严重脓毒症免疫功能的检测与调理
脓毒症相关免疫抑制：监测与挑战
·综述·脓毒症相关免疫抑制：监测与挑战薛明 徐静媛 刘玲 黄英姿 邱海波DOI ：10.3877/cma.j.jssn.2096-1537.2016.03.015基金项目：江苏省自然科学欺负项目；江苏省临床医学科技专项（BL2013030）；国家自然科学基金（81571874）；国家卫生计生委医药卫生科技发展研究中心专项课题（WH2015-01-01）作者单位：210009 南京，东南大学附属中大医院重症医学科通讯作者：邱海波，Emai l ：haiboq2000@【摘要】 脓毒症相关免疫抑制是脓毒症患者发生院内获得性感染或死亡的重要原因。
脓毒症相关免疫抑制在感染早期即可能发生，主要表现为免疫细胞功能下降，抑制性细胞、凋亡比例增加。
及时对脓毒症相关免疫抑制的发生进行监测，有助于全面评价患者病情，指导免疫调节治疗，从而改善患者的预后。
本文就脓毒症相关免疫抑制监测的研究进展进行综述。
【关键词】 脓毒症； 免疫抑制； 抗原提呈细胞； T 淋巴细胞； 细胞凋亡Sepsis-induced immu nosap pression i monitoring and chanccenge X ue Ming,Xu Jingyuan,Liu Ling,Huang Y ingzi,Qiu Haibo.Department of Critical Care Medicine,Zhongda Hospital,School of Medicine,Southeast University ,Nanjing 210009,ChinaCorresponding author:Qiu Haibo,Email:haiboq2000@【Abst ract 】 Sepsis-induced immunosuppression is held responsible for higher morbidity and morality of opportunistic bacteria infection in septic patients.Sepsis-induced immunosuppression may exist in early stage of sepsis,with impaired immune function including increasing immunosuppressive cells and cell apoptosis.It is important to monitor immunosuppression during sepsis to guide adjunctive immune therapies.In this review,we will focus on the recent ndings in monitoring sepsis-induced immunosuppression.【Key words 】 Sepsis; Immunosuppression; Antigen presenting cell; T-Lymphocytes; Apoptosis脓毒症是临床常见病，其病死率高达20%［1-2］。
重症脓毒症和脓毒症休克治疗指南(详细)
B.诊断
1.抗生素使用之前至少要获得两个血培养！ 即经皮穿刺及经留置超过48小时的血管内置 管处的血液标本，同时应尽可能在使用抗生 素之前留取其他培养标本,包括尿液、脑脊 液、伤口、呼吸道分泌物或可能为感染源的 其他体液(1C)。
2.尽快实行影像学检查以确认潜在的感染 （1C) {E}
C.抗生素治疗
4. 如果不能获得氢化可的松,且替代的激素制剂无显著盐皮质 激素活性,建议增加每日口服氟可的松(50 μg)。如果使用 了氢化可的松,则氟可的松可任意选择(2C)。
H. 糖皮质激素
5. 当患者不再需要血管升压药时,建议停用糖皮质激素治疗 (2D)。 6. 针对治疗脓毒症的目的,推荐严重脓毒症或脓毒性休克患 者每日糖皮质激素用量不大于氢化可的松300mg当量(1A)。 7. 对于无休克的脓毒症患者,不推荐应用激素。但在患者内 分泌或糖皮质激素治疗需要的情况下,激素维持治疗或使 用应激剂量激素没有禁忌证(1D)。
1. 推荐在确认脓毒性休克(1B)或严重脓毒症尚未出现 脓毒性休克(1D)时,在1小时内尽早静脉使用抗生素 治疗。在应用抗生素之前留取合适的标本,但不能为 留取标本而延误抗生素的使用(1D)。
2a.推荐最初的经验性抗感染治疗包括对抗所有可疑病 原微生物(细菌和/或真菌)的一种或多种药物,并且 渗透到导致脓毒症的感染病灶中的药物浓度足够高 （1B) {D}
A 机械通气
3. 为尽可能降低平台压和潮气量,允许ALI/ARDS患者存在高 碳酸血症(PaCO2高于正常,称“允许性高碳酸血症”)(1C)。 但试验未把 “允许性高碳酸血症”作为主要治疗目标。 对已存在代谢性酸中毒者应限制这种高碳酸血症,而对高 颅内压患者应禁止使用。 4. 推荐设定PEEP以防止呼气末肺泡萎陷(1C)。PEEP>5 cmH2O 是防止肺泡萎陷的下限。 5. 在有经验的单位,对需使用可能引起肺损伤的高吸气氧含 量(FiO2)和平台压的ARDS患者,如果改变体位无过高风险, 应考虑使其采取俯卧位(2C)。 有些试验证明俯卧位可改善患者的血氧交换,但一项大型 多中心研究并未显示每天维持俯卧位约7小时可降低ALI/ ARDS患者死亡率。
中国严重脓毒症脓毒性休克治疗指南
