药物性肝损害
药物性肝损害
青岛 第一浴场 2015年6月27日摄 2
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.
DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ ADR）之一，重 者可致急性肝衰竭（ ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客 观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
--2015版药物性肝损伤诊治指南 西安 大兴善寺 201ห้องสมุดไป่ตู้年9月4日摄
DILI的流行病学
在发达国家， DILI 发病率估计介于 1/100 000～20/100 000 或更低[1,9]。 2002 年法国报道 DILI 年发病率约为 13.9/100 000， 汇总1994-2011年公开发表的279项中国 DILI研究论文，共纳入24112例患者，系 统分析了中国DILI的药物构成状况
重视中草药肝损伤的问题
对中草药可能造成的药物性肝病必须有充分的认识
药物代谢与 药物代谢 DILI发生机制 药
药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上 的微粒体内一系列的药物代谢酶,经过氧化或还原 物 或水解形成相应的中间代谢产物 肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性 氧化、还原、
水解 代谢激活（转化反应） 加入-OH、 生物转化 耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。 phase Ⅰ reaction -COOH、由非极性变为极性， OH）、 给母体分子引入某种极性基团，如羟基（－ NH2、-SH 适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学 CYP450 由脂溶性变为水溶性， 羧基（－COOH）、氨基（－ NH2）或巯基（－SH） 指标恢复正常。 然后才能经肾或胆汁排泄。 等，从而增加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反 脂溶性的巴比土类， 活性中间体 应提供药酶作用的合适底物。 易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应 如不经肝脏的生物转化， 性缓解。 其生物半寿期 灭活、解毒（结合反应） 可长达100年以上。 2015指南 以Ⅰ相反应生成的代谢物为底物，在转移酶类作用 phase II reaction 硫酸、甲 由此可见，药物在肝内 下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、 基、乙酰 生物转化的重要意义。 谷胱甘肽S转移酶 硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排 基、硫基 葡萄糖醛酸转移酶 泄物。 环氧化物水解酶
药物性肝损害诊断标准
药物性肝损害诊断标准药物性肝损害是指由于药物所致的肝脏功能异常，包括肝酶升高、肝细胞坏死、胆汁淤积等不同程度的损害。
药物性肝损害在临床上并不少见，因此对其诊断标准的了解和掌握对于临床医生来说至关重要。
一、临床表现。
药物性肝损害的临床表现多种多样，常见的症状包括食欲不振、乏力、黄疸、恶心、呕吐等。
有些患者可能会出现肝区疼痛或不适。
在临床工作中，医生需要对患者的病史进行详细的询问，了解患者是否长期使用药物或近期有无使用过大剂量的药物。
二、实验室检查。
1. 肝功能检查，包括血清谷丙转氨酶（ALT）、血清谷草转氨酶（AST）、总胆红素、直接胆红素等指标。
肝功能异常时，ALT和AST常常升高，总胆红素和直接胆红素也可能会升高。
2. 乙肝病毒标志物检测，对于乙肝病毒携带者或感染者，需要检测乙肝病毒标志物，如乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝表面抗体（HBsAb）等。
3. 药物相关检查，对于疑似药物性肝损害的患者，需要检测患者是否有使用过可能引起肝损害的药物，如抗结核药物、抗生素、抗癫痫药物等。
三、影像学检查。
对于部分患者，尤其是疑似存在胆道梗阻的患者，需要进行影像学检查，如B 超、CT、MRI等，以了解肝脏和胆道的情况，排除其他原因引起的肝损害。
四、病理学检查。
对于确诊不明的病例，可以考虑行肝脏穿刺活检，通过病理学检查来明确诊断。
五、诊断标准。
根据临床表现、实验室检查、影像学检查和病理学检查的结果，结合患者的病史和用药史，可以初步判断是否存在药物性肝损害。
一般来说，排除其他原因引起的肝损害后，如果患者符合以下条件之一，可以诊断为药物性肝损害：1. 患者在用药后出现肝功能异常，停药后肝功能逐渐恢复；2. 患者在用药后出现肝功能异常，停药后肝功能没有明显改善，但符合药物性肝损害的临床表现和实验室检查结果。
六、治疗。
对于药物性肝损害患者，首先需要停用可能引起肝损害的药物，同时积极治疗肝功能异常。
在治疗过程中，需要密切观察患者的病情变化，必要时进行进一步的检查和治疗。
药物肝损伤讲解PPT课件
