copd的抗感染治疗 ppt课件
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13
频繁AECOPD的易感性
共纳入2,138例COPD患者，40~75岁 吸烟指数均≥10包· 年，FEV1＜80%pred 随访3年
N Engl J Med 2010;363:1128-38.
14
影响AE频率的因素
影响AE发作频率的最主要因素是既往AE发 作频率，而不是肺功能
N Engl J Med 2010;363:1128-38.
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
(stable)
Thorax 2003;58:37–42
41
常见的呼吸道病毒在AECOPD中的检出率
• 病毒检测阳性率为66/168 (39.2%) • 其中最多为鼻病毒39/66 (59.1)
Am J Respir Crit Care Med 2001,164:1618-23. 42
AECOPD时细菌和病毒的相互作用
N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.
33
分离出致病菌与AECOPD频率
34 N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.
分离出新型致病菌菌株与AECOPD频率
N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.
35
21
AECOPD与细菌感染
既往研究显示至少50%的AECOPD患者下 呼吸道存在细菌
支气管镜保护性毛刷的方法
两个学说
细菌载量假说（阈值假说） 新型菌株假说（抗原漂移假说）
22
细菌载量假说
COPD 稳定期寄居在支气管树的细菌在机体免疫功能作用 下与机体保持平衡状态，而在各种外因或机体发生变化后， 这种平衡被打破，一旦菌量骤增超过阈值，就会出现气道 炎症反应，产生临床症状，导致AECOPD 不同患者的阈值不同，这与患者的个体差异、病程、基础 疾病、免疫状态等多因素，以及细菌类型、寒冷和空气污 染对阈值的影响有关 多项研究证实：与稳定期相比，AECOPD时气道细菌负荷 量增加
痰细菌载量更高(108.56 cfu/mL vs 108.05cfu/mL, p=0.018) 血IL-6水平更高(13.75 pg/mL vs 6.29 pg/mL, p=0.028)
Chest 2006;129: 317-24.
45
AECOPD抗生素的使用
46
AECOPD抗生素的使用仍存在争议
Chest. 2001 Oct;120(4):1422-3.
51
AECOPD时哪些提示病毒感染？
AECOPD病毒检测（+）时多伴有畏寒、咽痛， 而与脓痰、痰量多不相关
Am J Respir Crit Care Med 2001,164:1618-23. 52
辅助检查
痰培养
对于门诊患者，痰培养是不可行的。因为痰培 养耗时长（至少2天） 且由于技术原因结果常不可信
N Engl J Med 2010;363:1128-38.
17
COPD急性加重 与呼吸道感染
18
AECOPD与呼吸道感染
病原体
细菌
病毒
19
定植(colonization):
有病原体存在，但无感染症状
有病原体存在，但不会导致组织破坏和宿主免
疫反应
20
稳定期COPD患者存在气道内细菌定植
以前稳定期存在的未分型的流感嗜血杆菌、溶血嗜血杆菌、
卡他莫拉菌菌株浓度与AECOPD时无明显差别 甚至AECOPD时痰肺炎链球菌浓度低于稳定期
肺炎链球菌
Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61
28
HI: 流感嗜血 杆菌 HH：溶血嗜 血杆菌 MC：卡他莫 拉菌 SP: 肺炎链球 菌 HP:副流感嗜 血杆菌
治疗
6
COPD急性加重的定义(3)
以呼吸道症状加重为特征的临床事件，其
症状变化程度超过日常变异范围，并导致
药物治疗方案改变
GOLD 2011
7
AECOPD的病程
AECOPD患者临床症状以及肺功能的恶化常 需数周时间才能恢复到基线水平
Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1618–1623
26
前瞻性、纵向队列研究 81个月，104例COPD患者完成3009次随访 痰培养：潜在致病菌分子分型
Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61
27
稳定期 AE
HI: 流感嗜血杆菌 HH：溶血嗜血杆菌 MC：卡他莫拉菌 SP: 肺炎链球菌 HP:副流感嗜血杆菌
病毒培养的方法会低估 PCR方法会高估
39
AECOPD与病毒感染
AECOPD感染常见的病毒
鼻病毒 流感/副流感病毒 呼吸道合胞病毒 冠状病毒 腺病毒 。。。
40
呼吸道病毒在稳定期和急性加重期COPD
85例AECOPD，42例稳定期COPD AECOPD病毒检出率明显高于稳定期（56% vs 19%）
8
AECOPD的病程--症状及肺功能
症状评分：在35天和91天内，86.1％和90.9％的AE恢复 肺功能PER：在35天和91天内，75.2％和80.2％的AE恢复 第91天时，7.1％的患者PEF尚未恢复，4.6％症状尚未恢复
Am J Respir Crit Care Med. 2000 ;161(5):1608-13 9
Annals of Internal Medicine 1987; 106:196-204.
