Livin与消化道肿瘤的研究进展

肿瘤的形成和发展与细胞凋亡异常密切相关。

Livin是新近发现的凋亡抑制蛋白家族中的重要成员，具有较强的抗凋亡功能，特异的高表达于某些肿瘤组织，其特性及功能有望为肿瘤的早期诊断、基因和细胞治疗提供新的方向。

本文就Livin的结构、生物学特性、与肿瘤的关系及治疗应用等方面作一综述。

1Livin的结构和生物学特性目前发现的人类IAP（凋亡抑制蛋白）家族共有8个成员，分别是NIAP、XIAP(ILP-1/MIHA)、cIAP-1(HIAP-2/MIHB)、cIAP-2 (ILP-1/MIHA)、Survivin(TIAP)、apollon(Bruce)、ILP-2(Ts-IAP)和Livin(ML-IAP/KIAP)[1]。

Livin(活素)是2000年由4个不同实验小组几乎在同一时期所发现的，Lin等[2]在人类胎肾cDNA库中发现了该基因，将其命名为KIAP胎肾凋亡抑制蛋白)；Vucic等[3]发现该基因在人黑色素瘤细胞中高表达，故命名为ML-IAP(黑色素瘤凋亡抑制蛋白)；Kasof等[4]将该基因命名为Livin，这一命名为后来所接受并沿用。

Livin基因位于人染色体20q13.3，全长4.6kb，包括7个外显子和6个内含子。

基因转录产物mRNA长1.4kb，这与Livin全长cDNA大小一致。

此外还发现存在长约2.2kb、2.8kb和4.0kb的转录子，这可能与mRNA3`端非翻译区多腺苷酸化或存在未剪接加工成熟的前体RNA有关。

Livin存在同基因不同剪切异构体，Livinα和Livinβ，前者cDNA全长897bp，编码298个氨基酸，约33kD；后者cDNA全长843个bp，编码280个氨基酸，约30kD。

二者相差的18个氨基酸由介于BIR和RING结构之间的第6外显子5`端54bp的基因序列编码[5]。

Livin蛋白N端包含一个串联的含有Cys/His(半胱氨酸/组氨酸)的保守BIR(杆状病毒IAP重复序列)结构域，C端含有一个环指结构域（RING结构域）。

Livin的BIR结构与其他IAP成员非常相似，位于N端2/3处，包含4个α螺旋，1个三股的反平行β片层以及一个保守的组氨酸残基和三个保守的半胱氨酸残基共同构成的疏水核心(这三者结构上的突变均可导致Livin生物学作用的变化，主要是将影响其抗细胞凋亡活性)。

Livin的抗凋亡活性主要依懒于其N端的BIR结构域，C端的RING结构域不参与抑制细胞凋亡作用，但对Livin在细胞内的合理分布具有重要的作用。

Livin的BIR和RING结构域还是泛素化的靶点及水解的位点。

Livinα和Livinβ蛋白Mr（分子量）分别为39000和37000。

两种异构体在抗凋亡功能方面有差异，在人体内分布也存在一定差异，Livinα主要表达于脑、骨骼肌、外周血淋巴细胞；Livinβ主要表达于胎的心、胸腺及成人和胎儿的肾[6]。

2Livin的作用机制Livin如同IAPS家族中其它成员一样，能够抑制多种刺激剂触发的细胞凋亡，包括病毒、感染、化学治疗药物、癌基因抑活药、生长因子撤除、TNF-a/Fas凋亡信号途径等[7]，但对其作用机理并未完全阐明，目前主要有如下几种观点:2.1线粒体途径：Livin不仅能抑制细胞色素C介导caspase-9活化，近来研究表明[8]，Livin可能主要通过阻止Smac破坏XIAP-caspase的相互作用而间接抑制caspase功能。