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药物性肝病的诊断
• l990年巴黎国际会议达成的有关药物性肝损害诊断标准的共识：“肝 损伤”是在缺乏组织学检查依据的情况下，ALT或结合胆红素升高达 正常上限2倍以上(ALT≥2N)，或AST、AP溶血磷脂酸极性相似的磷 脂（AP）和总胆红素(TBil)联合升高，且其中之一升高达正常上限2 倍以上；若单纯AST、AP或TBil≥2N或ALT、AST、AP和TB升高介 于N～2N，则称为“肝脏化验检查异常”，不宜称为“肝损伤”。
炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的２％，占
暴发性肝功能衰竭中的１０％～２０％。慢性肝炎中的1／４到２／３
属药肝，其中以老年人为多见。
ห้องสมุดไป่ตู้
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临床表现
• 药物性肝病的前驱症状，常有发热、恶寒、荨麻 症样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节痛或淋巴结肿痛。
• 严重者类似急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向， 腹水形成，肝昏迷以至死亡。
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药物性肝损伤的发病机制
• 特异体质 有些药物造成的肝损害是难以预计的，它是由特异的个体敏感性造成的， 而非药物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机制有关。 • 免疫因素 有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是对药物
的过敏反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和 血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现；而且具有过敏的组织学改变，可见 嗜酸性细胞在汇管区或肝小叶内浸润，有些用药者可出现肉芽肿性炎症。研究发现，有些药 物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原，引起免疫反应。近来有些学者推测， 免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关 。 • 代谢因素 多种迹象表明免疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临床表 现，这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制，即一种代谢机制。目前推测其与参与 药物生物转化的酶系异常有关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影 响，还有可能是代谢产物失活障碍所造成的。这种肝损害的潜伏期通常变化较大，而且再次 给药后发生肝损害需数天甚至数周。 • 特异体质者药物性肝损害特点： • 1不可预测性 ; • 2仅发生在某些人或人群(特异体质 ) ,或有家族集聚现象; • 3与用药剂量和疗程无关 ; • 4在实验动物模型上常无法复制 ; • 5具有免疫异常的指征 ; • 6可有肝外组织器官损害的表现。
药物性肝损害损伤
药物性肝损害损伤作者：张聿良来源：《肝博士》 2016年第2期张聿良（吉林省肝胆病医院内九疗区主任）药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（包括各种草药和非草药类的中药材、饮片和中成药）、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
目前DILI已是仅次于心脏病、癌症的第三大死亡原因，美国、欧洲每年死于药物性肝损伤的人数各有20万左右。
上市药品中有1100种有肝毒性。
在欧美发达国家，非甾体类抗炎药、抗感染药物、草药和膳食补充剂是导致DILI的常见原因。
传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂作为DILI的病因在全球越来越受到重视。
2013年冰岛一项前瞻性研究表明该国草药和膳食补充剂占DILI病因的16%，美国数据显示草药和膳食补充剂占DILI病因的20%以上。
国内有报道DILI中草药占23%、抗感染药占17.6%、抗肿瘤药占15%、激素类药占14%、心血管药物占10%、非甾体类抗炎药占8.7%、免疫抑制剂占4.7%、镇静和神经精神药物占2.6%。
药物性肝病已相对明确的危险因素主要有以下几种：1、年龄：高龄是DILI的重要易感因素。
20%老年黄疸由药物引起，随着年龄增长，肝肾功能逐步下降，导致药物在体内蓄积增加。
老年人肝脏血流减少，血液中主要药物载体蛋白为血清白蛋白和ａ1酸性糖蛋白，两者也均下降。
一项1000例患者的研究显示，使用异烟肼治疗时转氨酶升高率老年人组要高于低年龄组5倍以上。
2、性别：在两个大规模的研究中，61%～66%药物性肝损伤发生于女性，约为男性1.5倍。