5
COPD急性加重的定义(2)
症状
满足以下标准中≥2个(包括原有症状加重或者新出现) 咳嗽, 咳痰, 喘息, 呼吸困难, 或者胸闷
持续时间
≥3天 需要抗生素和（或）糖皮质激素，和（或） 住院
Ann Intern Med 2005;143:319-26
COPD的抗感染治疗
1
2
主要内容
COPD急性加重的定义
COPD急性加重的原因
COPD急性加重的抗感染治疗
3
COPD急性加重的定义
大多数定义包括至少1项下列指标:
呼吸道症状加重 鉴于COPD症状平素日间变异，一般需要
一个最短的持续时间
需要给予额外治疗干预
4
COPD急性加重的定义(1)
15
N Engl J Med 2010;363:1128-38. 16
频繁AE的COPD
频繁发作的AECOPD可能构成了一种独特 的疾病表型，且轻、中、重度患者中均有 可能存在这一表型 随着时间推移，患者COPD的AE频率会变 得相对稳定 询问患者先前的AE频率是预测其COPD发 作倾向便捷准确的方法
降钙素原，一种细菌感染的特异性标志物， 可能有助于决定是否使用抗生素，但这项 检查昂贵且未广泛推广 GOLD 2011
53
AECOPD抗生素的使用
痰细菌培养 阳性率
AECOPD Stable COPD
黄脓痰
白粘痰
84％ 38％
38％ 41％
Chest. 2001 Oct;120(4):1422-3.
50
AECOPD脓性痰时，患者 CRP水平明显升高
脓性痰反映气道高负荷细菌
载量的敏感性为94.4％，特 异性为77.0％，提示可能从 抗生素治疗中获益
正常健康人群，下呼吸道几乎无细菌生长 多种方法均显示，25%-50%的稳定期COPD患者， 下呼吸道存在细菌定植，且肺功能越差，定植率 越高
诱导痰 肺泡灌洗液 保护性毛刷 支气管粘膜活检 • Am J Respir Crit Care Med 163:349–55. • Clin Microbiol Rev 14:336–363 • Eur Respir J 1999; 13: 338-342
48
预测AECOPD时细菌感染的因素
FEV1<50% pred 每年≥4次 急性发作 近3年内有 住院史 脓性痰
Thorax 2007;62:29-35.
49
预测AECOPD时细菌感染的因素 --脓性痰、细菌感染和AECOPD
121例AECOPD患者，随访至2月后稳定期 根据患者痰液性状分为黄色脓性痰和白色粘液痰
AECOPD时细菌和病毒同时（+）者，临床 症状更重，炎症标志物水平更高 病毒可以改变呼吸道上皮细胞受体表达， 从而气道细菌粘附和侵入增加 先前的细菌感染同样可以导致病毒易感性 增加
44
19.6% AECOPD患者鼻病毒PCR检测(+) 同时鼻病毒PCR (+)和 流感嗜血杆菌培养(+) 的患者
Am J Respri Crit Care Med 1995;152:1316-20. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1498-505.
