胃癌的HER2检测
病理诊断没那么简单，以胃胃食管交界处腺癌的HER2检测为例
病理诊断没那么简单，以胃胃食管交界处腺癌的HER2检测为例导读：胃及胃-食管交界处腺癌的HER2表达情况，对患者来说具有极重要的预后及治疗意义。
不过，相关文献中胃/胃-食管交界处腺癌的HER2阳性率自4.4%至53.4%不等！如此大的差异，说明很可能在相关检测过程中存在着诸多因素影响了最终的结果。
针对胃/胃-食管交界处腺癌的HER2检测相关问题，世界知名研究型大学-西澳大学（The University of Western Australia）专家Kumarasinghe等人进行了专门总结。
他山之石可以攻玉，我们结合该文要点、及相关文献，将其中的重点内容编译介绍如下，并希望可以借此文让相关专业人员有更深入的了解。
1．简介HER2基因扩增、导致HER2蛋白过表达，已确定是包括胃癌在内多种肿瘤的预后不良因素。
靶向治疗方面的研究进展也已表明，HER2是胃/胃-食管交界处腺癌的重要治疗靶点；相关研究已证实在HER阳性胃腺癌中，抗HER2制剂曲妥珠单抗加入标准化疗方案后，相关缓解率、无进展生存时间中位数、总生存时间等方面均有显著获益。
目前，FDA已批准将该药用于HER2阳性进展期胃腺癌的系统治疗。
综合上述资料，可见准确判定胃/胃-食管交界处腺癌的HER2状态具有极重要的预后及治疗意义。
2．HER2靶向治疗的患者筛选“HER2”阳性的进展期、及转移性胃和胃-食管交界处腺癌患者适用于抗HER2靶向治疗；而是否阳性，则可通过免疫组化评估蛋白表达情况、或通过原位杂交评估HER2扩增来确定。
至于具体检测方案，有人更推崇免疫组化、有人更欣赏原位杂交，还有人建议二者联合应用。
就原位杂交来说，也无具体方法以及相关解读方面的绝对共识。
更有意思的是，目前关于“HER2阳性”也并无广泛共识。
表1. 不同的“HER2阳性”定义3．HER2检测准确性之样本选择HER2检测标本主要分三类，分别是内镜活检标本、手术切除标本、转移灶（可以是活检标本，也可以是细胞学标本如浆膜腔积液、淋巴结转移灶的细针穿刺活检标本）。
胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识2023版解读PPT课件
提高HER-2检测水平策略
• 加强标准化建设和质量控制：建立全国性的胃癌HER-2检测标准化体系，制定统一的试剂、操作流程和结果判 读标准，并加强质量控制和监督，确保检测结果的准确性和可靠性。
• 提高活检标本质量和数量：通过改进活检技术、增加活检部位和深度等措施，提高活检标本的质量和数量，确 保标本中肿瘤细胞的数量和代表性，从而提高HER-2检测的准确性。
新型检测技术将不断涌现
随着生物技术的快速发展，未来可能会出现更加灵敏、特异、便捷的新型HER-2检测技术，如液体活检、免 疫组化自动判读等，为胃癌的精准治疗提供更加可靠的依据。
HER-2检测将与临床治疗更加紧密结合
未来HER-2检测将与胃癌的临床治疗更加紧密结合，不仅在手术前进行HER-2状态评估，还将在手术后的辅 助治疗、复发监测等方面发挥重要作用。
切片质量评估
评估切片厚度、染色质量及组织结构清晰度等，确保切片质量符合诊 断标准。
免疫组化染色质量评估
评估免疫组化染色结果的可靠性、准确性和可重复性，确保HER-2检 测结果的准确性。
实验室内部质量控制
建立实验室内部质量控制体系，包括试剂和仪器校准、实验操作规范 、结果复核等，以确保整个检测过程的准确性和可靠性。
其他新型检测方法介绍
液态活检技术
液态活检技术是一种通过检测血液等体 液中的肿瘤相关物质来评估肿瘤状态的 方法。对于HER-2检测，液态活检技术 可以检测血液中的循环肿瘤DNA（ ctDNA）中的HER-2基因突变情况，为 临床提供更加便捷、无创的检测手段。
VS
数字PCR技术
数字PCR技术是一种高灵敏度的核酸检测 方法，可以对DNA进行绝对定量。对于 HER-2检测，数字PCR技术可以用于检测 胃癌组织或血液中的HER-2基因拷贝数变 异情况，为临床提供更加精准的诊断信息 。
胃镜活检标本HER2检测
内容提要
• 胃镜活检标本HER2检测的必要性 • 胃镜活检标本HER2检测的依据 • 胃镜活检标本HER2表达的特点 • 胃镜活检标本HER2 IHC染色范例 • 总结
内容提要 • 胃镜活检标本HER2检测的必要性
ToGA 研究的重要结果
IHC 3+或FISH +
3+ 80.00%
手术标本 2+
47.80%
1+/0 47.60%
3块组织可以判断3+，但2+或1+/0的一致性仍比较低。
How many biopsy fragments will be necessary to assess HER2 status for gastric cancer?