其性别差异出现在20岁以后。
3、药物因素：药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。
一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。
药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药等药物同时使用时，DILI的发生率将增加；利福平和异烟肼联合用药，比单用异烟肼产生毒性更早，转氨酶水平更高。
药物性肝损伤
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DILI发病率逐年增高，西药制剂中以 抗生素（特别是抗结核药物）、解热镇痛 药、抗肿瘤药引发肝损害居多。值得注意 的是中药引起的肝损害比率逐年升高。 在已上市的各类药物中，目前已知有 1100多种药物具有肝毒性，引发DILI的 各种药物所占比例国内外有差异，国外报 道，过量服用对乙酰氨基酚是导致DILI及 急性肝衰竭的首位原因，其次为抗生素及 神经系统药物。
Байду номын сангаас14
三、导致药物性肝损伤的相关因素 药物性肝损伤不是单纯的药源性肝病， 医生还应结合药物、遗传背景和基础疾病加 以分析和处理。 1.药物本身的因素：有些药物本身就具有 肝脏毒性。如抗生素（尤其抗结核药物）、 抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、非甾体抗 炎药是常见的引起DILI的药物 。 国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药， 国内中药发生DILI居各种药物之首。近些年 减肥、保健、美容的时尚风行，也导致肝损 害的增加。
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在我国通过总结 2003年-2007年国内 发表的DILI相关文献，发现抗结核药物是 导致我国DILI的首要病因（常见药物有异 烟肼、利福平、吡嗪酰胺），在抗结核药 物治疗中肝毒性发生率为8%-30%，而且 以老年人多见。有报道所有因为DILI行肝 移植患者中，14%由异烟肼导致。DILI的 实际临床发生率远高于报道率。
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一、药物性肝损害的发病机制 药物在肝脏的代谢 药物代谢大致分为3相：第Ⅰ相为非极性 （脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应 生成极性基团；第Ⅱ相是极性基团与内因性高 极性化合物结合，生成水溶性高且易于排泄的 代谢产物；第Ш相为药物或代谢产物经肝细胞 运转分泌，再由胆汁排泄，也有人将药物向肝 细胞内运转称为0相。
药物性肝损伤
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药物性肝损害（Drug-induced liver injury , DILI）
药物性肝损害护理课件
总结经验教训，持续改进工作质量
及时总结经验教训
对发生的药物性肝损害事件进行 及时总结和分析，找出问题所在 并制定相应的改进措施，防止类 似事件再次发生。
加强监测和预警
建立完善的药物性肝损害监测和 预警机制，及时发现和处理药物 性肝损害事件，确保患者用药安 全。
持续改进工作质量
通过不断学习和实践，提高医务 人员的业务水平和责任意识，持 续改进工作质量和服务水平，为 患者提供更加优质、安全的医疗 服务。
避免长期大量使用某些药物
一些药物如解热镇痛药、抗生素等，在长期大量使用的情况下可能导致药物性肝损害。因 此，患者应遵循医嘱，控制用药时间和剂量。
提高公众对药物性肝损害认识水平
开展科普宣传活动
通过举办讲座、展览、义诊等活动， 向公众普及药物性肝损害的相关知识 ，提高公众对药物性肝损害的认识和 重视程度。
制作并发放宣传资料
制作药物性肝损害的宣传手册、折页 等资料，免费向公众发放，以便公众 随时了解药物性肝损害的相关信息和 预防措施。
利用媒体进行宣传
通过电视、广播、报纸、网络等媒体 渠道，广泛宣传药物性肝损害的危害 和预防知识，增强公众的健康意识。
加强医务人员培训和科普宣传工作
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加强医务人员培训
饮食调整原则和建议菜单设计
饮食调整原则
高热量、高蛋白、高维生素、易消化，避免油腻、辛辣、刺激性食物。
建议菜单设计
根据患者的口味和饮食习惯，设计合理的菜单，包括早餐、午餐、晚餐和加餐，确保患 者摄入足够的营养。
特殊人群（如老年人）营养支持策略
老年人的生理特点
老年人消化功能减弱，咀嚼能力下降，对营 养素的需求也有所不同。
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药物性肝损害护理评估
药物_肝损害应急预案
一、目的为积极防范、及时控制和有效地处理药物临床试验中受试者可能出现的药物性肝损害，最大限度地保护受试人的身体健康和生命安全，保证药物临床试验能正常进行和药物临床试验的质量，特制定本预案。
二、适用范围本预案适用于所有药物临床试验，包括新药临床试验、仿制药临床试验、中药临床试验等。