抗生素治疗
总结词
抗生素治疗是严重脓毒症脓毒性休克治 疗的重要组成部分，旨在控制感染和预 防并发症。
VS
详细描述
在选择抗生素时，应根据患者的病情、感 染病原体和药敏试验结果进行选择。抗生 素治疗应尽早开始，并足量、足疗程使用 ，以控制感染并预防并发症的发生。
机械通气与氧疗
总结词
机械通气与氧疗是严重脓毒症脓毒性休克治疗中常用的辅助治疗措施。
06
中国严重脓毒症脓毒性休 克治疗指南制定与实施
指南制定背景与目的
背景
脓毒症是导致患者死亡的主要原因之一，而中国脓毒症的发病率和死亡率均较高。制定 针对中国严重脓毒症脓毒性休克的治疗指南，旨在提高临床医生的诊疗水平，降低患者
的死亡率。
目的
为临床医生提供针对严重脓毒症脓毒性休克的诊断、治疗、护理等方面的指导，规范临 床实践，提高救治成功率。
04
严重脓毒症脓毒性休克护 理与支持治疗
护理措施
密切监测生命体征
保持呼吸道通畅
定期记录患者的体温、心率、呼吸、血压 等指标，以及尿量、中心静脉压等血流动 力学指标，及时发现异常情况。
及时清理呼吸道分泌物，保持患者呼吸道 通畅，必要时给予吸氧或机械通气治疗。
维持有效循环血容量
疼痛与镇静管理
根据患者情况，及时补充血容量，维持有 效循环血容量，保证组织灌注。
Байду номын сангаас
指南制定方法与过程
方法
采用文献回顾、专家咨询、临床 实践经验总结等方法，制定针对 中国严重脓毒症脓毒性休克的治 疗指南。
过程
收集国内外相关文献，组织专家 进行讨论和评估，结合中国实际 情况，制定出适合中国国情的严 重脓毒症脓毒性休克治疗指南。
2012国际严重脓毒症和脓毒症休克治疗指南(SSC)
3.脓毒症感染证据消失后，临床医师可使用PCT水平低或类似生化指标辅助决策停用抗生素（2C）
4a.严重脓毒症（2B）和难治性多重耐药菌（如鲍曼不动和绿脓）（2B）可使用经验性联合抗生素治疗。严重感染出现呼吸衰竭和脓毒症休克患者，可疑为绿脓感染时可使用广谱碳青霉烯+氨基糖苷类/喹诺酮类（2B）。链球菌肺炎合并脓毒症休克患者可使用碳青霉烯+大环内酯类抗感染(2B)。
3.需要大量晶体液复苏的严重脓毒症和脓毒症休克患者可使用白蛋白进行液体复苏（2C）
4.脓毒症引起的组织低灌注，可疑有低血容量时可行容量负荷试验达到最少30ml/kg晶体液复苏量（一部分可使用等量白蛋白）。某些病人可能需要更快速更大量的液体容量（1C）
5.液体复苏时只要出现血液动力学改善（动态参数如脉压、每搏量变异度或静态参数如动脉压、心率等）可以使用容量负荷试验（UG）
2.脓毒症无ARDS应尽可能避免使用肌松药。需使用肌松药时可考虑必要时间断给予或持续泵入4小时监测阻断深度（1C）
3.脓毒症ARDS早期Pao2/Fio2<150mmHg，可短期使用肌松药（<48h）
血糖控制
1.严重脓毒症患者出现2次连续血糖>180mg/dL，需进行原则指导下的血糖控制，目标血糖上限值为≤180mg/dL，而不是≤110mg/dL（1A）
6.仅在某些高度选择性病人如心动过速和绝对或相对心动过缓的低风险患者才可使用多巴胺替代去甲肾上腺素（2C）。
7.脓毒症休克患者不推荐使用去氧肾上腺素，除非：去甲可引起严重心律失常；CO高，BP持续低；联合正性肌力药/升压药后使用小剂量加压素仍不能达到目标MAP值的抢救治疗时（1C）。
8.小剂量多巴胺无肾保护功能（1A）
脓毒症免疫
长期以来，由于临床医师对于烧〔创〕伤、外科手术等应激打击造成机体免疫功能失调的关键环节及其在脓毒症中的作用认识缺乏，临床上缺乏切实可行的免疫状态监测方法和免疫调理策略。
新近的研究结果显示：机体免疫功能紊乱参与了脓毒症的病理生理过程，并在很大程度上影响着严重感染诱发的全身性炎症反响和多器官损害的结局。
1 外科脓毒症的免疫功能改变及其状态监测严重烧〔创〕伤、外科大手术后随着炎症反响的加剧，机体自身存在着针对炎症刺激的有效负反响调控机制，此时机体所表现出来的并非主要是炎症介质对机体的损害，宿主免疫调节失衡，特别是机体抗感染免疫防御能力严重受到抑制，成为病情进一步恶化的主要原因。
在此过程中，不同免疫细胞及其功能亚群发挥着重要调控效应。
1.1 中性粒细胞中性粒细胞是人体抵御外来微生物入侵的第一道防线，是天然免疫系统中重要的效应细胞。
严重脓毒病症态下中性粒细胞迁移能力减弱及凋亡延迟，导致细菌去除率下降，感染部位的损伤程度得不到有效缓解，加剧了脓毒症病程的开展。
中性粒细胞迁移能力障碍促进了腹腔渗出液及血液中细菌数量的增多，伴随组织损伤和系统性炎症反响。
这样通过测定表达调理素结合受体的中性粒细胞数量及中性粒细胞对吞入异物的杀灭能力有助于判断机体的免疫功能状况。
新近的研究结果显示：中性粒细胞可分泌大量细胞因子包括免疫抑制性细胞因子IL-10，并在内毒素血症患者外周血中观察到成熟的CD16high hCD621ow 中性粒细胞可抑制T 淋巴细胞增殖，同时在局部严重创伤患者体内也发现这种免疫抑制性中性粒细胞。
因此，中性粒细胞作为重要的天然免疫反响细胞，其募集和迁移功能障碍严重影响外科脓毒症的开展与结局，密切监测其病理生理变化将有助于脓毒症的早期识别及干预治疗。
1.2 巨噬细胞巨噬细胞作为机体免疫反响中的抗感染细胞及关键抗原提呈细胞，在脓毒症的免疫调节过程中发挥重要作用。
在脓毒症的发生与开展过程中，除存在T 淋巴细胞的大量凋亡外，巨噬细胞亦出现明显凋亡。
重度脓毒症患者的免疫增强治疗临床研究
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脓毒症的诊断和治疗进展