20
J Clin Oncol ，30, 2012
IHC 2+ 染色范例
IHC 2+ 染色范例
25
IHC 1+ 染色范例
26
IHC 1+ 染色范例
27
IHC 0 染色范例
28
总结
• 赫赛汀联合化疗正逐步成为HER2过度表达的胃癌的重 要治疗手段之一，胃癌HER2检测也将是必然趋势；
• 胃镜活检HER2检测具有非常重要的临床意义，常规检 测是今后的发展趋势；
胃镜活检标本HER2 IHC染色范例
How many biopsy fragments will be necessary to assess HER2 status for gastric cancer?
21
J Clin Oncol ，30, 2012
IHC 3+ 染色范例
胃癌Her-2评分标准
胃癌Her-2免疫组化检测推荐评分标准
阳性信号强度及着色方式评分
无阳性细胞或膜阳性细胞<10% 0
1+
>10%的细胞有微弱/难以察觉的膜着色或仅
部分细胞膜着色
2+
>10%的细胞有弱或中等强度的完整、“U”型
膜或“II”型着色
3+
>10%的细胞有中等或强的完整、“U”型膜或
“II”型着色
活检（非手术）标本如有免疫组化3+和/或FISH+的聚集灶，均视
为阳性（不受10%的比例限制）
注：
由于胃癌的形态特点与乳腺癌有所不同，因此在Her-2 结果判读上存在以下两点不同：1．胃癌腺管形成比例较高，因此阳性细胞常仅有两侧和基底的膜着色而腔缘胞膜不着色，形成典型的“U”型（basolateral）或“II”型(lateral) 膜着色（见下图），又称不完全膜着色，此种着色形式的细胞在乳腺癌中被判为阴性，在胃癌则应判为阳性。
2．胃癌Her-2阳性细胞的灶状分布趋势明显，因此判断活检标本染色结果时，不受阳性细胞比例影响。
中国胃癌HER2检测-指南解读
判读结果：
0□
l+ □
2+ □
3+ □
无法判读□
结论：阳性□；不确定□；阴性□；无法判读□ 检测人员：技术员 病理医师
HER2
ISH 检测报告
检测信息： 探针信息(生产商/商品号) 检测方法 对照设置情况 阳性对照□ 阴性对照□ 样本量是否足够用于评估 是□ IHC检测结果 0 □ l+ □ 2+ □ 判读结果： 用于评估的肿瘤细胞数量 HER2信号总数／CEPl7信号总数 HER2信号数平均值／细胞核 CEPl7信号数平均值／细胞核 17号染色体是否为多体 是□ 结论： 阳性(扩增) □ 阴性(无扩增) □ 技术员
DSISH HER2和CEP17信号各1-2个， 比值<0.8，无扩增(100×) 图片来自SCC
问题七
请问贵院是否有统一的HER2检测病理报告格式？ A. 是 B. 否
检测报告内容
胃癌HER2 IHC/ISH检测报告
临床信息： 姓名 性别 年龄 门诊／住院号 送检医师 联系方式 检测日期 年 月 日 标本信息： 病理号/蜡块号 标本类型： 手术切除□ 活检□ 肿瘤部位： 胃食道交界处□ 胃底□ 胃体□ 胃窦□ 幽门管□ 转移灶□ 标本固定液种类（10％中性缓冲福尔马林）是□ 否□ 标本离体至固定时间(如有记录) 分钟 标本固定的时间(如有记录) 分钟 组织学类型/分级 Laurén分型 临床分期 T N M
IHC 1+和IHC 0 病例，IHC 2+/ISH - 病例视为HER2阴性