23
Healthy、stable COPD、AECOPD 三组人群气道细菌载量对比
病原学获取方法：经支气管镜保护性毛刷（PSB）
25
细菌载量学说逐渐受到挑战
既往支持细菌载量学说的研究多是横断面研究
常规细菌培养方法表明AECOPD 的致病菌与下呼 吸道内的慢性定植菌相同，但无法进一步区分致 病菌菌株的不同，无法检测菌株抗原的变异 多项研究证实AECOPD 可以检出稳定期定植菌的 新型致病菌株，认为AECOPD 可能并不是原定植 菌的复燃，而是由新致病菌株的获得或菌株抗原 决定簇的改变导致感染，因而提出“新致病菌株 学说”， 又称为“抗原漂移假说”
24 Arch Intern Med 2005;165:891–897
肺功能、细菌载量、炎症的关系
39例COPD患者，共有56次AECOPD，自主留痰或诱导痰 最常见痰培养细菌及阳性率
流感嗜血杆菌：14.3%（stable） 37.5%（AE） 肺炎链球菌 8.9%（stable） 14.3% （AE） 卡他莫拉菌 7.1%（stable） 14.3%（AE） Chest 2006;129:317–324
而流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌新菌株的浓度在 AECOPD期明显升高 Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61
29
新型致病菌株和AECOPD
前瞻性研究，81例患者，每月常规留取稳定期 以及 AECOPD时的痰标本，随访56个月 结果显示：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌的新 型菌株与AECOPD相关
AECOPD是CDPD疾病病程的重 要组成部分
降低患者生活质量 使症状加重、肺功能恶化，需数周才能恢 复 加速患者肺功能下降的速率 特别在住院患者中，与患者死亡率增加相 关 加重社会经济负担
10
急性加重伴呼吸性酸中毒的住院患者死亡 率近10%。 需机械通气的患者出院后1年内死亡率达 40%，出院后3年的全因死亡率达49%。 预防、早期诊断、及时治疗急性发作对于 减轻COPD负担至关重要
各研究结果不一致的原因
研究中没有区分支气管炎（急性或慢性）与 COPD急性加重 没有设计安慰剂对照 研究中缺乏胸片无法判定患者是否存在肺炎
47
如何鉴别COPD急性加重的病因是 细菌感染，而不是病毒或其他原因
临床症状
寒战、发热、脓痰、痰量增多、气短加重
辅助检查
血常规 C-反应蛋白（CPR） 降钙素原（PCT） 病原学培养
每次随访细菌菌株的 变化，提示COPD 患 者下呼吸道的细菌感 染是一个动态的、复 杂的过程
N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471. 36
AECOPD与病毒感染
38
AECOPD与病毒感染
目前的研究已证实，1/3~2/3的AECOPD可 检测到病毒 不同文献报道病毒感染阳性率差别较大
11
COPD急性加重的原因
12
COPD急性加重的原因
呼吸道感染：最常见，包括细菌病或毒等 空气污染 仍约1/3病因不明
表现出急性加重的易感性，每年急性发作≥2次， “频繁急性发作者” （一种COPD的亚型？）
注意鉴别：肺炎、肺栓塞、心衰、心律失常、 气胸和胸腔积液等 持续治疗中断
Anthonisen 分型标准
Type I II III Criteria 呼吸困难加重、痰量增加、出现脓性痰 I 型标准中任意2个症状 I 型标准中任意1项症状，或同时具备下列5 项之 一者: 1) 近5 d内有上呼吸道感染史; 2) 非细菌性 感染所致发热; 3) 哮鸣音增加; 4) 咳嗽加重; 5) 呼 吸频率或心率增加超过基础值20%
频繁AECOPD的易感性
共纳入2,138例COPD患者，40~75岁 吸烟指数均≥10包· 年，FEV1＜80%pred 随访3年
N Engl J Med 2010;363:1128-38.
14
影响AE频率的因素
影响AE发作频率的最主要因素是既往AE发 作频率，而不是肺功能
N Engl J Med 2010;363:1128-38.
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
(stable)
Thorax 2003;58:37–42
41
常见的呼吸道病毒在AECOPD中的检出率
• 病毒检测阳性率为66/168 (39.2%) • 其中最多为鼻病毒39/66 (59.1)
Am J Respir Crit Care Med 2001,164:1618-23. 42
AECOPD时细菌和病毒的相互作用
N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.
33
分离出致病菌与AECOPD频率
34 N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.
分离出新型致病菌菌株与AECOPD频率
N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.
35
21
AECOPD与细菌感染
既往研究显示至少50%的AECOPD患者下 呼吸道存在细菌
支气管镜保护性毛刷的方法
两个学说
细菌载量假说（阈值假说） 新型菌株假说（抗原漂移假说）
22
细菌载量假说
COPD 稳定期寄居在支气管树的细菌在机体免疫功能作用 下与机体保持平衡状态，而在各种外因或机体发生变化后， 这种平衡被打破，一旦菌量骤增超过阈值，就会出现气道 炎症反应，产生临床症状，导致AECOPD 不同患者的阈值不同，这与患者的个体差异、病程、基础 疾病、免疫状态等多因素，以及细菌类型、寒冷和空气污 染对阈值的影响有关 多项研究证实：与稳定期相比，AECOPD时气道细菌负荷 量增加
痰细菌载量更高(108.56 cfu/mL vs 108.05cfu/mL, p=0.018) 血IL-6水平更高(13.75 pg/mL vs 6.29 pg/mL, p=0.028)
Chest 2006;129: 317-24.
45
AECOPD抗生素的使用
46
AECOPD抗生素的使用仍存在争议
Chest. 2001 Oct;120(4):1422-3.
51
AECOPD时哪些提示病毒感染？
AECOPD病毒检测（+）时多伴有畏寒、咽痛， 而与脓痰、痰量多不相关
Am J Respir Crit Care Med 2001,164:1618-23. 52
辅助检查
痰培养
对于门诊患者，痰培养是不可行的。因为痰培 养耗时长（至少2天） 且由于技术原因结果常不可信
N Engl J Med 2010;363:1128-38.
