎬ９７(１２):ｅ０２２６.ＤＯＩ:１０.１０９７/ＭＤ.０００００００００００１０２２６.[１２]㊀ＦａｇｏｏｎｅｅＳꎬＤｕｒａｚｚｏＭ.ＨＯＴＡＩＲａｎｄｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ:Ａｌｅｓｓｏｎｆｒｏｍｔｗｏｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｅｓ[Ｊ].ＰａｎｍｉｎｅｒｖａＭｅｄｉｃａꎬ２０１７ꎬ５９(３):２０１￣２０２.ＤＯＩ:１０.２３７３６/Ｓ００３１￣０８０８.１７.０３３３３￣Ｘ.[１３]㊀吴谢慧ꎬ赖铭裕ꎬ姜丹ꎬ等.长链非编码ＲＮＡ￣ＨＯＴＡＩＲ对胃癌ＳＧＣ￣７９０１细胞增殖凋亡的影响及可能机制[Ｊ].实用医学杂志ꎬ２０１９ꎬ３５(１１):１７６３￣１７６８.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００６￣５７２５.２０１９.１１.０１５.[１４]㊀ＴｒｏｉａｎｏＧꎬＣａｐｏｎｉｏＶＣＡꎬＢｏｌｄｒｕｐＬꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｌｏｎｇｎｏｎ￣ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＯＴＡＩＲａｓａｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｉｎｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙ￣ｓｉｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(４２):７３０２９￣７３０３６.ＤＯＩ:１０.１８６３２/ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ.２０３７３.[１５]㊀ＸｕＭꎬＨｕＪꎬＺｈｏｕＢꎬｅｔａｌ.ＴＲＩＭ２９ｐｒｅｖｅｎｔｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉ￣ｎｏｍａｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＷｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＳｉｎｉｃａꎬ２０１９ꎬ５１(１):６８￣７７.ＤＯＩ:１０.１０９３/ａｂｂｓ/ｇｍｙ１５１.[１６]㊀ＳａｋｕｒａｉＹꎬＫｕｂｏｔａＮꎬＴａｋａｍｏｔｏＩꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎ￣ｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１７ꎬ７(１):５３８７.ＤＯＩ:１０.１０３８/ｓ４１５９８￣０１７￣０３２９９￣３.[１７]㊀ＬｉＪꎬＹａｎｇＳꎬＳｕＮꎬｅｔａｌ.Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｏｎｇｎｏｎ￣ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＯＴＡＩＲｌｅａｄｓｔｏｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅＷｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙｉｎｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＴｕｍｏｒＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０１５ꎬ３６(１１):２０５７￣２０６５.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ１３２７７￣０１５￣３９９８￣６.[１８]㊀ＺｈｏｕＷꎬＨｅＸꎬＣｈｅｎＺꎬｅｔａｌ.ＬｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ￣ｍｅｄｉａｔｅｄＷｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎｎｅｔｗｏｒｋｍｏｄｅｌｉｎｇｔｏｐｒｅｄｉｃｔａｎｄｖａｌｉｄａｔｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒ￣ｇｅｔｓｆｏｒｃａｒｔｉｌａｇｅｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＢＭＣＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓꎬ２０１９ꎬ２０(１):４１２.ＤＯＩ:１０.１１８６/ｓ１２８５９￣０１９￣２９８１￣４.[１９]㊀ＢａｔｔｉｓｔｅｌｌｉＣꎬＣｉｃｃｈｉｎｉＣꎬＳａｎｔａｎｇｅｌｏＬꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＳｎａｉｌｒｅｐｒｅｓｓｏｒｒｅｃｒｕｉｔｓＥＺＨ２ｔｏｓｐｅｃｉｆｉｃｇｅｎｏｍｉｃｓｉｔｅｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｅｎｒｏｌｌｍｅｎｔｏｆｔｈｅｌｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲｉｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｔｏ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].Ｏｎｃｏ￣ｇｅｎｅꎬ２０１７ꎬ３６(７):９４２￣９５５.ＤＯＩ:１０.１０３８/ｏｎｃ.２０１６.２６０. [２０]㊀ＹｏｕＪꎬＬｉＭꎬＴａｎＹꎬｅｔａｌ.