胃癌HER2检测应在有能力的实验室进行 检测质量取决于标本的采集、处理过程、IHC/ISH 检测方法和评 判标准的执行
问题一
胃癌HER2判读及评分
胃癌HER2检测现状
2
胃癌与胃食管交界癌的 HER2 检测
• 晚期胃癌和乳腺癌的总体 HER2 过表达率相当
• 胃癌中 HER2 分布的异质性十分常见
– 胃食管交界癌的 HER2 过表达率高于胃癌 – 弥漫型胃癌的 HER2 过表达率低于肠型
• 检测流程需要反映出乳腺癌和胃癌之间的差异
• 采用 IHC 和 FISH 进行评估 • 将检测为 IHC 3+ 或 FISH+ 的患者进行随机分组
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009;27:Abstract 4509. Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009;27:Abstract 4556.
IHC 2+ 染色范例
图片由 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 提供
IHC 1+ 染色范例
图片由 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 提供
胃癌 IHC 染色范例：活检标本
IHC 3+ 染色范例
胃癌中的 HER2 评分标准
手术标本 活检标本 分值 HER2过表达 情况评估
无反应或 <10% 肿瘤 细胞膜染色
任何肿瘤细胞无膜染色
0
阴性
肿瘤细胞团微弱或隐约可见膜染色 ≥10% 肿瘤细胞微弱或隐约可见 （不管着色的肿瘤细胞占整个组织 膜染色；仅有部分细胞膜染色 的百分比）
1+
阴性
肿瘤细胞团有弱到中度的基底侧膜、 ≥ 10% 肿瘤细胞有弱到中度的基 侧膜或完全性膜染色（不管着色的 底侧膜、侧膜或完全性染色 肿瘤细胞占整个组织的百分比，但 至少有5个成簇的肿瘤细胞着色）
胃癌的HER2检测讲解
ToGA 中HER2 筛选 : 最终结果
同意参加筛选的病人 参加筛选的病人 (05年8月–08年11月) FISH 或 IHC检测成功 FISH 和 IHC检测均成功 HER2检测阴性 HER2检测阳性
n 3883 3807 3667 3280 2857 810
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
全球、多中心、随机、开放III期临床研究
3807 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性 (22.1%)
HER2-阳性
晚期胃癌患者
R
(n=584)
HER2检测：进行IHC 和 FISH
5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 (n=290)
5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂
+ 赫赛汀 (n=294)
1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009
含赫赛汀的治疗方案的长期性观察研究
Allgayer H, Babic R, Gruetzner KU, et al. J Clin Oncol; 2000; 18:2201-2209.