三、组织管理1. 领导机构成立药物肝损害应急处理领导小组，负责全面领导和协调药物肝损害应急处理工作。
2. 工作小组设立药物肝损害应急处理工作小组，负责具体实施药物肝损害应急处理工作。
四、预防措施1. 建立药物肝损害监测体系对受试者进行药物肝损害的筛查，定期监测肝功能指标，及时发现并报告药物肝损害。
2. 加强药物肝损害教育对受试者进行药物肝损害的相关知识教育，提高受试者的防范意识。
3. 严格执行药物临床试验规范确保药物临床试验的合法、合规、规范进行，减少药物肝损害的发生。
五、应急处理流程1. 发现药物肝损害（1）受试者或医护人员发现药物肝损害时，应立即向应急处理工作小组报告。
（2）应急处理工作小组接到报告后，应立即组织相关人员对受试者进行评估，确认药物肝损害。
2. 评估药物肝损害（1）对受试者进行详细的病史询问、体格检查和实验室检查，明确药物肝损害的程度和类型。
（2）根据药物肝损害的程度，制定相应的治疗方案。
3. 治疗药物肝损害（1）根据药物肝损害的程度和类型，采取相应的治疗措施。
（2）密切关注受试者的病情变化，调整治疗方案。
4. 跟踪随访对受试者进行长期随访，监测肝功能指标，确保药物肝损害得到有效控制。
六、应急物资储备1. 药物肝损害相关药品2. 肝功能检测设备3. 肝脏保护剂4. 肝脏疾病治疗药品七、应急演练定期组织药物肝损害应急演练，提高应急处理能力。
八、总结与评估1. 对药物肝损害应急处理工作进行总结，分析存在的问题，提出改进措施。
2. 定期评估药物肝损害应急处理预案的有效性，根据实际情况进行调整和完善。
本预案自发布之日起实施，如遇特殊情况，可由应急处理领导小组根据实际情况进行调整。
药物性肝损伤诊断标准评分
药物性肝损伤诊断标准评分药物性肝损伤是指由于药物所致的肝脏损害，其临床表现多种多样，严重者可导致肝功能衰竭甚至死亡。
因此，对药物性肝损伤的诊断和评估显得尤为重要。
目前，临床上常用的药物性肝损伤诊断标准包括RUCAM评分、Naranjo评分、CIOMS评分等，其中RUCAM评分是目前最常用的评分标准之一。
RUCAM评分是由Schwarz等人于1990年提出的一种药物性肝损伤诊断标准，其包括了临床表现、实验室检查、病因学因素等多个方面的评分项目。
通过对患者的临床资料进行评分，可以得出药物性肝损伤的可能性，有助于临床医生进行诊断和处理。
RUCAM评分共包括了七个方面的评分项目，分别是肝损伤的临床特征、肝损伤的实验室检查、潜在的其他因素、药物的暴露时间、药物的再曝露、其他可能性、肝损伤的临床转归。
每个评分项目都有相应的评分标准，通过对这些评分项目的综合评估，可以对患者的药物性肝损伤进行评估和诊断。
在进行RUCAM评分时，首先需要对患者的临床表现进行评估，包括黄疸、肝功能异常、肝脏生化指标异常等。
其次，需要进行实验室检查，包括肝功能检查、病毒学检查、免疫学检查等，以排除其他可能的肝损伤原因。
同时，还需要了解患者的用药史和病史，对潜在的其他因素进行评估。
在评估药物的暴露时间和再曝露方面，需要了解患者用药的时间和用药的剂量等信息。
最后，需要对其他可能性进行排除，包括病毒性肝炎、酒精性肝损伤、自身免疫性肝病等。
通过对这些方面的评分，可以得出患者药物性肝损伤的可能性，有助于临床医生进行诊断和处理。
需要指出的是，RUCAM评分虽然是目前临床上常用的评分标准之一，但并不是绝对准确的诊断方法，仍然需要结合临床医生的临床经验和其他检查结果进行综合判断。
因此，在进行药物性肝损伤的诊断和评估时，需要综合考虑多方面的因素，以提高诊断的准确性和可靠性。
总之，药物性肝损伤的诊断和评估是一个复杂而又重要的工作，需要临床医生对患者的临床资料进行全面综合的评估。
药物性肝损害
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药物性肝损害的预后与康复
预后评估
肝功能恢复情况
评估肝功能指标是否恢复正常， 如谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨
酶（AST）、总胆红素（TBIL） 等。
病程与治疗时间
了解患者病程和治疗时间，评估病 情的严重程度和治疗效果。
并发症情况
关注患者是否出现其他并发症，如 肝衰竭、肝硬化等，对预后产生影 响。
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代谢异常
某些药物影响肝脏代谢酶 活性，导致药物代谢异常 ，引起肝脏损伤。
流行病学
发病率
药物性肝损害的发病率因 地区、人群和用药情况而 异，但总体来说较为常见 。
危险因素
老年人、儿童、孕妇、身 体虚弱者以及长期用药者 更容易发生药物性肝损害 。
预防策略
加强药品监管、规范用药 、定期监测肝功能等措施 有助于预防药物性肝损害 的发生。
治疗方案
保肝治疗
使用保肝药物，如维生素、还原型谷 胱甘肽等，以保护肝脏细胞，促进肝 脏功能恢复。
抗炎治疗
对于伴有炎症的患者，可使用抗炎药 物，如糖皮质激素等，以减轻炎症反 应。
利胆治疗
对于出现黄疸的患者，可使用利胆药 物，如熊去氧胆酸等，以促进胆汁排 泄。
其他治疗
根据患者的具体情况，可采取其他相 应的治疗措施，如人工肝支持治疗、 肝移植等。
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药物性肝损害的症状与诊断
症状
食欲不振
对食物失去兴趣， 体重下降。
黄疸