Ｓｎａｉｌ１￣ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｃａｎｃｅｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉ￣ｂｒｏｂｌａｓｔｓｉｎｄｕｃｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｍｉＲ￣３３ｂ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(７０):１１４７６９￣１１４７８６.ＤＯＩ:１０.１８６３２/ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ.２３０８２.[２１]㊀ＹａｎｇＹꎬＺｈａｎｇＮꎬＺｈｕＪꎬｅｔａｌ.Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄｃｏｎｎｅｘｉｎ３２ｐｒｏ￣ｍｏｔｅｓＥＭＴｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＷｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＳｎａｉｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ５０(６):１９７７￣１９８８.ＤＯＩ:１０.３８９２/ｉｊｏ.２０１７.３９８５.(收稿日期:２０２０－０２－０６)。
长链非编码RNA HOTAIR在宫颈癌患者组织及HeLa细胞中的表达和影响
长链非编码RNA HOTAIR在宫颈癌患者组织及HeLa细胞中的表达和影响郑婷华;王茜;杨小杰;韩炜;周钰昆;郑韦【摘要】目的探讨长链非编码RNA HOTAIR在宫颈癌患者组织中的表达及对宫颈癌细胞系HeLa细胞增殖和凋亡的影响.方法 66例宫颈癌手术切除标本(包括癌组织和癌旁组织),实时荧光定量PCR检测HOTAIR的表达,分析其与临床病理特征的关系;用慢病毒介导shRNA干扰人宫颈癌细胞HeLa HOTAIR表达后,分别用CCK-8法、流式细胞术检测细胞增殖、周期和凋亡.结果 HOTAIR在宫颈癌组织中的相对表达量为8.25±0.46,高于癌旁组织的3.60±0.26(P＜0.001);HOTAIR的表达水平与临床病理分期(P＜0.05)、肿瘤大小(P＜0.05)、淋巴结转移(P＜0.05)密切相关;HOTAIR的表达被干扰后,HeLa细胞增殖明显减慢,48、72和96 h的抑制率分别为20％、24.6％和33.1％;细胞周期被阻滞于G0/G1期;HOTAIR干扰组细胞凋亡比例为12.37％±2.74％,高于对照组的5.94％±1.27％(P＜0.01).结论HOTAIR在宫颈癌组织中显著高表达,可以作为宫颈癌预测、判断预后的分子标志物和潜在的治疗靶点.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2016(036)001【总页数】5页(P94-98)【关键词】长链非编码RNA;HOTAIR;宫颈癌;增殖;凋亡【作者】郑婷华;王茜;杨小杰;韩炜;周钰昆;郑韦【作者单位】唐山市妇幼保健院妇产科,河北唐山063000;唐山市妇幼保健院妇产科,河北唐山063000;唐山市妇幼保健院妇产科,河北唐山063000;唐山市妇幼保健院妇产科,河北唐山063000;唐山市妇幼保健院妇产科,河北唐山063000;唐山市妇幼保健院妇产科,河北唐山063000【正文语种】中文【中图分类】R737.33长链非编码RNA(long non-coding RNA,LncRNA)是一类长度大于200nt的RNA分子，由于其自身缺乏明显的开放阅读框架，不参与蛋白质的编码功能，起初被认为是基因组转录的“噪音”[1]。
多环芳烃受体介导3甲基胆蒽诱导小鼠肝脏免疫毒性的研究
多环芳烃受体介导3甲基胆蒽诱导小鼠肝脏免疫毒性的研究靳远祥;李斌斌【摘要】There has been a recent increase in the potential risk of human exposure to environmental polycyclic aromatichydrocarbons(PAHs).However,risk assessments describing the method of PA H-induced immunotoxicity have received only limitedattention.Here,male adult mice were exposed to 3-methylcholanthrene(3-MC)for 1,3,7 d.The resulting data revealed that the mRNA levels of aryl hydrocarbon receptor(A hR)-related regulatory genes in the liver increased significantly.Additionally,the mRNA levels of inflammation genes with significance increases observed in the group treated with 20 mg/kg 3-MC for 3,7 pared with the single 3-MC exposure mice,genes including AhR,cyp1a1,cyp1b1 P53,TNF-α,IL-6 andinterferon γ(IFN-γ)were d ecreased in the liver when exposed to 3-MC and CH223191 for 1, 3,7 days.These results show that the immunotoxicity induced by 3-MC causes an inflammatory response,which can reduce immunotoxicity to a certain extent and reduce the likelihood of inducing a tumor after treatment with CH 223191.%多环芳烃(PAHs)是一种常见的环境致癌物质,而关于PA Hs暴露引起的免疫毒性的机制还尚未明确.