HER2是独立的胃癌预测因子
芬兰研究
---131患者HER2扩增情况与OS(总生存率)的关系 CISH检测
Month
中位 事件 OS HR 95% CI p 值
事件 0.8 0.7
FC + T 167 13.8 0.74 0.60, 0.91 0.0046
FC
182 11.1
0.6
第一个生存超过12个
0.5
月的研究
0.4
0.3
0.2
0.1
胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识(2023版)解读PPT课件
不同实验室采用的检测方法可能存在差异，如抗体选择、检测平台 等，这会导致结果的不一致性和可比性差。
结果判读主观性
HER-2检测结果的判读存在一定主观性，不同医生或实验室可能对 同一结果做出不同判断，影响临床决策的准确性。
如何进一步提高HER-2检测准确性和可靠性
加强标本质量控制
建立完善的标本采集、处理、保存和 运输规范，确保标本质量符合检测要 求。
01
标准化操作流程
02
统一评价标准
03
推动技术创新
专家共识提供了胃癌胃镜活检标本 HER-2检测的标准化操作流程，包括 标本处理、检测方法、结果判读等方 面，有助于提高检测的规范性和准确 性。
专家共识制定了HER-2检测结果的评 价标准，使得不同实验室之间的结果 具有可比性和一致性，便于临床医生 和患者理解和接受。
HER-2基因
位于人类17号染色体长臂上，编码 一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋 白。
HER-2蛋白结构
由胞外配体结合区、跨膜区和胞内酪 氨酸激酶区组成，属于受体酪氨酸激 酶家族成员。
HER-2在胃癌发生发展中的作用
HER-2扩增和过表达
在胃癌中，HER-2基因的扩增和蛋白的过表达与肿瘤的发生、发展密切相关。
FISH结果判读标准
HER-2/CEP17比值
当比值≥2.0时，视为HER-2阳性；当比值<2.0但平均HER-2拷贝数/细胞≥4.0时，也视 为HER-2阳性；否则为阴性。
注意事项
需确保足够的肿瘤细胞核被评估，至少计数20个细胞核；若信号重叠或模糊，需结合 IHC结果进行综合判断。
结果判读中需要注意的问题
THANKS
统一检测方法和标准
2023年版胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识解读PPT课件
新兴技术在HER-2检测中应用前景
数字PCR技术
具有高灵敏度、高特异性和可定量检测的优 势，有望提高HER-2检测准确性。
液体活检技术
通过检测外周血循环肿瘤细胞或循环肿瘤DNA中的 HER-2基因变异，实现对肿瘤动态监测和预后评估 。
人工智能辅助诊断
利用深度学习技术对胃镜活检标本进行图像 分析，提高HER-2检测效率和准确性。
提高处理效率
采用自动化处理技术，缩 短处理时间，减少人为误 差。
确保人员培训
对参与活检标本处理的工 作人员进行定期培训，提 高技能水平。
质量控制指标与评估体系建立
制定质量控制指标
包括活检标本合格率、处理时间、误差率等 。
建立评估体系
定期对活检标本处理流程进行质量评估，确 保各项指标达标。
持续改进
根据评估结果，及时调整处理流程，提高活 检标本质量。
国际指南与共识
包括NCCN、ESMO、ASCO等权 威机构发布的胃癌HER-2检测相 关指南与共识。
国内指南与共识
中国抗癌协会、中华医学会等发 布的中国胃癌诊疗规范、胃癌 HER-2检测专家共识等。
指南与共识差异
国内外指南与共识在胃癌HER-2 检测标准、检测方法等方面存在 一定差异。
本次共识更新亮点及影响
02
探索新型标志物
03
联合多种检测高耐药后监测准确 性。
结合免疫组化、荧光原位杂交等 多种检测方法，提高耐药后HER2状态评估准确性。
06
未来发展趋势预测与展望
新型靶向药物研发进展及对HER-2检测需求变化
新型靶向药物不断涌现
随着精准医疗和转化医学发展，针对胃癌新型靶向药物不断涌现，为胃癌治疗提供更多 选择。
HER-2_联合血清肿瘤标志物检测在胃癌诊断中的临床价值
HER-2联合血清肿瘤标志物检测在胃癌诊断中的临床价值李 玲荆门市妇幼保健院检验科（荆门 448000）【摘 要】 目的 分析在胃癌诊断中应用人表皮生长因子受体2（HER-2）结合肿瘤标志物检测的意义。
方法 回顾性选取2019年6月—2021年6月我院收治的100例胃癌患者作为胃癌组，另选同期收治的60例胃良性肿瘤患者作为胃良性肿瘤组。
比较HER-2与多项肿瘤标志物检测的诊断效能等。
结果 胃癌组HER-2、糖类抗原（CA ）125、CA72-4及CA19-9浓度与阳性表达率高于胃良性肿瘤组（P ＜0.05）。
对于胃癌诊断，免疫组化指标HER-2检测的敏感度为72.00%，正确率为77.00%；多项肿瘤标志物检测的敏感度为77.00%，正确率为80.00%；二者联合检测的敏感度为89.00%，正确率为90.00%；相较于多项肿瘤标志物与HER-2单一检测，二者联合检验的正确率、敏感度更高（P ＜0.05）。
结论 HER-2结合血清肿瘤标志物检验对胃癌的诊断价值较高。