17
COPD急性加重 与呼吸道感染
18
AECOPD与呼吸道感染
病原体
细菌
病毒
19
定植(colonization):
有病原体存在，但无感染症状
有病原体存在，但不会导致组织破坏和宿主免
疫反应
20
稳定期COPD患者存在气道内细菌定植
以前稳定期存在的未分型的流感嗜血杆菌、溶血嗜血杆菌、
卡他莫拉菌菌株浓度与AECOPD时无明显差别 甚至AECOPD时痰肺炎链球菌浓度低于稳定期
肺炎链球菌
Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61
28
HI: 流感嗜血 杆菌 HH：溶血嗜 血杆菌 MC：卡他莫 拉菌 SP: 肺炎链球 菌 HP:副流感嗜 血杆菌
治疗
6
COPD急性加重的定义(3)
以呼吸道症状加重为特征的临床事件，其
症状变化程度超过日常变异范围，并导致
药物治疗方案改变
GOLD 2011
7
AECOPD的病程
AECOPD患者临床症状以及肺功能的恶化常 需数周时间才能恢复到基线水平
Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1618–1623
26
前瞻性、纵向队列研究 81个月，104例COPD患者完成3009次随访 痰培养：潜在致病菌分子分型
Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61
27
稳定期 AE
HI: 流感嗜血杆菌 HH：溶血嗜血杆菌 MC：卡他莫拉菌 SP: 肺炎链球菌 HP:副流感嗜血杆菌
病毒培养的方法会低估 PCR方法会高估
39
AECOPD与病毒感染
AECOPD感染常见的病毒
鼻病毒 流感/副流感病毒 呼吸道合胞病毒 冠状病毒 腺病毒 。。。
40
呼吸道病毒在稳定期和急性加重期COPD
85例AECOPD，42例稳定期COPD AECOPD病毒检出率明显高于稳定期（56% vs 19%）
8
AECOPD的病程--症状及肺功能
症状评分：在35天和91天内，86.1％和90.9％的AE恢复 肺功能PER：在35天和91天内，75.2％和80.2％的AE恢复 第91天时，7.1％的患者PEF尚未恢复，4.6％症状尚未恢复
Am J Respir Crit Care Med. 2000 ;161(5):1608-13 9
Annals of Internal Medicine 1987; 106:196-204.
5
COPD急性加重的定义(2)
症状
满足以下标准中≥2个(包括原有症状加重或者新出现) 咳嗽, 咳痰, 喘息, 呼吸困难, 或者胸闷
持续时间
≥3天 需要抗生素和（或）糖皮质激素，和（或） 住院
Ann Intern Med 2005;143:319-26
COPD的抗感染治疗
1
2
主要内容
COPD急性加重的定义
COPD急性加重的原因
COPD急性加重的抗感染治疗
3
COPD急性加重的定义
大多数定义包括至少1项下列指标:
呼吸道症状加重 鉴于COPD症状平素日间变异，一般需要
一个最短的持续时间
需要给予额外治疗干预
4
COPD急性加重的定义(1)
15
N Engl J Med 2010;363:1128-38. 16
频繁AE的COPD
频繁发作的AECOPD可能构成了一种独特 的疾病表型，且轻、中、重度患者中均有 可能存在这一表型 随着时间推移，患者COPD的AE频率会变 得相对稳定 询问患者先前的AE频率是预测其COPD发 作倾向便捷准确的方法
降钙素原，一种细菌感染的特异性标志物， 可能有助于决定是否使用抗生素，但这项 检查昂贵且未广泛推广 GOLD 2011
53
AECOPD抗生素的使用
痰细菌培养 阳性率
AECOPD Stable COPD
黄脓痰
白粘痰
84％ 38％
38％ 41％
Chest. 2001 Oct;120(4):1422-3.
50
AECOPD脓性痰时，患者 CRP水平明显升高
脓性痰反映气道高负荷细菌
载量的敏感性为94.4％，特 异性为77.0％，提示可能从 抗生素治疗中获益
正常健康人群，下呼吸道几乎无细菌生长 多种方法均显示，25%-50%的稳定期COPD患者， 下呼吸道存在细菌定植，且肺功能越差，定植率 越高
诱导痰 肺泡灌洗液 保护性毛刷 支气管粘膜活检 • Am J Respir Crit Care Med 163:349–55. • Clin Microbiol Rev 14:336–363 • Eur Respir J 1999; 13: 338-342
48
预测AECOPD时细菌感染的因素
FEV1<50% pred 每年≥4次 急性发作 近3年内有 住院史 脓性痰
Thorax 2007;62:29-35.