将ICR小鼠暴露于不同体重剂量的3-甲基胆蒽(3-M C)1,3,7 d后肝脏中芳烃受体(A hR)相关调节基因的mRNA水平显著增加,部分癌症相关基因和炎症相关基因的mRNA表达水平显著上升.此外,为了分析 A hR对相关细胞因子表达的关系,在3-M C暴露的同时皮下注射A hR抑制剂CH223191,发现1,3,7 d后 A hR相关调节基因和肿瘤蛋白 P53基因的mRNA水平与单独的3-MC暴露相比出现明显下调,炎症相关基因的表达量也受到显著的抑制.结果表明:PA Hs暴露能够诱导小鼠肝脏的免疫毒性,同时一些免疫因子的表达与 A hR介导的信号通路相关.【期刊名称】《浙江工业大学学报》【年(卷),期】2018(046)003【总页数】6页(P282-287)【关键词】多环芳烃;3-甲基胆蒽;CH223191;炎症反应;小鼠【作者】靳远祥;李斌斌【作者单位】浙江工业大学生物工程学院,浙江杭州310014;浙江工业大学生物工程学院,浙江杭州310014【正文语种】中文【中图分类】R994.6多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbon, PAHs)是半挥发性碳氢化合物，是重要的环境和食品污染物，PAHs主要来源于含碳燃料如木材、煤、柴油和烟草的不完全燃烧[1]，迄今已发现有200多种PAHs，其中有相当部分具有致癌性[2].PAHs广泛分布于环境中，并且能够直接通过呼吸道、消化道和皮肤等被人体吸收，或者通过食物链在人和动物体内堆积，这大大增加了人类和野生动物暴露的潜在风险[3].PAHs具有持久性[4]，能够长时间停留在环境中，在不同的介质间相互迁移转化[5].芳香烃受体(AhR)是一种配体激活转录因子，可介导多环芳烃类化合物的毒性反应(包括致癌性).AhR的配体十分广泛，包括血红素、色氨酸和花生四烯酸等内源性配体和PAHs、多氯联苯(PCBs)和卤代二噁英等外源性配体[6].而PAHs作为芳烃受体(AhR)的外源配体，能够竞争性地结合AhR并识别其同源的DNA结合位点即外源性生物反应元件(XRE).XRE位于AhR-reponsive基因的调节区，它们的结合能够导致下游靶基因如细胞色素P450家族1亚科A成员1(cyp1a1)和细胞色素P450家族1亚科B成员1(cyp1b1)转录的激活[7-8].PAHs 能够引起多种人类健康风险问题，例如癌症、基因突变和神经毒性等[9].刘红阳等[10]研究发现Pb和邻苯二甲酸二丁酯(Dibutyl phthalate，DBP)联合暴露可以诱导斑马鱼胚胎中白细胞介素-1β(IL-1β)和C3B基因表达水平上升，Lyz基因表达水平下降，说明Pb和DBP联合暴露可通过影响斑马鱼胚胎免疫相关基因的表达，对斑马鱼胚胎产生免疫毒性，虽然有这些进展，但是对描述PAHs在小鼠中引起炎症反应的机制的研究还是有限的.3-甲基胆蒽(3-MC)属于二噁英类化合物，是高度脂溶性的环境污染物，可由土壤、水或饲料等进入食物链，有肝毒性、免疫毒性、生殖毒性和发育毒性等毒性[11].CH-223191是一种有效的特异性的芳烃受体(AhR)拮抗剂，它能有效抑制四氯二苯并-P-二噁英(Tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD)介导的核易位和AhR 与DNA结合，并抑制TCDD诱导的荧光素酶活性.以前大量的研究表明，PAHs暴露可以通过激活AhR[12]介导肿瘤相关基因的表达，一些报道也显示PAHs能够诱导不同模式生物的免疫毒性，但是否与AhR的参与与介导相关仍是未知.1 材料和方法1.1 实验试剂在注射之前，实验使用的3-MC(CAS号56-49-5，纯度99.9%)购自Supelco(Bellefonte，USA)并溶解于玉米油(Vako，Japan)，CH223191(CAS号301326-22-7，纯度99.9%)购自Sigma公司.1.2 动物和实验设计从中国国家实验动物资源中心(中国上海)购买总共126只5周龄的青春期雄性ICR 小鼠.将小鼠保存在实验室动物房中(在笼子水平下用200 lux条带光照明，光周期为12 h光照/黑暗和(22±1) ℃的温度)1周，然后进行实验.将小鼠随机分配到两个独立实验.实验1 3组小鼠(每组n=21)每隔1 d以0，5 mg/kg或20 mg/kg体重剂量进行腹腔注射3-MC. 然后，在1 d(1次注射)，3 d(2次注射)，7 d(4次注射)后处死各组中的7只处理的小鼠，迅速收集肝脏和血液等组织用于进一步使用.实验2 将小鼠随机分为3组(每组n=21)，这些小鼠每隔1 d接受0，5 mg/kg或20 mg/kg体重剂量的3-MC腹腔注射，同时每天接受10 mg/kg体重剂量的CH223191的腹腔注射.在1，3，7 d处理后，迅速收集肝脏、血液以及其他组织用于进一步分析.在2个实验中，暴露期间自由饮食、饮水.麻醉后处死所有小鼠，并进行各种努力以使每个实验中的动物痛苦最小化，所有实验均根据毒理学动物使用指导原则进行.1.3 基因表达分析使用Trizol试剂(Takara biochemicals，Dalian，China)从小鼠肝脏中分离总RNA，并使用逆转录酶试剂盒(Toyobo，Tokyo，Japan)合成相应的cDNA.使用Eppendorf Mastercycler ep Realplex2(Wesseling-Berzdorf，Germany)进行实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR).使用SYBR Green系统(Toyobo，Tokyo，Japan)检测GAPDH，AhR，Cyp1a1，Cyp1b1，肿瘤蛋白P53(P53)，MYC原癌基因(Cmyc)，Ras癌基因(Ras)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白细胞介素6(IL6)，IL1β和γ-干扰素(IFN-γ)的转录，上述基因引物的序列参考笔者团队以前的报道[13]，GAPDH转录物用作管家基因.PCR反应程序如下：95 ℃预变性1 min，95 ℃退火15 s，60 ℃延伸1 min共设置40个循环.在收集数据之后，分析不同处理组中每个基因的表达的相对表达量.1.4 肝脏组织中炎症因子水平的测定取约50 mg的肝脏组织，将组织加入适量的生理盐水捣碎，3 kr/min离心10 min取上清备用.