【关键词】 人表皮生长因子受体2；胃癌；阳性表达；肿瘤标志物DOI ：10. 3969 / j. issn. 1000-8535. 2023. 07. 005The value of HER-2 and tumor marker in the diagnosis of gastric cancerLI LingClinical laboratory ，Jingmen Women and Childrens Health ，Jingmen 448000，China【Abstract 】 Objective To analyze the significance of human epidermal growth factor receptor 2（HER-2）combined with tumor marker in the diagnosis of gastric cancer ．Methods A total of 100 patients with gastric cancer admitted to our hospital from June 2019 to June 2021 were retrospectively selected as the gastric cancer group ，and 60 cases of gastric benign tumor admitted to our hospital during the same period were also selected ．The diagnostic efficacy of HER-2 was compared with those of multiple tumor markers ．Results The concentration and positive expression rate of HER-2，carbohydrate antigen （CA ）125，CA72-4 and CA19-9 in gastric cancer group were higher than those in gastric benign tumor group （P ＜0.05）．For the diagnosis of gastric cancer ，the sensitivity of the immunohistochemical indicator HER-2 detection was 72.00%，and the accuracy rate was 77.00%．The sensitivity and accuracy of detecting multiple tumor markers were 77.00% and 80.00%，respectively ．The sensitivity of the combined detection of the two was 89.00%，and the accuracy was 90.00%．Compared to multiple tumor markers and HER-2 single detection ，the combined test of the two had a higher accuracy and sensitivity （P ＜0.05）．Conclusions The detection of HER-2 combined with serum tumor markers has high diagnostic value for gastric cancer ．【Key words 】 human epidermal growth factor receptor 2；gastric cancer ；positive expression ；tumor marker通信作者：李玲，E-mail ：ll1079205272@胃癌是最常见的消化系肿瘤，每年有140万胃癌及胃食管癌病例被诊断、110万患者死于胃癌，居恶性肿瘤死亡率的第2位［1-2］。
胃癌HER2检测
11.8
16.0
月
高危病人
228 218 218 198 196 170 170 141 142 122 112 96 100 75 84 53 65 39 51 28 39 20 28 13 20 11 12 4 11 3 5 3 4 0 1 0 0 0
探索性分析
van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
IHC 1+ 96 – –
IHC 2+ 212 – –
IHC 3+ 354 19 25
无IHC结果 10 – –
• ToGA 3667例 HER2检测成功的病例中， 810 例 HER2阳性 (∼22%) • 610 例 HER2 蛋白高表达 (∼16%) • 594 例符合ToGA入选标准，随机分组进入ToGA研究
2519 例IHC 0/1+ 病例中, 7.5%为 FISH+ 761例IHC 2+/3+ 病例中, 74.4% 为FISH+
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
HER2阳性病例分析 (n=810)
IHC 0 FISH+ FISH– 无FISH结果 94 – –
*IHC 3+ 和/或 FISH+ †由观察者决定 5-FU, 5-氟尿嘧啶; R, 随即化.