脓毒症治疗
可以采用增加输液、血管活性药物和输 血等手段,以达目标。一项临床研究共有 263例患者被纳入,治疗组与对照组28ｄ病 死率分别为33.3%与49.2%;60ｄ病死率分 别为44.3%与56.9%(Ｐ=0.04-0.009)。
脓毒症治疗
(2)严格控制血糖:2001年由法国学者 Berghe报告,强调严格控制危重病人血糖 在生理范围内(D级)。
脓毒症治疗
(4)小潮气量通气:2000年由美国ARDS协 作网报告,推荐对ARDS和ALI病人使用 6ml/Kg的小潮气量进行通气,气道压力控 制在30cmH2O以下, 为避免高碳酸血症,主 张增加呼吸频率,允许达到35次/min(B级)。
脓毒症治疗
有研究证明:使用VC模式、TV6ml/Kg、 平台压≤30cmH2O的通气策略较经典通气 (TV12ml/ Kg;平台压<50 cmH2O)获得更 好的预后。该研究共有10个ICU的861例 患者被纳入,院内病死率为31%与 39.8%(Ｐ=0.007); 28ｄ患者脱机的天数为 12ｄ与10ｄ(Ｐ=0.007); 28ｄ脱机患者的 比例为65.7%与55%(Ｐ=0.001)。
生儿成为易感人群 有创介入治疗增加 抗生素的滥用使耐药菌株产生增加
脓毒症来源
胃肠道
口咽部 各种导管 静脉输液管道 受污染的吸入性治疗仪器
脓毒症最常见的感染部位
肺 腹腔 泌尿道 皮肤软组织 中枢神经系统
发生脓毒症的高危病人
肿瘤、白血病、中性粒细胞减少者、糖尿病、
肝硬化、艾滋病患者 经过大手术或介入手术者 免疫抑制剂、广谱抗生素滥用者 外伤、多处骨折患者
脓毒症治疗
乌司他丁具有拮抗几种毒性介质作用,不 但不会造成特异性免疫功能损害而且还 促进其恢复
脓毒症免疫功能监测及临床意义
脓毒症免疫功能监测指标
5、骨髓源性抑制细胞：
抑制T淋巴细胞增殖和活化 脓毒症时数量增加（有争议）
脓毒症免疫功能监测指标
6、补体：
补体水平消耗性降低，血浆活化产物（C3a、 C4a、C5a）水平增高（脓毒症时现象）
脓毒症免疫功能监测指标
7、高细胞因子血症：
IL-6、IL-8、TNF-a（促炎因子）,IL-10 （免疫抑制细胞因子）同时高水平表达 末期反而收到抑制（脓毒症时现象）
继发感染发生率：HLA-DR表达降低
补体C3C4水平降低
NK细胞产干扰素-r降低 （病毒活化）
小结
判断脓毒症严重程度及临床预后
病死率：HLA-DR↓、持续低淋巴细胞血症、
CD39+Treg↑、PD-1/PD-L1↑
谢谢聆听！
脓毒症免疫功能监测时机
脓毒症患者入住ICU2-3天后单核细胞HLADR水平与预后密切相关，且过早给予免疫 增强可能会加重脓毒症患者炎症因子风暴
小结
判断脓毒症严重程度及临床预后
严重程度：细胞表面C5a受体表达降低与严
重程相关，
未成熟细胞比例增加与严重程度及病死率密 切相关
小结
判断脓毒症严重程度及临床预后
脓毒症免疫功能监测指标
3、树突状细胞：
抗原递呈 HLA-DR表达降低为突出表现 受刺激IL-2生成受抑制，IL-10增加，促进辅
助T细胞向Th2和Treg转化，造成免疫抑制
脓毒症免疫功能监测指标
4、自然杀伤细胞（NK）：
发挥对病毒的免疫预防作用 数量减少、基因表达降低、产生干扰素-r下降
促进体内病毒的再活化
脓毒症免疫功能监测指标
8、免疫球蛋白：
低IgG 水平最常见，发生率70%
脓毒症治疗方法现状
脓毒症治疗方法现状败血症是一种严重的全身性感染。
因此，它与某种程度的器官功能障碍有关，需要采取紧急行动。
如果没有及时有效的干预，死亡率将超过30%～35%。
脓毒症的治疗主要包括三方面，如图1所示。
第一个要素就是感染控制，适用于所有的败血症患者。
其次，当出现相关的循环性休克时，血流动力学稳定至关重要。
最后，在现有的干预措施下，调节宿主反应也适用于感染性休克患者。
一些患者需要器官支持治疗，例如机械通气或肾脏替代治疗。
脓毒症的管理——控制感染感染是败血症的根本原因，并负责启动和永久的免疫失调。
因此，必须倾尽全力根除感染及其源头。
在所有情况下都应使用抗生素，即使感染不能被明确证明，也没有分离出特定的微生物，这可能在30%以上的败血症患者中发生。
应尽早使用抗生素，特别是当脓毒症严重时（即脓毒症休克）。
然而，没有证据支持“抗生素必须在确诊脓毒症后1小时内使用”这一观点。
重要的是，何时真正给患者使用抗生素是临床面临的问题，因为在开具处方和给药之间可能存在延迟。
只要可能，在开始使用抗生素之前，应该从血液和所有相关的、潜在的感染部位获得培养物。
最初的抗生素谱应该覆盖所有可能的病原微生物，但不能过度。
预期的病原体和可能的抗菌药物敏感性将根据感染的起源、近期抗菌药物的使用以及当地的微生物模式和抗菌药物耐药性而有所不同。
因此，在进行经验性抗生素选择时必须考虑这些方面。
有证据表明，抗菌谱过大可能会导致复发性感染耐药菌的出现，并伴有潜在的负面影响，这会导致患者预后很差。
感染源控制可能需要手术干预，包括引流或清除感染位点，或移除(潜在的)感染导管或设备。
与抗生素管理一样，这些步骤应立即执行。
脓毒症的管理——血流动力学管理在所有患者中，血流动力学管理包含液体管理，主要是在休克时使用血管活性药物。
液体输注的需要是由于脓毒症患者经常出现外部液体流失（包括排汗）以及内部液体流失（包括由于微血管通透性的改变而导致血管外通路中液体进入间质）。
2019年脓毒症免疫调节治疗的共识与争议(全文)