皮肤和眼白出现发 黄。
乏力
患者感到全身无力 ，疲劳感明显。
皮肤瘙痒
皮肤出现瘙痒，无 其他明显原因。
右上腹疼痛
肝脏部位出现疼痛 。
诊断标准
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药物性肝损伤最全PPT课件
2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素 保肝本质探讨等。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本 质研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其 蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟 知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭 示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药 物
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝 损伤。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原， 启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介 导肝损伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传 因素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物
性肝损伤发病的危险因素。
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖
性 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关
动物实验不可以复制 发生率低 病程短
药物性肝损伤的机制
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
实例2
Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类 生物碱 isoline，通过血清生化指标检 测和病理切片观察isoline 的急性肝损 伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过基 质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定，
药物性肝损伤指南解读与案例分析考试题库含答案全套
药物性肝损伤指南解读与案例分析关于药物性肝损伤，正确的是（单选）A. 药物/其代谢产物引起肝细胞损害，可发生在原来没有肝脏疾病的人群/以往就有肝脏疾病的病人B. 在使用某种药物（治疗剂量）后发生不同程度的肝细胞损害C. 随着新药不断研发和应用于临床，药物性肝病发病率也在逐年升高D. 以上都对关于药物性肝损伤，错误的是:（单选）A. 总体机制不明，多数药物发生肝损伤核心环节→生物转化过程中产生毒性代谢产物积聚B. 毒性产物通过与大分子物质（蛋白质共价结合、诱发氧应激及激活免疫反应）→肝细胞损伤C. 有些毒性产物干扰肝细胞排泄途径→胆汁淤积D. 以上都不对关于急性肝损害，错误的是:（单选）A. 肝损用药1-4月内出现B. 坏死炎症型→血清转氨酶和LDH↑↑（正常10-100倍），ALP＜正常3倍，血清胆红素正常/ ↑C. 胆淤型→临床和生化同阻塞性黄疸，ALP、GGT和结合胆红素↑↑，转氨酶↑（＜正常5-8掊）D. 混合型→同时表现肝实质细胞损害和胆淤关于药物性肝损伤（DILI）分型，正确的是:（单选）A. 固有型DILI和特异质型DILIB. 急性DILI和慢性DILIC. 肝细胞型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型DILID. 以上都对关于药物性肝损伤（DILI）严重程度分级，错误的是:（单选）A. 1级：轻度肝损伤血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，多数患者可适应，或可有乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状B. 2级：中度肝损伤血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5，上述症状可有加重C. 3级：重度肝损伤血清ALT和/或ALP升高，TBil≥6 ULN伴或不伴INR≥1.5；症状加重，需住院治疗，或住院时间延长D. 4级：急性肝衰竭可同时出现腹水/肝性脑病；或与DILI相关的其他器官功能衰竭关于药物性肝损伤（DILI）严重程度分级，正确的是:（单选）A. 病因治疗：消除各种致肝损害的原因B. 对症治疗：降酶、退黄、消除其他症状C. 保肝治疗、替代肝功能、综合治疗、肝脏移植等。
药物性肝损的认识思考
药物性肝损的认识
药物性肝损害的发病机制分为中毒性肝损害和变态反应性肝损害。
引起中毒性肝损害的药物是需在肝内经细胞色素酶代谢的药物。
头孢地尼不需经肝脏的细胞色素P450酶代谢, 而以原形由肾脏排泄。