R 希罗达或静脉5-FU† + 顺铂 q3w × 6 周期 + 赫赛汀 首次负荷剂量8 mg/kg后 6 mg/kg q3w 直到疾病进展
van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
胃癌Her2的检测--南京军区总医院周晓军主任
Lauren分型(1965): 根据胃癌细胞形态和胃癌 组织中粘液性质将胃癌分为肠型和弥漫型两大 类。
肠型胃癌中唾液酸粘液及硫酸粘液多见，发生于肠 化生上皮；肠型胃癌多见于老年患者，恶性度较低， 分化程度差别大，与肿瘤大小反比，组织学上多为 乳头状腺癌或腺管状腺癌。 弥漫型胃癌中中性粘液多见。弥漫型胃癌多见于青 年人，恶性度较高，肉眼类型多为皮革胃，组织学 上多为粘液细胞癌（印戒细胞癌）及未分化癌。
评分
HER2 过表达情况评估
无反应或<10%肿瘤细胞膜染色
无反应或任何肿瘤细胞无膜染色
0
阴性
肿瘤细胞团微弱或隐约可见膜染色 ≥10% 肿瘤细胞微弱或隐约可见 （不管染色的肿瘤细胞所占整体百分 膜染色; 细胞仅有部分膜染色 比） 肿瘤细胞团有弱到中度的基侧膜、侧 ≥10% 肿瘤细胞有弱到中度的基 膜或完全膜染（不管染色的肿瘤细胞 侧膜、侧膜或完全膜染 所占整体百分比） 肿瘤细胞的基侧膜、侧膜或完全膜的 ≥10% 肿瘤细胞的基侧膜、侧膜或 强染色（不管染色的肿瘤细胞所占整 完全膜的强染色 体百分比）
检测耗时
评分标准
• ≥10%的肿瘤细胞的基侧膜、侧 膜强染或完全膜强染定义为IHC 阳性 • 不界定活检标本染色的肿瘤细 胞占总体肿瘤细胞的百分比： 需要5个 (成簇) 细胞染色
For internal use only
For internal use only
胃癌HER2检测的评分标准
手术标本 – 染色结果 活检标本 – 染色结果
Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797–805. Image reproduced courtesy of TARGOS Molecular Pathology GmbH.
免疫组化指标HER-2联合肿瘤标志物检测在胃癌诊断中的应用价值分析
免疫组化指标HER-2联合肿瘤标志物检测在胃癌诊断中的应用价值分析【摘要】目的研究胃癌诊断中行免疫组化指标HER-2+肿瘤标志物检测效果。
方法：数据取自本院2019年1月-2022年9月收治80例胃癌患者，均行免疫组化指标HER-2+肿瘤标志物检测，以病理检查为诊断“金标准”，分析诊断结果。
结果：经统计，随着肿瘤分化程度下降、免疫组化指标HER-2及CEA、CA125、CA72-4及CA19-9肿瘤标志物检测的阳性率呈升高趋势；相较单一免疫组化指标HER-2及CEA、CA125、CA72-4及CA19-9检测，联合检测的诊断效能更高，P<0.05(具有统计学意义)。
结论：免疫组化指标HER-2+肿瘤标志物用于胃癌诊断中提高阳性率，具有较高的灵敏度、特异度，为后续治疗提供参考、值得推崇。
【关键词】免疫组化指标HER-2；肿瘤标志物；胃癌诊断；诊断效果胃癌是目前常见的消化道疾病，据统计，在全球范围内，其发病率及病死率仅此于肺癌，但在我国位居首位[1]。
目前分析胃癌的病因无明确定论，常见因素有：遗传、环境、作息及饮食，患病早期无典型表现、导致易被患者忽视，部分人群就诊时疾病已发展到中晚期，表现为上腹部不适、食欲不振及食欲减退症状，若疾病持续进展则丧失最佳手术时机、需放化疗治疗，导致总体疗效欠佳，因此遵守早诊断、早治疗原则，早期给予对症诊治措施有重要作用[2]。
肿瘤标志物是诊断胃癌的常见办法，对肿瘤组织、正常组织可准确鉴别诊断，明确是否有肿瘤存在，但诊断效能不高，故提出联合免疫组化指标HER-2诊断，其与胃癌发生有一定关系，故被广泛用于临床[3]。
基于上述背景，本文选取本院2019年1月-2022年9月收治的80例胃癌患者为主体，分析免疫组化指标HER-2+肿瘤标志物检测用于胃癌诊断的作用，具体报告如下：1资料和方法1.1基线资料前瞻研究，选取本院2019年1月-2022年9月收治的80例胃癌患者，男女例数46:34，年龄30-75岁，均值(50.26±3.47)岁；淋巴结转移情况:转移42例，未转移38例；BMI值19-26kg/m2，均值(23.54±0.36)kg/m2；TNM分期:Ⅰ期25例，Ⅱ期20例，Ⅲ期15例，Ⅳ期20例；病变类型:腺癌(其中高度分化10例，中度分化40例，低分化15例，未分化5例)70例，印戒细胞癌10例。