在体内以抗凋亡信号转导为主的情况下，Livin通过与Smac结合而中和Smac的Cas-pase活化蛋白的活性，从而使多种Caspase未能活化而发挥抗凋Livin与消化道肿瘤的研究进展周阳祥综述，杨铭审校（南华大学永州临床学院消化内科，湖南永州425006）文章编号：1009-5519（2010）03-0402-02中图分类号：R73文献标识码：A[9]Toma MI，Barak V，Hautmann SH，et parison of the Immuno-cyt test and urinary cytology with other urine tests in the detectionand surveillance of bladder cancer[J].Word J Urol，2004，22：145.[10]Wright WE，Piayszed MA，Raingy WE，et al.Telomerase activity inhuman germline and embryonic tissues and cells[J].Dev Genet，1996，181：173.[11]Erdem E，Dikmen G，Atsu N，et al.Telomerase activity in diagnosisof bladdercancer[J].Scand J Urol Nephrol，2003，37:205.[12]Eissa S，Swellam M，El-Mosallamy H，et al.Diagnostic value ofurinary molecular markers in bladder cancer[J].Anticancer Res，2003，23：4347.[13]Ito H，Kyos V，Kanaya T，et al.Expresion of human telomerase sub-unit and correlation with telomerase activity in urothelial cancer[J].Clin Cancer Res，1998，4(3)：1603.[14]Suzuki T，Suzuki Y，Fujikka T.Expression of the catalytic subunitassociated with telomerase gene，in human urinary baldder cancer[J].J Urol，1999，162：2217.[15]Smit h SD，Wheeler MA，Plescia J，et al.Urine detection of survivinand diagnosis of bladder cancer[J].JAMA，2001，285(3):324. [16]Shariat SF，Casella R，Khoddami SM，et al.Urine detection of sur-vivin is a sensitive marker for the noninvasive diagnosis of bladdercancer[J].Urology，2004，171：626.[17]Ku JH，Kwak C，Lee HS，et al.Expression of survivin，a novel in-hibitor of apoptosis，in superficial transitional cell carcinoma ofthe bladder[J].Urology，2004，171：631.[18]Swana HS，Grossman D，Anthony JN，et al.Tumor content of t heantiapoptosis molecule survivin and recurrence of bladder cancer[J].N Engl J Med，1999(6)：341.[19]Hautmann S，Toma M，Lorenzo Gomez MF，et al.Immunocyt ang theHA-HAase urine test for the detection of bladder cancer:aside-by-side comparison[J].Eur Urol，2004，22(2)：466.[20]Lokeshwar VB，Schroeder GL，Selzer MG，et al.Bladder tumor markers for monitoring recurrence and comparison of hyaluronic acid-hyaluronidase and BTA-Stat test[J].Cancer，2002，95(1)：61. [21]Halling K C，King W，Sokolova I A，et al.A comparison of cytologyand fluorescence in situ hybridization for the detection of urothelial carcinoma[J].J Urol，2000，164(5)：1768.[22]Friedrich MG，Toma MI，Hellstern A，et parison of multitar-get fluorescence in situ hybridization in urine with other noninva-sive tests for detecting bladder cancer[J].BJU Int，2003，92：911. [23]Skacel M，Fahmy M，Brainard JA，et al.Multitarget fluorescence insitu hybridization assay detects transitional cell carcinoma in themajority of patients with bladder cancer and atypical or negativeurine cytology[J].J Urol，2003，169(6)：2101.收稿日期：2009-09-25亡作用。

2.2死亡受体途径:激活TAK1/JNK1信号传导径，Livin与TAB1结合，激活TAK1，TAB1是TAK1的共反应子(coactivator)，TAB1本身对JNK1无激活作用，但可促进TAK1介导的JNK1激活作用。

从而通过TAB1/TAK1途径激活JN K1抑制细胞凋亡[9]。

另外它还参与肿瘤坏死因子(TNF)介导的信号转导，与核转录因子KB 相互作用发挥抗细胞凋亡作用。

2.3直接抑制Caspase的活性：Livin的BIR结构域能够与多种Caspase结合并相互作用，抑制活化的Caspase活性，阻断级联反应从而抑制凋亡过程。

在8个IAP家族成员中，仅有Livin有α和β两个亚基，每个亚基各有一个BIR序列[10]。