2019年脓毒症免疫调节治疗的共识与争议（全文）脓毒症（sepsis）是感染诱发失调的机体反应导致危及生命的器官功能障碍[1]。
尽管近年在早期集束化治疗等取得长足进步，脓毒症仍是感染导致重症患者死亡的常见原因[2]。
脓毒症发病机制复杂，免疫炎症反应紊乱是其普遍出现的临床特征，与不良预后密切相关。
因此，对脓毒症患者进行免疫调节治疗十分必要，并受到高度关注[3]。
然而临床上如何对脓毒症进行规范的免疫调节治疗仍存在较大争议。
充分回顾脓毒症免疫调节治疗最新进展，深入思考该领域取得的共识和存在的争议，依据目前循证医学证据对这些问题作简要的评述，厘清未来的研究方向，具有重要的临床价值。
一、脓毒症免疫调节治疗彰显前景尽管器官功能支持治疗对于脓毒症至关重要，但任何支持治疗都有限度，近期系列早期目标指导治疗研究均证实不能进一步改善病死率亦从侧面证实这一点。
愈来愈多的证据也发现，免疫功能监测指导下的免疫调节治疗可能为改善脓毒症预后开辟新的途径。
1．免疫炎症反应紊乱是免疫调节治疗的病生基础：随着脓毒症相关基础研究的深入，特别是对免疫炎症反应紊乱的分子生物学机制的深入了解，以及系列临床研究的开展，现在认为免疫炎症反应紊乱可能是其发生、发展的主要机制。
目前已认识到，脓毒症是炎症反应亢进和免疫抑制几乎同时存在的过程，但两者的启动时间、诱因、机制及临床表型不同[4]。
脓毒症固有免疫激活、炎症反应亢进是介导感染性休克、急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤等器官损伤的关键因素；而不恰当的抗炎反应、免疫抑制是中后期预后不良的主要原因，导致院内获得性感染及潜伏感染激活[4,5]。
无论是过度免疫激活还是严重免疫抑制都对患者不利，而针对脓毒症免疫功能状态变化进行的免疫调节治疗，恢复免疫功能稳态，理应是进一步改善脓毒症患者预后的重要环节[5,6]。
2．免疫监测进展使免疫调节治疗具有可行性：机体免疫功能监测包括固有免疫和获得性免疫，有助于评估免疫功能变化的性质和程度，评价免疫调节治疗效果和预测患者预后[7]。
脓毒症的免疫监测和免疫治疗
脓毒症的免疫监测和免疫治疗脓毒症是病原体和宿主免疫系统之间的一场死亡竞赛[1]。
尽管在早期识别、预防和治疗方面已经取得了巨大进展，脓毒症的发病率和死亡率仍居高不下。
2017年，全球有4 890万例患者发生脓毒症，其中有1 100万例与脓毒症相关的死亡，占当年死亡人数的19.7%[2]。
动物实验和临床研究表明，脓毒症不仅会引起过度炎症，还会同时导致免疫系统功能障碍和抗菌免疫力受损。
因此，免疫治疗是提高宿主感染抵抗力最有希望的潜在方法。
本文主要聚焦脓毒症免疫紊乱的主要机制、免疫监测的手段，以及新型免疫诊疗进展。
一、脓毒症免疫紊乱机制脓毒症除早期对感染产生炎症反应或部分发生过度炎症反应外，代偿性抗炎反应引起的严重免疫抑制是脓毒症死亡的主要原因，而宿主的免疫失调是脓毒症发病以及进展的关键机制[3]。
脓毒症早期促炎反应的特点是激活多个复杂的分子和细胞过程，进一步促进炎症反应，引发"细胞因子风暴"，共同导致微循环和大循环失调，包括毛细血管渗漏、组织水肿、血管扩张和凝血功能障碍等，最终导致多器官功能障碍综合征（MODS）。
过度炎症仅仅是脓毒症的开始，一旦免疫紊乱得不到及时稳定，后续将发生严重的免疫麻痹状态。
脓毒症免疫抑制期间发生淋巴细胞消耗和衰竭、抗炎免疫细胞扩增、人类白细胞抗原DR（HLA-DR）和细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡-配体1 (PD1/PD-L1)表达异常以及代谢和表观遗传学改变，这些机制共同作用形成了复杂的免疫抑制环境，从而导致继发感染甚至死亡风险的增加。
二、脓毒症免疫抑制识别监测脓毒症常用的生物标志物为降钙素原、C反应蛋白和白细胞。
然而，这些标记物的主要缺陷是特异性不高，既不能反映宿主对感染反应的严重程度，也不能帮助识别参与免疫失调的细胞或组织。
在脓毒症状态下，先天免疫细胞通过介导病原体清除，有助于激活和调节适应性免疫反应。
因此，中性粒细胞、单核/巨噬细胞、DC和NK细胞等数量和功能状态的改变以及细胞亚群间的不平衡是监测脓毒症先天性免疫应答的关键指标，而T细胞和B细胞是获得性免疫系统功能障碍的主要监测对象。
中药复苏饮对严重脓毒症患者免疫功能的影响
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Ｄ Ｒ表 达均 有恢 复 趋 势 ， 变 化不 显 著 ； 但 治疗 第 ７日 Ｆ 抗 炎 因子 Ｉ 组 Ｌ一１ Ｏ和促 炎 因 子 Ｔ Ｆ— 、 Ｎ Ｉ Ｌ一６ 明 显 下 均
降， Ａ组 比较 ， 与 各细胞因子差异有显著性 ； Ｌ Ｄ Ｈ Ａ— Ｒ表达两组均 明显 回升 ， Ｆ组 Ｈ Ａ—Ｄ 但 Ｌ Ｒ表达率 明显高 于 Ａ组 ； 同时 Ｆ组第 ２ ８日病死率 明显低于 Ａ组 ， 在治疗期间 ， 两组 Ａ Ａ Ｈ Ｉ Ｐ Ｃ ＥＩ评分的分值都呈下 降趋势 ， 治 疗第 ３７日Ｆ组分值较 Ａ组 明显 降低 。 、 结论 复苏饮 对促炎 、 抗炎性 免疫 反应具有相似 的抑制作用 。 医常规 西 监护治疗结合 中药复苏饮可有效调节严重脓毒症患者 的免疫功能 ， 缓解病情 ， 降低死亡率 ， 改善预后 。