使用相应的小鼠ELISA试剂盒(Multi sciences，China)，根据制造商的说明书进行操作，测定炎症因子TNF-α和IL1β的水平.ELISA测定在96孔微孔板中进行，并在酶标仪(Power wave XS，Bio-TEK，USA)上测量.1.5 数据分析通过方差分析(ANOVA)评估组间差异，随后使用SPSS 13.0软件(Chicago，USA)进行Fisher’s post-hoc检验.值表示为平均值±SEM.p<0.05的差异被认为是显著的.2 实验结果与分析2.1 3-MC和AhR抑制剂CH223191(CH)暴露小鼠对体重、相对肝脏重量的影响在5，20 mg/kg体重剂量下，小鼠暴露于3-MC1，3，7 d后体重和相对肝重相比于对照组并没有显著的差异.3-MC和CH223191联合暴露1，3，7 d后，体重和相对肝重也没有表现明显差异(图1).这些数据说明短期急性3-MC暴露不会显著影响小鼠体重和相对肝重量.A—Con；B—3-MC(5 mg/kg)；C—3-MC(20 mg/kg)；D—3-MC(5mg/kg)+CH(10 mg/kg)；E—3-MC(20 mg/kg)+CH(10 mg/kg)图1 3-MC和CH223191暴露对小鼠体重、相对肝脏重量的影响Fig.1 Effects of 3-MC and CH223191 exposure on body weights and liver weights2.2 3-MC和CH223191暴露对肝脏中AhR及下游基因表达的影响PAHs毒性的产生主要是通过AhR介导的途径来诱导不同靶基因的转录，已有的研究结果显示，免疫系统已经证明可以为AhR介导的转录调节提供敏感靶标.在5和20 mg/kg剂量下，暴露于3-MC 1，3，7 d后，肝脏中AhR的mRNA水平显著的增加.同时AhR的两个主要靶基因(cyp1a1和cyp1b1)的mRNA水平也显著增加，并且在所有三个时间点，3-MC暴露激活cyp1a1和cyp1b1 mRNA水平均呈现剂量依赖性增长.CH223191是AhR特异性的拮抗剂，能够有效抑制TCDD诱导的AhR依赖性转录.此外，CH223191阻止TCDD与AhR的结合，并抑制TCDD介导的核易位和AhR的DNA结合[14].本实验中，暴露于3-MC的同时给予10 mg/kg体重剂量的CH223191处理，在1 d后AhR，cyp1a1和cyp1b1基因相比于单独的3-MC暴露并没有出现明显的差异，而在3，7 d的时候，AhR，cyp1a1和cyp1b1基因的mRNA水平虽然相比于对照组有明显的升高，但是相比于单独的3-MC暴露出现明显的下调，并且在处理3 d时表现得尤为明显(图2).说明AhR介导的转录途径在CH223191处理后受到一定抑制，研究也证明了CH223191可以阻止外源性配体与AhR的结合，抑制靶基因cyp1a1和cyp1b1的表达.数据说明3-MC作为外源配体可以激活AhR通路，而通过拮抗剂处理后，AhR通路在一定程度上受到了抑制.图2 3-MC和CH223191暴露小鼠对肝脏中AhR调节基因mRNA表达水平的影响Fig.2 Effects of 3-MC and CH223191 exposure on mRNA levels of AhR regulates genes in the liver2.3 3-MC和CH223191暴露对肝组织中相关癌基因表达的影响近年来，用不同实验模型来研究环境污染物对免疫系统的影响越来越受到人们的关注[15-17].例如报道称人类直肠组织中PAHs的含量与直肠癌的发生有一定的相关性[18].苯并芘除了能够诱导胃癌和皮肤癌外，还可引起食管癌、上呼吸道癌和白血病，并可通过母体使胎儿致畸.PAHs是AhR的激动剂，其可以被内源性配体激活并且在免疫应答[19]、分化[20]和肿瘤促进中起重要作用[21].本实验中，在不同剂量的3-MC暴露组，暴露1 d后，所有癌基因的表达量相比于对照组没有显著的变化.暴露于3-MC 3，7 d后，P53和Cmyc的基因表达量出现明显的上调，Ras则没有明显的改变.实验结果也证明3-MC暴露小鼠，肝脏内部分癌症相关基因的表达量出现明显上调，3-MC暴露可能诱发肿瘤.3-MC和CH223191联合暴露3 d后，P53的基因表达量相比于单独的3-MC暴露出现明显的下调，而Cmyc，Ras的mRNA表达水平与对照组相比较没有明显的差异.联合暴露7 d后，P53基因的表达量与对照组相比有明显的升高，与单独的3-MC暴露相比则也出现了明显的下调，Cmyc和Ras基因的相对表达量与单独的3-MC暴露组相比则没有显著差异(图3).数据说明加入AhR拮抗剂处理后，一定程度上改变了3-MC诱导引起免疫毒性和诱导肿瘤的发生.图3 3-MC和CH223191暴露小鼠对肝脏中癌症相关基因的mRNA表达水平的影响Fig.3 Effects of 3-MC and CH223191 exposure on mRNA levels of Cancer-related genes in the liver2.4 3-MC，CH223191暴露对肝脏中炎症相关基因转录的影响在单独的3-MC暴露组，处理1 d时炎症相关基因的mRNA水平显示有一定程度上的降低，而在3-MC和CH223191联合暴露1 d后，炎症相关基因的TNF-α，IL-6在肝脏中的mRNA水平出现明显的升高.此外，在3-MC分别暴露3，7 d后，相比于对照组TNF-α，IL-6和IL-1β都有明显的升高(图4).而在3-MC暴露组经过10 mg/kg体重剂量的CH223191处理后，相比于没有经过CH223191处理的3-MC暴露组的炎症基因的表达量则出现了显著的下调，并且这种下调在3 d的时候表现得尤为显著.数据说明，在3-MC暴露组经过AhR拮抗剂处理后，炎症基因的表达受到了明显的影响.而在本实验中也发现P53在拮抗剂处理后出现一定的下调，P53能抑制细胞因子IL-6的转录[22]，也能直接结合在PTGS2的启动子上从而抑制COX2的表达，从而影响炎症反应.大量的实验数据表明：P53与IL-6等炎症因子之间存在一定的关系，P53能够参与调控炎症和免疫应答.