由于头孢地尼不经细胞色素P450酶代谢, 所以也就能排除药物相互作用引起的肝损害。
该患者肾功能有损害,根据血清肌酐清除率, 计算使用头孢地尼片用量时已减量为1粒，bid 口服常规用量为1粒，tid。
因此该患者的肝损害虽不能排除中毒性肝损害, 但可能性更小。
而考虑变态反应性肝损害的可能性更大与药物的剂量无关, 主要是受机体的致敏状态, 个体遗传差异等影响。
该患者为一老年患者, 肾功能已出现损害,这些因素均增加患者对药物毒性的易感性,而引起肝损害。
因此对这类患者需加强药学监护,把药源性肝损害的发生率减少到最低限度。
-----来源：头孢地尼分散片致药物性肝损害1例。
肝损课题可能性？-大。
药物性肝损伤
（4）停药30d后，ALT峰值下降＜50%
-2
+1 0 +1 0
3.危险因素
（1）饮酒或妊娠 （2）无饮酒或妊娠 （3）年龄≥55岁 （4）年龄＜55岁
4.伴随用药
（1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合 （2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 （3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）
-3
7.药物肝毒性的已知情况
（1）在说明书中已注明 （2）曾有报道但未在说明书中注明
评分
+2 +1
（3）无相关报告
0
8.再用药反应
3.对CYP450而言，药物 是一种底物，催化代谢过 程中除产生代谢产物外， 尚有氧自由基、自身抗体 等； 4.CYP450对药物的代谢 包括活化和灭活双相过程， 故外来物质可能被转化为 具细胞毒性、致突变性或 致癌作用更强的物质。
三、药物性肝损害的发生机制
发生机制
肝脏
1.药物
毒性代谢物
肝损害（药物内在 肝毒性）
评分
-1 -2 -3
5.除外其他非药物因素 6.主要因素：
甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，近期有血压急剧下降史。 其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EB或Herpes病毒感染 （1）除外以上所有因素 +2 （2）除外6个主要因素 +1 （3）可除外4—5个主要因素 0 （4）除外主要因素＜4个 -2 （5）高度可能为非药物因素
直接毒性作用药物
不再使用了的“毒药” 如：锑剂等金属制剂 还必须使用的“毒药” 如：各种抗肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药” 如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥 “以毒攻毒”可导致肝脏无辜受损
间接毒性作用特点（免疫毒性）
药物性肝损害指南
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DILI预后
• Hy’s法则：若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT或AST〉3ULN和TBil 对判断DILI〉2ULN的肝细胞性黄疸，则约为10%可发展为ALF。Hy’s法则对判断 DILI预后有重要参考价值。若在临床试验数据库中发现符合Hy’s法则的案例，应高度 重视相关药物的肝毒性问题。
• 国内有报道相关药物涉及TCM(23%),抗感染药物(17.6%),抗肿瘤药物(15%), 激素药物(14%),心血管药物(10%),NSAIDs(8.7%),免疫抑制剂(4.7%),镇静和神 经精神药物(2.6%)等
• 国内报道较多的引起肝损害的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七、以及治疗骨质疏 松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等，但由于组分 复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。
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DILI 的治疗
DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少 剂量；此外，由于目前无证据显示 2 种或以上抗炎保肝药物对 DILI 有更好的疗效， 因此，本指南不推荐 2 种或以上抗炎保肝药物联用。
基于病程分为急性 DILI 和慢性 DILI，急性占绝大多数。慢性指DILI发生6个月后，ALT ALP TBil仍持续异常，或门脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
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基于受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型，指 南新引入「R 值」的概念，R =（ALT 实测值 /ALT ULN）/（ALP 实测值 /ALP ULN）。 修订的 DILI 的判断标准如下：1. 肝细胞损伤型：ALT ≥ 3 ULN 且 R ≥ 5；2. 胆汁 淤积型：ALP ≥ 2 ULN 且 R ≤ 2；3. 混合型：ALT ≥ 3 ULN，ALP ≥ 2 ULN，且 2<R<5。若 ALT 和 ALP 达不到上述标准，则称为「肝脏生化学检查异常」。