Ｐ Ｃ ＥＩ评分 ， ＡＨ Ｉ 同期采用 Ｅ ＩＡ法测定 血清 Ｔ Ｆ—ｄ Ｉ ＬＳ Ｎ 、Ｌ一６ Ｉ 、 Ｌ一１ ０浓度 ， 流式细胞术检测外周血单核细胞 Ｈ Ａ—Ｄ Ｌ Ｒ表达率 。结果 两组治疗前各细胞 因子均明显高于健康组 ，单核细胞 Ｈ Ａ—Ｄ Ｌ Ｒ表达明显低于健康 组； 治疗第 ３日Ｆ组 Ｔ Ｆ—ｄ Ｉ Ｎ 、 Ｌ一６明显下降 ， Ｉ Ｏ Ｌ一１ 变化不明显 ， Ａ组各 细胞 因子均无 明显下降 ， 两组 Ｈ Ａ— Ｌ
脓毒症治疗原则
划。
随访计划制定和执行要求
制定个性化随访计划
根据患者的康复期评估结果，制定个 性化的随访计划，明确随访频率、方 式和内容。
定期随访
按照随访计划，定期对患者进行电话 随访、门诊随访或家庭访视，以了解 患者的康复情况。
及时调整治疗方案
脓毒症治疗原则
汇报人： 2023-12-12
目录
• 脓毒症概述 • 抗感染治疗策略 • 器官功能支持与保护 • 免疫调节与营养支持治疗 • 并发症预防与处理 • 康复期管理与随访计划制定
01
脓毒症概述
定义与发病机制
定义
脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，可导致器官功能障碍和死亡。
发病机制
脓毒症的发病机制涉及感染、免疫、炎症和凝血等多个方面。病原体侵入机体 后，释放内毒素等有毒物质，激活免疫细胞和炎症介质，引发全身炎症反应。
间歇性血液透析（IHD）
对于脓毒症合并慢性肾功能不全患者，IHD是可行的替代治疗方案，但需注意血流动力学稳定和抗凝治疗。
04
免疫调节与营养支持治疗
免疫调节剂应用时机及选择原则
早期应用
脓毒症早期即应启动免疫调节治疗，以减轻过度 炎症反应，防止免疫抑制。
个体化选择
根据患者病情、免疫功能状态及感染病原体类型 等因素，个体化选择免疫调节剂。
药物、输血等措施。
多器官功能障碍综合征防治策略
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积极治疗原发病
控制感染源，减轻炎症反应， 防止病情恶化。
保护器官功能
针对不同器官功能障碍，采取 相应的治疗措施，如机械通气 、连续性肾脏替代治疗等。
重症医学解密之脓毒血症
医诊通全科小王的父亲因车祸在上海某三甲医院重症医学科接受治疗，经过医护人员的积极抢救脱离了生命危险。
可是，正当病情一切向好发展的时候，重症科的医生突然向小王告知其父亲创口处出现了感染，有可能发展为脓毒血症，甚至危及生命。
小王一脸愕然，这是他第一次听说“脓毒血症”这个医学术语。
了解脓毒血症脓毒血症是由细菌、病毒、真菌或其他病原体感染引起的器官功能障碍，是一种严重的疾病。
具体来说，当机体受到感染时，我们自身的防卫部队免疫系统就会动员免疫细胞，释放炎症因子对抗外来者（即病原体）。
当外来病原体数量较少、毒性较弱时，能够迅速被机体的免疫系统清除，这也是机体战胜外来病原体的一般过程。
但是，有时候病原体数量较多，毒性较强，会和免疫系统发生激烈的战斗，激活大量的免疫细胞产生剧烈的免疫炎症反应，剧烈的免疫炎症反应在清除病原体的同时也会造成组织或器官损伤。
还有些情况下，机体的免疫系统比较弱或处于抑制状态（如老年患者、服用免疫抑制剂患者、肿瘤患者等），不能有效清除入侵的病原体，导致其在体内大量繁殖，造成更广泛的感染和组织器官损伤。
由此可见，感染过程中免疫系统的失调是脓毒血症和器官功能障碍发生发展的重要机制，过强或者过弱的免疫炎症反应都是导致脓毒血症的重要原因。
而且该病的发病率和病死率很高。
来自世界卫生组织的流行病学数据显示，全球每年约有3000万人罹患脓毒血症，并导致约600万人死亡，给社会和家庭带来巨大的医疗负担。
脓毒血症有哪些常见症状脓毒血症的症状和临床表现多种多样，归纳起来可以分为两大类。
第一类是与感染相关的症状，全身症状包括寒战、发热或体温过低等，局部症状包括咳嗽、咳痰，腹痛、腹泻，尿频、尿急、尿痛，局部皮温升高、发红、肿胀、疼痛等。
第二类是与器官功能障碍或休克相关的症状，包括呼吸困难或呼吸急促、心率加快、胸闷、尿量减少、精神状态改变、皮肤黄染、血压低或脉搏细弱、四肢末端冰冷、皮肤出现花斑纹或呈现青紫色、四肢末端冰冷等。
中国严重脓毒症脓毒性休克治疗指南(2014)
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• 推荐意见8： 机械通气、 自主呼吸或心律失常时 ，可选用被动抬腿试验（PLR）预测脓毒症患者 的液体反应性。 （UG）
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碳酸氢钠
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• 推荐意见 9 ： 对低灌注导致的高乳酸血症患者，
• 当 pH 值≥7.15 时， 不建议使用碳酸氢盐来改善 血流动力学状态或减少血管活性药物的使用。 （ 2B）
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• 推荐意见 2：推荐在严重脓毒症和脓毒性休克患 者液体复苏过程中， 乳酸和乳酸清除率可作为判 断预后的指标。 （1D）
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液体与液体反应性
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• 推荐意见 3：推荐晶体液作为严重脓毒症和脓毒 性休克的首选复苏液体。 （1B）