笔者测定了癌症相关基因P53，Cmyc，Ras的mRNA表达水平，单独的3-MC暴露3，7 d 后，肝脏中P53，Cmyc的表达量都有明显的升高，与之相应的是其炎症基因TNF-α和IL-6的表达量也有一定的升高.在CH223191处理后，P53的表达量相比于单独的3-MC暴露组相比，出现了明显的下调，其炎症基因IL-6，TNF-α的表达量也随之有明显的下调(图3，4).例如，Rayanade[23]等报道在肺癌小鼠模型中，IL-6缺失加速肿瘤发生，但延迟肿瘤进展并延长存活时间，并且这些影响可以通过P53删除来减缓.总之，研究说明CH-223191有效地阻止了3-MC引起的诱导细胞AhR调节基因和P53的表达，进而影响其对免疫系统的影响，从而改变多环芳烃暴露引发的炎症发现和诱发肿瘤的可能性.图4 3-MC和CH223191暴露小鼠对肝脏中炎症相关基因的mRNA表达水平的影响Fig.4 Effects of 3-MC and CH223191 exposure on mRNA levels of IL-6，IL-1β and IFN-γin the liver2.5 3-MC和CH223191暴露3 d后对肝脏中炎症因子水平的影响分别用5，20mg/kg的体重剂量3-MC暴露小鼠3 d后，肝脏中细胞因子IL-1β和TNF-α的水平明显升高，而在5，20 mg/kg的3-MC，10 mg/kgCH223191联合暴露3 d后，炎症因子的表达相比于单独的3-MC暴露都出现了明显的下调，如图5所示.A—Con；B—3-MC(5 mg/kg)；C—3-MC(20 mg/kg)；D—3-MC(5mg/kg)+CH(10 mg/kg)；E—3-MC(20 mg/kg)+CH(10 mg/kg)图5 3-MC和CH223191联合暴露对肝脏组织中炎症因子质量浓度的影响Fig.5 Effects of 3-MC and CH223191 exposure on the contents of TNF-α，IL-1β in the liver4 结论研究表明：3-MC暴露可以激活AhR介导的转录途径，通过增强一些细胞因子的转录水平和改变炎症反应来产生免疫毒性等，在经过AhR抑制剂CH223191处理后有效地阻止了3-MC引起的诱导细胞AhR调节基因和P53的表达，进而影响其对免疫系统的影响.AhR介导的转录途径受到抑制，3-MC诱导引起的的炎症反应和肝毒性也受到一定的抑制.尽管研究的数据还不能详细说明3-MC诱导的免疫毒性的机制，但为改善PAHs暴露引起的炎症反应提供了一定的思路.参考文献：[1] VAN G J, RION S, LE F E, et al. 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长链非编码RNA HOTAIR在膀胱癌中的表达及临床意义
长链非编码RNA HOTAIR在膀胱癌中的表达及临床意义李宁;马骏【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2016(22)2【摘要】目的:探讨长链非编码RNA HOTAIR在膀胱癌组织与癌旁正常组织的表达差异,了解HOTAIR与膀胱癌恶性程度、进展及预后的相关性.方法:采用qRT-PCR方法检测88例膀胱癌组织与癌旁正常组织中HOTAIR RNA的差异表达,分析HOTAIR表达水平与患者临床病理特征的关系,采用Kapaln-Meier生存分析及COX比例风险回归模型分析HOTAIR表达水平与膀胱患者预后的相关性.结果:膀胱癌组织中HOTAIR RNA表达明显高于癌旁正常组织,HOTAIR RNA高表达与肿瘤高分级及临床高分期有关(P＜0.05),HOTAIR高表达组膀胱癌患者5年生存率明显低于HOTAIR低表达组(P＜0.05),COX回归分析提示HOTAIR RNA高表达可能为膀胱癌不良预后的独立危险因子之一.结论:长链非编码RNA HOTAIR与膀胱癌发生发展及其恶性程度相关,HOTAIR可以作为预测膀胱癌患者生存率的分子标志物.【总页数】4页(P126-128,132)【作者】李宁;马骏【作者单位】天津医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系,天津300070;天津医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系,天津300070【正文语种】中文【中图分类】R737.14【相关文献】1.长链非编码RNA HOTAIR在接受调强放射治疗鼻咽癌患者中的表达及其临床意义 [J], 陈文慧;何晓华;张鼎;陈嫱;赵建夫;徐萌2.长链非编码RNA HOTAIR在口腔鳞癌组织中的表达及临床意义 [J], 蔡洁明; 杨伟明; 胡璇; 舒传继3.长链非编码RNA HOTAIR在食管鳞癌患者血清中的表达及临床意义 [J], 王宇;薛誉;王嫣;董欣;李苏宜4.长链非编码RNA HOTAIR在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的表达及临床意义 [J], 叶丽花;马潇;许树才5.长链非编码RNA HOTAIR在卵巢上皮癌组织中的表达及与E-cadherin表达的相关性及其临床意义 [J], 牛荔;柳英兰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
长链非编码RNA HOTAIR对胃肠间质瘤细胞化疗敏感性的影响