49
预测AECOPD时细菌感染的因素 --脓性痰、细菌感染和AECOPD
121例AECOPD患者，随访至2月后稳定期 根据患者痰液性状分为黄色脓性痰和白色粘液痰
AECOPD时细菌和病毒同时（+）者，临床 症状更重，炎症标志物水平更高 病毒可以改变呼吸道上皮细胞受体表达， 从而气道细菌粘附和侵入增加 先前的细菌感染同样可以导致病毒易感性 增加
44
19.6% AECOPD患者鼻病毒PCR检测(+) 同时鼻病毒PCR (+)和 流感嗜血杆菌培养(+) 的患者
Am J Respri Crit Care Med 1995;152:1316-20. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1498-505.
23
Healthy、stable COPD、AECOPD 三组人群气道细菌载量对比
病原学获取方法：经支气管镜保护性毛刷（PSB）
25
细菌载量学说逐渐受到挑战
既往支持细菌载量学说的研究多是横断面研究
常规细菌培养方法表明AECOPD 的致病菌与下呼 吸道内的慢性定植菌相同，但无法进一步区分致 病菌菌株的不同，无法检测菌株抗原的变异 多项研究证实AECOPD 可以检出稳定期定植菌的 新型致病菌株，认为AECOPD 可能并不是原定植 菌的复燃，而是由新致病菌株的获得或菌株抗原 决定簇的改变导致感染，因而提出“新致病菌株 学说”， 又称为“抗原漂移假说”
24 Arch Intern Med 2005;165:891–897
肺功能、细菌载量、炎症的关系
39例COPD患者，共有56次AECOPD，自主留痰或诱导痰 最常见痰培养细菌及阳性率
流感嗜血杆菌：14.3%（stable） 37.5%（AE） 肺炎链球菌 8.9%（stable） 14.3% （AE） 卡他莫拉菌 7.1%（stable） 14.3%（AE） Chest 2006;129:317–324
而流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌新菌株的浓度在 AECOPD期明显升高 Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61
29
新型致病菌株和AECOPD
前瞻性研究，81例患者，每月常规留取稳定期 以及 AECOPD时的痰标本，随访56个月 结果显示：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌的新 型菌株与AECOPD相关
AECOPD是CDPD疾病病程的重 要组成部分
降低患者生活质量 使症状加重、肺功能恶化，需数周才能恢 复 加速患者肺功能下降的速率 特别在住院患者中，与患者死亡率增加相 关 加重社会经济负担
10
急性加重伴呼吸性酸中毒的住院患者死亡 率近10%。 需机械通气的患者出院后1年内死亡率达 40%，出院后3年的全因死亡率达49%。 预防、早期诊断、及时治疗急性发作对于 减轻COPD负担至关重要
各研究结果不一致的原因
研究中没有区分支气管炎（急性或慢性）与 COPD急性加重 没有设计安慰剂对照 研究中缺乏胸片无法判定患者是否存在肺炎
47
如何鉴别COPD急性加重的病因是 细菌感染，而不是病毒或其他原因
临床症状
寒战、发热、脓痰、痰量增多、气短加重
辅助检查
血常规 C-反应蛋白（CPR） 降钙素原（PCT） 病原学培养
每次随访细菌菌株的 变化，提示COPD 患 者下呼吸道的细菌感 染是一个动态的、复 杂的过程
N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471. 36
AECOPD与病毒感染
38
AECOPD与病毒感染
目前的研究已证实，1/3~2/3的AECOPD可 检测到病毒 不同文献报道病毒感染阳性率差别较大
11
COPD急性加重的原因
12
COPD急性加重的原因
呼吸道感染：最常见，包括细菌病或毒等 空气污染 仍约1/3病因不明
表现出急性加重的易感性，每年急性发作≥2次， “频繁急性发作者” （一种COPD的亚型？）
注意鉴别：肺炎、肺栓塞、心衰、心律失常、 气胸和胸腔积液等 持续治疗中断
Anthonisen 分型标准
Type I II III Criteria 呼吸困难加重、痰量增加、出现脓性痰 I 型标准中任意2个症状 I 型标准中任意1项症状，或同时具备下列5 项之 一者: 1) 近5 d内有上呼吸道感染史; 2) 非细菌性 感染所致发热; 3) 哮鸣音增加; 4) 咳嗽加重; 5) 呼 吸频率或心率增加超过基础值20%