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• 推荐意见 4 ： 不建议使用羟乙基淀粉进行严重 • 脓毒症和脓毒性休克的液体复苏。 （2B）
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• 推荐意见 12 ： 当严重脓毒症患者血小板计数（ PLT）≤10×10 9 /L 且不存在明显出血， 以及当
• PLT≤20×10 9 /L 并有明显出血风险时， 建议预 防性输注血小板。当存在活动性出血或需进行手 术、 有创操作的患者需要达到 PLT≥50×10 9 /L 。 （2D）
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血制品
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• 推荐意见 10 ： 建议对无组织灌注不足， 且无心
• 肌缺血、 重度低氧血症或急性出血的患者， 可在 血红蛋白（Hb） ＜70 g/L 时输注红细胞， 使 Hb 维持在目标值 70～90 g/L。 （2B）
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• 推荐意见 11 ： 对无出血或无计划进行有创操作
• 的脓毒症患者， 不建议预防性输注新鲜冰冻血浆 。（2D）
严重多发伤合并脓毒症患者围手术期使用复合免疫治疗的疗效
严重多发伤合并脓毒症患者围手术期使用复合免疫治疗的疗效目的探讨严重多发伤合并脓毒症患者围手术期使用卡文联尤文行复合免疫治疗的疗效。
方法纳入该院急重症医学科于2012年1月—2013年1月收治严重多发伤合并脓毒症的患者，共得到64例符合要求的患者，将其随机均分为对照组（n=32）及实验组（n=32）。
观察所有患者治疗前及治疗一周时简化急性生理学评分Ⅱ、慢性健康状况评价Ⅱ、总蛋白、白蛋白、促红细胞生成素、超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白介素6、降钙素原、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值的差异。
结果通过一周的对比治疗，实验组的简化急性生理学评分Ⅱ显著降低、慢性健康状况评价Ⅱ显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），说明身体机能得到显著恢复；超敏C反应蛋白显著降低、肿瘤坏死因子-α显著降低、CD4+显著增加、CD8+显著增加、CD4+/CD8+比值显著增加，差异有统计学意义（P ＜0.05），说明机体免疫功能得到改善。
结论对于严重多发伤合并脓毒症患者围手术期予以复合免疫治疗，有助于维持免疫动态平衡，促使机体恢复促炎和抗炎平衡，改善预后。
[Abstract] Objective To observe the efficacy of perioperative complex immunotherapy of Kabiven and Omegaven for patients with severe multiple injuries complicated with sepsis. Methods 64 patients with severe multiple injuries complicated with sepsis admitted to the ICU of our hospital who met the criteria were randomized into control group （n=32）and experimental group （n=32）. The simplified acute physiology score II （SAPS II），chronic health evaluation Ⅱ（CHE Ⅱ），total protein （TP），albumin （ALB），erythropoietin （EPO），high sensitive C-reactive protein （hs-CRP），tumor necrosis factor-α （TNF-α），interleukin-6 （IL-6），procalcitionin （PCT），CD4+，CD8+ and CD4+/CD8+ ratio before and 1 week after treatment were observed and compared between the two groups. Results After one week treatment，SAPS II and CHE Ⅱdecreased significantly and showed statistical differences with those before treatment（P＜0.05），which meant that their physical functions were improved significantly；TNF-α，IL-6，CD4+，CD8+ and CD4+/CD8+ ratio increased significantly and showed statistical differences with those before treatment （P＜0.05），which