长链非编码RNA HOTAIR对胃肠间质瘤细胞化疗敏感性的影响李冰;熊正方;郭亚民【期刊名称】《中国现代医学杂志》【年(卷),期】2018(028)027【摘要】目的研究长链非编码RNA(lncRNA)HOTAIR对胃肠间质瘤细胞伊马替尼化疗敏感性的影响,并探讨其作用机制.方法首先在胃肠间质瘤组织中检测HOTAIR的表达水平.选择胃肠间质瘤细胞GIST-T1为研究对象,si干扰HOTAIR 后,采用dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)和半抑制浓度(IC50)法检测GIST-T1对伊马替尼化疗敏感性的变化.通过实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)法、RNAhybird软件分析和荧光素酶报告法,筛选并验证与HOTAIR存在内源性竞争关系的miRNAs.最后将miRNA与HOTAIR共转染,观察HOTAIR与miRNA的竞争性结合能否改变GIST-T1细胞对伊马替尼的化疗敏感性.结果 HOTAIR在胃肠间质瘤组织中表达含量高于正常组织(P<0.05).伊马替尼药物作用下,si-HOTAIR组细胞IC50低于si-NC组(P<0.05);TUNEL阳性细胞比例高于si-NC组(P<0.05);差异有统计学意义.qRT-PCR结果显示,si-HOTAIR组细胞miRNA-21表达水平高于si-NC组(P<0.05);RNA hybird分析及荧光素酶验证结果显示HOTAIR与miR-21核心序列区存在碱基互补.将miRNA-21与HOTAIR共转染GIST-T1细胞后,与miRNA-21+HOTAIR-突变型组比较,miRNA-21+HOTAIR-野生型组细胞IC50增高(P<0.05);TUNEL阳性细胞比例降低,差异有统计学意义(P<0.05).结论长链非编码RNA HOTAIR可通过内源性竞争结合miRNA-21,降低胃肠间质瘤细胞对伊马替尼的化疗敏感性.【总页数】7页(P15-21)【作者】李冰;熊正方;郭亚民【作者单位】青海省人民医院普外科,青海西宁 810000;青海省人民医院普外科,青海西宁 810000;青海省人民医院普外科,青海西宁 810000【正文语种】中文【中图分类】R735.2【相关文献】1.长链非编码RNA HOTAIR抑制膀胱尿路上皮癌对阿霉素的敏感性 [J], 张辉;尚超;郭艳;宋永胜2.长链非编码RNA HOTAIR靶向miR-1对胶质瘤细胞增殖、侵袭和迁移能力的影响 [J], 董孟宁;张建党;张元峰;韩伟一3.不同放射敏感性食管癌细胞株长链非编码RNA HOTAIR表达水平的分析 [J], 叶婷;李皓;陈瑞;邢瑶;周贤静;刘阳晨4.长链非编码RNA HOTAIR调控乳腺癌细胞放疗敏感性的研究 [J], 周云;张小红;李梦;王超群;巩玉森5.长链非编码RNA HOTAIR调控乳腺癌细胞放疗敏感性的研究 [J], 周云;张小红;李梦;王超群;巩玉森因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
长链非编码RNA-HOTAIR对子宫内膜癌转移侵袭能力的影响
长链非编码RNA-HOTAIR对子宫内膜癌转移侵袭能力的影响王明娟;周晓慧;刘超【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2017(33)7【摘要】Purpose To investigate the influence of long chain non-coding RNA (lncRNA)-HOTAIR on endometrial cancer cellproliferation,invasion,metastasis and other biological behaviour.Methods 20 cases of endometrial carcinoma tissue specimen,20 cases of hyperplasia tissue sample and 10 cases of normal tissue specimen werecollected.Difference expression of lncRNA-HOTAIR in normal endometrium,hyperplasia endometrium tissue and endometrial carcinoma tissue at all periods were detected with RT-PCR assay.HOTAIR-siRNA transfection into Ishikawa cells was utilized with Lipofectamine 2000.MTT experiment was used to detected the proliferation ability of cells in all groups.Transwell chamber experiment was used to test the migration and invasion ability of cells in all groups.Results The gene expression level of of lncRNA-HOTAIR in endometrial carcinoma group at all stages was prominently increased compared with normal endometrium group (P ＜0.05).The expression level of lncRNA-HOTAIR in simple hyperplasia endometrium group and atypical hyperplasia endometrial group was not significantly different (P ＞ 0.05).Cell proliferation,invasion ability andmigration ability of HOTAIR-siRNA targeting suppression group were lower than the blank control group and the negative control group significantly (P ＜ 0.05).Conclusion lncRNA-HOTAIR may involved in occurrence and development of endometrial cancer,which may play an important role in the aggression and metastasis of endometrial cancer.%目的探讨长链非编码RNA (lncRNA)-HOTAIR对子宫内膜癌细胞增殖和侵袭转移等生物学行为调控作用的影响.