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近年来，使用单克隆抗体(eg, HercepTest) ，阳性率集 中在10-40%，平均近20%。
2
1
4
A = HER2 DNA B = HER2 信使RNA C = HER2 受体蛋白
胃癌中HER2的表达与预后
大部分研究认为：胃癌中HER2过表达可提示差的预后。
Yonemura Y, et al. Cancer Res 1991; 51: 1034–1038:
260例胃癌中研究发现，HER2表达与肿瘤大小96 – –
IHC 2+
212 – –
IHC 3+
354 19 25
无IHC结果
10 – –
• ToGA 3667例 HER2检测成功的病例中， 810 例 HER2阳性 (22%) • 610 例 HER2 蛋白高表达 (16%)
• 594 例符合ToGA入选标准，随即分组入ToGA
11.8
0 2 4 6 8
16.0
20 22 24 26 28 30 32 34 36
10 12 14 16 18
月
高危病人
228 218 218 198 196 170 170 141 142 122 112 96 100 75 84 53 65 39 51 28 39 20 28 13 20 11 12 4 11 3 5 3 4 0 1 0 0 0
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
不同国家的HER2 阳性率
胃食管结合部的HER2阳性率更高
肠型的HER2阳性率更高
手术标本和胃镜标本HER2阳性率相当
赫赛汀可延长生存 -----主要研究终点: OS（总生存）
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 事件 FC + T FC 167 182 中位 OS 13.8 11.1 HR 95% CI p值 0.0046
p=0.0599
5.4% 2.4%
CR
PR
ORR
总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)
ToGA 研究
赫赛汀是第一个使病人生存获益的生物靶向制剂
赫赛汀联合化疗治疗 HER2阳性进展性胃癌/胃食管交界癌
HER2状态有必要整合到胃癌患者诊断和治疗 中去
胃癌HER2检测方法推荐
胃癌中HER2表达的检测方法：
德国研究
---139例R0根治的患者HER2表达与OS(总生存率)的关系
0,1,2,3:IHC检测
Heike Allgayer, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 11 (June), 2000: pp 2201-2209
胃癌中HER2的表达
胃癌的HER2检测
胃癌的HER2检测
胃癌和HER2 胃癌中的HER2表达 ToGA 研究 胃癌HER2检测方法推荐
胃癌和HER2
HER2阳性的细胞存在于身体各处
正常
细胞质
过度表达/扩增
3
C
B A
细胞膜 1 = -基因拷贝数 2 = -mRNA 转录 3 = -细胞表面受体蛋白表达 4 = -细胞外受体功能域释放 细胞核
Tanner, et al. Annals of Oncology 16: 273–278, 2005
德国研究
---全部189例患者HER2表达与DFS(无病生存率)的关系
0,1,2,3:IHC检测
Heike Allgayer, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 11 (June), 2000: pp 2201-2209
2519 例IHC 0/1+ 病例中: 7.5% FISH+ 761例IHC 2+/3+ 病例中: 74.4% FISH+
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
HER2阳性的病例 (n=810)
IHC 0
FISH+ FISH– 无FISH结 果 94 – –
—IHC
始于1986年：
Sakai K, et al. J Natl Cancer Inst 1986; 77: 1047–52.