meant that their immune functions were improved significantly. Conclusion For patients with severe multiple injuries complicated with sepsis，perioperative complex immunotherapy of Kabiven and Omegaven can contribute to the maintaining of dynamic balance of immune function，promote the restoration of pro/Anti-inflammatory balance，and improve prognosis.[Key words] Immunonutrition；Severe multiple injuries；Sepsis；Kabiven；Omegaven严重多发伤合并脓毒症是重症监护病房（ICU）中常见的危重病，一旦并发脓毒症休克（Septic shock）及多器官功能障碍综合征（MODS）则预后极差[1]，是ICU患者的主要死亡原因。
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如何从基础研究走向临床应用？转化医学随着基因组学、蛋白质组学等前沿领域的不断进步与广泛应用，生命科学和高新技术得以迅猛发展。
与此同时，也使基础和临床研究的距离加大生物医学研究产生的许多重要成果未被及加大，生物医学研究产生的许多重要成果未被及时运用于临床实践。
因此，致力于弥补基础实验时运用于临床实践。
因此致力于弥补基础实验与临床应用之间屏障的转化医学应运而生。
转化医学的提出转化医学理念——1992年Science倡导;“转化医学(translational medicine)”概念——1996年Lancet正式提出;2003年NIH路线图计划明确指出建立转化医学中心；从实验室的研究发现转化为临床使用的诊疗技术和方法:Bench to Bedside；“Bench Bedside”加快基础研究成果向临床实践的转化。
转化医学的概念指将生物医学的实验室研究成果转化为可用于临床的理论、技术、方法和药物，在实验室和临床应用之间架起高速通畅的桥梁；不是单向的、封闭的，而是双向并开放的（“benchto bedside”和“bedside to bench”）；是循环向上、不断提升的过程，是指导医学研究和发展的根本方针，将成为未来医学要研究模式发展的根本方针，将成为未来医学主要研究模式。
国际转化医学现状美国设置临床与转化科学基金：2006年NIH设置CTAS,2008年CTAS投资7亿美元建立转化医学中心（共55家），2~5亿美元/年推进转化医学研究;英国制定转化医学研究发展战略：2007年成立健康研究战略协调办公室（OSCHR）,成立转化医学委员会和研究中心、国际合作中心；欧盟建立“欧洲高级转化医学研究机构”：2007-2013年60亿欧元用于转化型研究。
亿欧元用于转化型研究转化医学发展途径提高转化意识，牢固树立一切基础研究最终均是为了治病救人的理念；加强学科之间的融合与交叉开放，促进转化医学的高效实施；密切结合临床实际，设计有利于转化应用的研究；推进转化医学中心建设与发展，搭建保障转化的产学研平台。
脓毒症21世纪对人类健康和经济发展的重大挑战•全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的3/1000，全球总病例数约1800万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万/年；欧洲为13.5万/年。
•全世界死亡人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏ICU死亡的主因。
尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。
•在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿。
•发病人数正以年1.5%~8％的比例增长；过去10年间，增加病例139%，且有继续增加的趋势。
脓毒症与其他严重病症的比较150000a r 300215000100150,000D e a t h s /Y e 13021100017501100AIDS*Colon Breast Cancer §CHF †SevereSepsis 0AIDS*Severe Sepsis AMI †Breast Cancer §National Center for Health Statistics, 2001.§American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. Angus DC et al. Crit Care Med.2001.