药物性肝损伤的机制与预防策略
药物性肝损伤的机制与预防策略一、引言药物性肝损伤是指由于药物或其他外源性物质引起的肝脏损害。
随着药物使用量的增加，药物性肝损伤的发生率也呈上升趋势，给患者的健康造成了严重威胁。
因此，对药物性肝损伤的机制进行深入研究，制定有效的预防策略显得尤为重要。
二、药物性肝损伤的机制1. 药物代谢大部分药物在肝脏中经过代谢后才能发挥药效，而一些药物代谢过程中可能会产生有毒代谢产物，导致肝细胞损伤。
例如，对乙酰氨基酚的代谢就会生成对肝脏有害的亚硝化物。
2. 肝细胞膜通透性一些药物可以影响肝细胞膜的通透性，使得细胞内外离子平衡失调，导致细胞功能障碍，最终引起肝细胞损伤。
3. 免疫反应部分药物可以引发机体的免疫反应，导致肝脏组织受损。
药物性肝损伤与免疫相关性肝损伤有着密切的联系。
4. 氧化应激一些药物可能会引起氧化应激反应，导致细胞内氧自由基生成增多，氧化损伤加重，最终导致肝细胞损伤。
5. 肝脏生化代谢途径的受损某些药物会直接影响肝脏的生化代谢途径，导致肝细胞代谢功能受损，失去正常的代谢活性，最终导致肝损伤。
三、药物性肝损伤的预防策略1. 个体化用药根据患者的个体特点，选择合适的药物种类、剂量和用药时间，避免过度用药或是潜在有肝损害风险的药物。
2. 监测药物浓度监测药物在体内的浓度，保证药物在治疗范围内，避免药物过量使用导致肝损伤。
3. 定期进行肝功能检测对长期使用有潜在肝损伤风险的药物的患者，应定期进行肝功能检测，及时发现肝损伤，采取相应的治疗措施。
4. 合理饮食饮食健康对于维持肝功能的正常运转至关重要，应避免高脂肪、高糖、高盐等不良饮食习惯，选择新鲜、清淡的食物，保护肝脏健康。
5. 避免饮酒酗酒对肝脏的损害极大，对于存在肝损害风险的人群，应杜绝酗酒行为，降低肝脏额外的负担。
6. 多运动适量的运动可以促进血液循环，增加体内有害物质的排出，对保护肝脏具有积极的作用。
7. 合理用药在医生的指导下使用药物，严格按照药物说明书的用药指导使用，避免滥用药物或是自行减少药物剂量。
药物性肝损伤最全
-3
C.停药至检查正常的时间(<2倍正常值)
胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月
3
肝细胞损伤>2个月
0
Ⅱ除外其他原因
病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、
阻塞性黄疸、其他(妊娠血压低下)
完全除外
3
部分除外
1
可能有其他原因
-1
可疑其他原因
-3
Ⅲ肝外症状
出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(>6%)
4项以上阴性
4
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2 ～ 3项阳性
3
1项阴性
2
无
1
Ⅳ有意或无意再用药
出现症状
3
无症状或未再给药
0
Ⅴ所用药物有肝损报告
有
2
无(上市5年内)
0
无(上市5年以上)
-3
最后判断:>17确定,14～17可能性大,10 ～ 13有可能,6 ～ 9可能性小,<6除外
临床分析线索：
1、是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变 的时序特征：首次用药出现在5～90天，停药 后迅速恢复，再次用药出现。
特殊解毒剂
1、异烟肼引起的肝损害可以用较大剂量 的维生素B6静脉点滴。
2、Ｎ-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量患者 有特殊的疗效。
预防
1、正确选择和应用各种药物，尤其慎用已知有 肝毒性的药物。
2、忌长期用药及滥用药物，已出现过反应者应 避免再次给与同样或相似药物。
3、注意个体情况，避免促进和诱发药物性肝病 的因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良和 过敏体质。
1、肝细胞性损伤:临床表现与急性病毒性 肝炎类似,常见于异烟肼、氟烷、扑热 息痛等。
药物性肝损害诊断标准
药物性肝损害诊断标准
药物性肝损害是指由药物引起的肝脏损害，其临床表现多种多样，严重者可导
致肝功能衰竭甚至死亡。
因此，对药物性肝损害的诊断非常重要。
目前，国际上对药物性肝损害的诊断标准主要包括临床表现、实验室检查和排除其他可能的肝脏疾病等方面。
首先，临床表现是诊断药物性肝损害的重要依据之一。
患者可能出现乏力、食
欲不振、黄疸、腹痛等症状，甚至出现肝功能衰竭的表现。
这些临床表现往往与药物的使用时间和剂量相关，医生需要仔细询问患者的用药史和病史，以便及时发现可能的药物性肝损害。
其次，实验室检查也是诊断药物性肝损害的重要手段。
常规的血清生化检查可
以发现肝功能异常，如转氨酶升高、胆红素增高等情况。
此外，肝功能的其他指标如凝血功能、总蛋白、白蛋白等也需要进行检查，以全面评估肝功能的状态。
此外，对于怀疑药物性肝损害的患者，还可以进行肝脏影像学检查，如B超、CT、MRI 等，以排除其他肝脏疾病。
最后，诊断药物性肝损害还需要排除其他可能的肝脏疾病。