方法收集子宫内膜癌组织标本20例、增生子宫内膜组织标本20例、正常子宫内膜组织标本10例,采用RT-PCR检测lncRNA-HOTAIR在正常子宫内膜组织、增生子宫内膜组织及各期子宫内膜癌组织中的差异表达;利用脂质体Lipofectamine 2000将HOTAIR-siRNA转染Ishikawa细胞;分别采用MTT实验检测各组细胞增殖能力、Transwell小室实验对各组细胞迁移和侵袭能力进行检测.结果与正常子宫内膜组相比,lncRNA-HOTAIR在各期子宫内膜癌组的基因表达水平显著升高(P＜0.05);ln-cRNA-HOTAIR在单纯性增生子宫内膜组、不典型性增生子宫内膜组的表达水平,差异无显著性(P＞0.05).HOTAIR-siRNA靶向抑制组的细胞增殖水平、侵袭能力与迁移能力显著低于空白对照组与阴性对照组(P＜0.05).结论 lncRNA-HOTAIR参与子宫内膜癌的发生、发展,可能在子宫内膜癌的转移侵袭中起重要作用.【总页数】5页(P737-741)【作者】王明娟;周晓慧;刘超【作者单位】承德医学院基础医学院形态学实验中心,承德067000;承德医学院基础医学院生化教研室,承德067000;承德医学院附属医院心脏内科,承德067000【正文语种】中文【中图分类】R737.33【相关文献】1.长链非编码RNA-HOTAIR对乳腺癌细胞MCF-7侵袭转移能力的影响 [J], 吕峰;孔舒欣;于洋;梁栋;张斌2.长链非编码RNA HOTAIR在子宫内膜癌表达及其对子宫内膜癌细胞增殖迁移及侵袭能力的影响 [J], 王丹丹;王焱;张俊俊;杜趁香3.长链非编码RNA-HOTAIR与乳腺癌腋窝淋巴结转移相关性研究 [J], 王昌亮;王礼泉;林明臻;孙香莲;翟升永4.长链非编码RNA-HOTAIR对胃癌SGC-7901细胞增殖凋亡的影响及可能机制[J], 吴谢慧;赖铭裕;姜丹;张田宇;蒋丽萍;方子良;梁海秋5.长链非编码RNA FEZF1-AS1靶向miR-4443促进非黑色素瘤皮肤癌转移 [J], 周英丽; 张少君; 王渭玲; 秦瑛; 穆欣; 张键; 刘文丽因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
长链非编码RNA HOTAIR在胃癌组织中的表达及其与预后相关性
长链非编码RNA HOTAIR在胃癌组织中的表达及其与预后相关性王凤琴;李洋;罗艳丽;徐秋兰【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2017(021)003【摘要】目的探讨胃癌中长链非编码RNA HOTAIR的表达及意义.方法收集手术切除的胃癌及癌旁正常组织标本60例,采用逆转录聚合酶链反应(RT-qPCR)检测HOTAIR在胃癌组织与癌旁正常组织中的mRNA表达水平,并利用Kaplan Meier-plotter数据库分析其与病人预后的相关性.结果胃癌组织中HOTAIR的表达水平为(4.26±1.47)明显高于癌旁组织表达(0.47±0.35),差异有统计学意义(P<0.001);HOTAIR高表达组病人的预后不良.结论 HOTAIR在胃癌中呈高表达并与胃癌病人的预后呈负相关关系.【总页数】4页(P477-480)【作者】王凤琴;李洋;罗艳丽;徐秋兰【作者单位】沈阳市第二中医医院消化内科,辽宁沈阳 110101;辽宁中医药大学附属一院,辽宁沈阳 110101;沈阳市第二中医医院消化内科,辽宁沈阳 110101;沈阳市第二中医医院消化内科,辽宁沈阳 110101【正文语种】中文【相关文献】1.长链非编码RNA HOTAIR在结直肠癌中的表达、临床意义及预后分析 [J], 武雪亮;杨东东;王立坤;何琨2.长链非编码RNA HOTAIR在卵巢上皮癌组织中的表达及与E-cadherin表达的相关性及其临床意义 [J], 牛荔;柳英兰3.长链非编码RNA非协调性分子5同源蛋白B-反义RNA1在结直肠癌中的表达及其与预后的关系 [J], 丁丁;李瑞;汪贯龙;杜敏4.长链非编码RNA生长停滞特异基因5、微小RNA-34a在宫颈癌患者血清中的表达及其预后相关性 [J], 朱骞;师媛;王漪;邵芳5.长链非编码RNA SOX2OT在肝细胞癌组织中的表达及与预后的相关性 [J], 廖豪杰;李俊;熊海林;袁霞;袁乐中因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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本研究结合分子流行病学分子生物学和生物信息学方法分析hotair遗传变异rs17105613rs12427129和rs3816153及0821临床肝胆病杂志第35卷第6期2019年6月jclinhepatolvol35no6jun2019基因环境交互作用与肝癌患者预后相关临床特征的关联性为探讨hotair遗传变异对肝癌预后影响的分子生物学机制和寻找潜在的治疗靶点提供参考和方向
结果 特征分布的差异，应用 ｌｏｇｉｓｔｉｃ 回归模型分析 ＨＯＴＡＩＲ 遗传变异对肝癌 ＴＮＭ 分期、门静脉癌栓和发病年龄的影响。
校正环境
因素后，隐性遗传模式下 ｒｓ１７１０５６１３ 和 ｒｓ３８１６１５３ 与肝癌 ＴＮＭ 分期均有统计学关联（ Ｐ 值均 ＜ ０． ０５） ，且 ｒｓ１２４２７１２９ 与吸烟对肝癌
结论 发病年龄存在统计学意义的相乘交互作用（ Ｐ ＝ ０． ０２９） 和临界统计学意义的相加交互作用（ Ｐ ＝ ０． ０９２） 。
ＨＯＴＡＩＲ ｒｓ１７１０５６１３
和 ｒｓ３８１６１５３ 可能与肝癌 ＴＮＭ 分期有关，ｒｓ１２４２７１２９ 与吸烟交互作用可能对肝癌发病年龄有影响，因此 ＨＯＴＡＩＲ 遗传变异可能促进
１２８０
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３５ ６ ２０１９ ６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．６ Ｊｕｎ．２０１９
ＨＯＴＡＩＲ 遗传变异及基因 － 环境交互作用 与肝癌临床特征的关联性分析
刘桂炎，张俊国，皮路程，冀晓慧，刘 晴，谭健怡，黄宝莹，刘 丽，郜艳晖
（广东药科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，广州５１０３１０）
肝癌细胞的侵袭和转移。