90年代，使用多克隆抗体，阳性率为9-38%：
Yonemura Y, et al. Cancer Res 1991; 51: 1034–1038. Ishida T, et al. Scand J Immunol 1994; 39: 459–466. Tokunaga A, et al. Cancer 1995;75: 1418–1425.
事件
0.74 0.60, 0.91
第一个生存超过12个 月的研究
11.1
13.8
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 时间 (月)
处于风险 的患者数 T, 赫赛汀
294 277 246 209 173 147 113 90 290 266 223 185 143 117 90 64
根据 HER2状态决定治疗的效果评价, p=0.0368
IHC 2+/FISH+ 或IHC 3+ 病人获益更 多 生存率
1.0 Events FC + T FC 120 136 中位 OS 16.0 11.8 4.2 HR 0.65 95% CI 0.51, 0.83
0.9
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
71 47
56 32
43 24
30 16
21 14
13 7
12 6
6 5
4 0
1 0
0 0
HER2 状态对OS的影响
亚组
全部 初步分析
IHC 0 / FISH+
IHC 1+ / FISH+ IHC 2+ / FISH+ IHC 3+ / FISH+ IHC 3+ / FISH–
N
584
中位 OS (月)
探索性分析
IHC 0 or 1+ / FISH+ 131 8.7 vs 10.0 1.07 0.70, 1.62
IHC 2+ / FISH+ or IHC 3+
446
11.8 vs 16.0
0.65 0.51, 0.83
0.2
0.4
0.6
1
2
3
4 5
倾向赫赛汀
相对危险度
倾向无赫赛汀 van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
胃癌中HER2的表达
胃癌中HER2表达的阳性率：
IHC：阳性率报道集中在10-40%，平均近20% FISH/CISH：阳性率道集中在10-40%，平均近 20% ToGA研究中的阳性率 22.1%
ToGA 研究
ToGA 研究
全球例数最多的HER2检测研究 3807例 覆盖24个国家 赫赛汀三期临床研究 第一个大型的生物靶向药物胃癌研究 中国筛选病人614例，15家医院
5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 (n=290) R 5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 + 赫赛汀 (n=294)
3807 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性 (22.1%)
HER2-阳性 晚期胃癌患者 (n=584)
HER2检测：进行IHC 和 FISH
1Bang
et al; Abstract 4556, ASCO 2009
胃癌中HER2的表达：IHC
Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Histopathology. 2008 Jun;52(7):797-805.
胃癌中HER2的表达：FISH/CISH
Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Histopathology. 2008 Jun;52(7):797-805.
ToGA中HER2 阳性的定义
ToGA研究同时用IHC和FISH对入组病人进行筛选， 有一项阳性即可入组。
IHC检测--3+表示阳性; FISH检测--HER2:CEP17扩增 2表示阳性。
研究中3667例病人成功进行了IHC和FISH检测，并根 据以上标准分为以下五个亚组：
ToGA中HER2检测方法
由于胃癌和乳腺癌病理组织染色方面的区别 (如肿瘤异
质性高, 因蛋白水解活性增加导致蛋白降解增加，及 HER2受体对IHC亲和性较差等)，
在ToGA研究中同时使用IHC和FISH检测，这也使研
究者获得了关于蛋白过表达和基因扩增的完整的信息。
ToGA 研究的设计
全球、多中心、随机、开放III期临床研究
探索性分析
van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
赫赛汀增强了肿瘤对药物的敏感性 ------- 肿瘤缓解率
意向治疗人群（ITT）
患者数 (%)
p=0.0145 p=0.0017
F+C + 赫赛汀 F+C
47.3%