因为肝脏损害的原
因很多，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等，这些疾病的临床表现和实验室检查可能与药物性肝损害相似，因此需要进行全面的鉴别诊断。
总之，药物性肝损害的诊断需要综合临床表现、实验室检查和排除其他可能的
肝脏疾病等方面的信息。
只有全面、准确地评估患者的情况，才能及时诊断药物性肝损害，采取相应的治疗措施，以减轻患者的痛苦，保护患者的肝功能。
同时，医生在用药过程中也应该密切关注患者的肝功能指标，及时调整药物的使用剂量和频率，以避免药物性肝损害的发生。
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4
病 因
中成药：六味地黄丸、固肠止泻丸、银屑胶囊、 补脾益肠丸、肾康胶囊、乌灵胶囊等 中药汤剂：雷公藤、何首乌、黄连、金银花、大 黄等 抗生素：头孢类、大环内酯类、喹诺酮类及其它 抗生素 抗结核药：异烟肼、利福平、比嗪酰胺、乙胺丁 醇
5
病 因
解热镇痛药：对乙酰氨基酚（欧美常见）、扑热 息痛、去痛片、消炎痛、布洛芬 心血管疾病用药：胺碘酮、卡托普利、依那普利、 硝苯地平、缬沙坦、辛伐他汀等 降糖药：二甲双胍、格列本脲、吡格列酮 甲状腺疾病药物：丙基硫氧嘧啶、甲基硫氧嘧啶、 甲硫咪唑
(5)除外其它因素（感染、脂肪性等）引起的肝内淤胆或肝细胞损害。 (6)再次应用相同药物，可再度发生肝损害（慎用）。
(7)具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其它疾病所致。 凡具有上述1和5项，再加其他项的任何2项，即可考虑诊断。
12
治
疗
1.立即停用引起肝损害或可疑的药物。 2.早期促进体内药物清除和排泄：洗胃、导泻、吸附清除 胃肠道残留药物，应用血液透析、血液超滤促进药物排泄。 3.支持治疗：卧床休息，补充营养、维持电解质平衡，密 切监测肝功能指标，维护重要脏器功能。 4.药物治疗：解毒类保肝药（还原性谷胱甘肽、肝泰乐、 硫普罗宁等）、促肝细胞再生药（多烯磷脂酰胆碱）、抗 氧化剂（维生素C）、糖皮质激素等。 5.肝功能衰竭：可选择人工肝支持治疗、肝移植。
6
病 因
镇静药：地西泮、阿普唑仑等。 肿瘤化疗药：紫杉醇、顺铂、环磷酰胺、吡柔比 星、氟尿嘧啶 免疫抑制剂：环孢素、硫唑嘌呤 其他：奥美拉唑、西咪替丁、甲羟孕酮片、卡马 西平、保健品、减肥药/茶、吡喹酮等。
7
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损 伤。 2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原， 启动机体细胞/体液免疫，引起免疫介导肝损伤。
药物性肝损
Drug-induced liver injury
DILI
1
主要内容
•定义 •流行病学 •分型 •诊断
•病因
•机制 •临床表现
•治疗
•预后
2
定 义
在药物使用过程中，因药物本身、其代 谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或 耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝 损伤。
3
流行病学
全球所有药物不良反应中，药肝等总发生 率为10%-15%，暴发性肝衰竭5%。 法国，普通人群中发病率约为13.9/100000， 其中，12%住院，死亡率为6%； 日本，近10年药肝发生率增加10倍。 我国，药肝约占因肝病住院病人总数的 5%，老年人中40%肝损害为药物肝损害。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因 素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、肝内外疾病的存在以及长期饮酒是增加毒、酒精等引起的肝损临床表现相似，无特异性。
常见症状：乏力、食欲减退、厌油腻、恶心、呕吐、上腹胀等 症状，发病初期常见发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。
其次：尿黄、皮肤巩膜黄染、肝区不适、肝脾肿大。 严重者可出现肝功能衰竭、进行性黄疸、出血倾向及肝性脑病。 部分患者无明显的临床症状，仅在体检时发现肝功能异常。
9
分 型
发病急缓程度： 急性：>90%，病程一般在3个月以内。
慢性：<10%，病程 > 3个月。
10
分 型
肝功能检测国际药肝分型标准： 肝细胞型: 丙氨酸转移酶（ALT）>2ULN,碱性磷酸酶 （ALP）正常或同期检测ALT/ALP>5
13
预
后
大多数患者的临床表现和症状都比较轻微，很少有慢 性化、脂肪化、肝硬化或引起死亡，大多数情况下，患 者会在 3个月内恢复，预后良好。
14
药物性肝损
谢谢！
15
淤胆型：ALT>2ULN，ALT正常或同期检测 ALT/ALP<2
混合型：ALT、ALP均上升，ALT>2ULN，2<ALT/ALP<5
11
诊
断
(1)用药后1-4周（或更长时间）出现肝内淤胆或肝细胞损害临床表 现。 (2)可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。 (3)发病初期外周血嗜酸性细胞上升（>6%）或白细胞增加。 (4)淋巴细胞转化实验或巨噬细胞移动抑制实验阳性。