关键词：肝肿瘤； ＨＯＴＡＩＲ； 遗传变异； 交互作用 中图分类号：Ｒ７３５． ７ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０１９ ０６ － １２８０ － ０６
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＯＴＡＩＲ ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｅｎｅ － ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ
： Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌｏｎｇ ｎｏｎ － ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ＨＯＸ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＲＮＡ
（ ） ＨＯＡＴＩＲ ａｎｄ ｇｅｎｅ － ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ － ｒｅｌａｔｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ ９２３ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ Ｓｈｕｎｄｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｗｅｒｅ ａｄｍｉｔｔｅｄ ｔｏ ａ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｆｒｏｍ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１０ ｔｏ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１６
， ， ｗｅｒｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ． ＴａｑＭａｎ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＰＣＲ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ＨＯＴＡＩＲ ｒｓ１７１０５６１３ Ｔ ＞ Ｃ ｒｓ１２４２７１２９ Ｃ ＞ Ｔ ａｎｄ ｒｓ３８１６１５３ Ｇ ， ＞ Ｔ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ． Ｔｈｅ ｃｈｉ － ｓｑｕａｒｅ ｔｅｓｔ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｏｇｉｓｔｉｃ ， ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＯＴＡＩＲ ｏｎ ｔｈｅ ＴＮＭ ｓｔａｇｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｐｏｒｔａｌ ｖｅｉｎ ｔｕｍｏｒ ， ， ｔｈｒｏｍห้องสมุดไป่ตู้ｕｓ ａｎｄ ａｇｅ ｏｆ ｏｎｓｅｔ． Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ｒｓ１７１０５６１３ ａｎｄ ｒｓ３８１６１５３ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔ （ ）， ｅｄ ｗｉｔｈ ＴＮＭ ｓｔａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｍｏｄｅ Ｐ ＜ ０ ０５ ａｎｄ ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ａ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｒｓ１２４２７１２９ （ ）， （ ａｎｄ ｓｍｏｋｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ａｇｅ ｏｆ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ Ｐ ＝ ０． ０２９ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ａｎ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ Ｐ ＝ ０． ） ０９２ ． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＨＯＴＡＩＲ ｒｓ１７１０５６１３ ａｎｄ ｒｓ３８１６１５３ ｍａｙ ｂｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＴＮＭ ｓｔａｇｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ， ｒｓ１２４２７１２９ ａｎｄ ｓｍｏｋｉｎｇ ｍａｙ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅ ａｇｅ ｏｆ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＯＴＡＩＲ ｍａｙ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｈｅ ｉｎｖａ
摘要：目的 探讨长链非编码 ＲＮＡ ＨＯＸ 转录反义 ＲＮＡ（ ＬｎｃＲＮＡ ＨＯＴＡＩＲ） 遗传变异及基因 － 环境交互作用与肝癌预后相关临 方法 床特征的关系。 选取广东省南方医科大学顺德医院 ２０１０ 年 １０ 月 － ２０１６ 年 １０ 月收治的原发性肝癌新发患者 ９２３ 例，采用
ＴａｑＭａｎ 荧光定量 ＰＣＲ 技术检测 ＨＯＴＡＩＲ ｒｓ１７１０５６１３ Ｔ ＞ Ｃ、ｒｓ１２４２７１２９ Ｃ ＞ Ｔ 和 ｒｓ３８１６１５３ Ｇ ＞ Ｔ 基因型。 采用 χ２ 检验分析肝癌临床