脓毒症与急性心梗病死率变化的比较50%脓毒症40%30%急性心梗20%1960年1995年2002年巴塞罗那宣言脓毒症与炎症及免疫功能紊乱吞噬、消化病原体分泌细胞因子分细胞激活免疫反应免疫功能监测及其干预研究中性粒细胞杀菌活性与补体系统单核/ 树突状细胞与HLA-DR表达/HLA DRT淋巴细胞免疫反应及其意义新的免疫干预策略及其临床效果A 35%~96% TBSA（n=11）B 7%30% TBSA（n22）B7%~30%TBSA n=22C 正常对照组（n=22）脓毒症无脓毒症无脓毒症发生和不发生脓毒症病人PMN化学发光强度比较杀菌指数%中性白细胞化学发光强度与杀菌指数的相关曲线function of neutrophilsHLA--HLA DRin antigen presenting processAntigenBacteriaprocessing AntigenHLA DR PresentingHLA-DRpolypeptideTCRB cellT cellMonocyte/activationThmacrophageDeep burn injuryLoss of large number ofDendritic cells inskin ( Langerhan´scells )460-1000/mm3Antigen presenting function创伤对脾DC表型及其共刺激分子的影响创伤对脾DC抗原呈递功能影响Normal spleenIntestinal obstruction, postoperativepulmonary infection with sepsis andMODS (Female, 36 yrs)免疫麻痹(immunoparalysis)诊断标准常规工作中主要障碍是流式细胞仪应用及细胞因子检测的标准化程度较差。
不同实验室有自己不同的标准，因此不同实验室得出的结果就难以进行比较。
验室得出的结果就难以进行比较HLA-DR定量表达水平与烧伤面积的关系组别例数年龄烧伤总面积Ⅲº烧伤面积HLA-DR结合量(AB/C)Ⅰ3535.2±10.040.2±6.517.6±10.020409.8±11020.7Ⅱ3633.7±15.161.8±8.731.0±16.713369.2±9323.3*31.0±9.990.2±6.166.3±17.19039.3±3901.2**##Ⅲ36注：分别与Ⅰ组比较, *P<0.05,**P<0.01; 与Ⅱ组比较, ## P<0.01CD14+单核细胞HLA DR表达水平与严重烧伤CD14+单核细胞HLA-DR表达水平与严重烧伤免疫功能障碍程度及患者预后的关系HLA-DR 免疫功能MODS病死率表达量障碍程度发生率(%)29T 淋巴细胞的克隆无反应状态TCRMHC-ⅡNFA IL-2细胞凋ATAP 亡和凋亡细胞作用P-1抑制性细胞因CD28CD152B7B7IL-2R子作用DC T cell严重烧伤患者T淋巴细胞增殖功能的变化严重烧伤患者T淋巴细胞分泌IL-2水平的变化CD4+T淋巴细胞的功能性分化DC/巨噬细胞PGE2IFN-γIL-10IL-12Th0Th1Th2/TregTreg FOXP3严重烧伤后g表达的变化IL10严重烧伤后Treg分泌IL-10水平的变化细胞的正常凋亡与加速凋亡T 抗原刺激＋无刺激T 细胞TNF αFasL TNF αFasL 颗粒酶糖皮质激素颗粒酶糖皮质激素粒酶和糖皮质激素等。
主动凋亡被动凋亡Spleen of burned patient with sepsisLymphocytes ↓↓↓; Disappearance of splenic corpuscles; Atrophy of white pulpSpleen of septic ratsSpleen of septic ratsProliferation of macrophages Lymphocytes decreased y p y Atrophy of splenic corpuscles Large number of apoptotic lymphocytesMODS大鼠胸腺巨噬细胞吞噬凋亡小体The New England Journal of Medicine 2003;348:138-1502003; 348: 138150.脓毒症炎症免疫反应示意图打击化学物质：自由基、蛋白酶MO NK CD8Th1激素物理损伤：机械、热力抗体补体TNFα颗粒酶FasL 细胞膜损伤非细胞膜损伤细胞坏死炎症反应细胞凋亡非特异性全身炎症反应↑特异性免疫功能↓★乌司他丁(Ulinastatin)抑制炎症反应★α胸腺肽提升抗原提呈功能胸腺功能增加巨噬细胞及中性粒细胞吞噬及杀菌能力取自无感染的小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性细胞, 预先用Tα1培养, 后暴露于孢子, 测定吞噬能力和杀孢子能力* Thymosin and dendritic cells in Aspergilosis. Blood, 2004, 103(11): 4237激活树突状细胞多种抗原蛋白的表达用FACS法測定其它輔助刺激分子的表達圖中看到DC 細胞MHC Ⅱ級抗原CD86CD40法測定其它輔助刺激分子的表達。
圖中看到DC MHC級抗原、、及CD80等分子的表達強度增加。
病例入组一般情况及治疗特殊事件比较年龄性别比例APACHE IIMarshall评分h ll应用激素(%)血液滤过(%)血液透析(%)治疗组与对照组主要指标的比较对照组治疗组** **HLA-DR APACHE MarshallHLA DR升高率 APACHEⅡ下降率 Marshall下降率免疫调理治疗新思路发病机制复杂且未完全阐明SystemicInflammation ImmunoparalysisCoagulationImpairedImpairedFibrinolysis。