医学遗传学课(线粒体遗传)-nppt课件
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第四章线粒体遗传病课件
•线粒体的代谢障碍，则不能产生足够的能量而导 致细胞功能衰退，出现一系列临床症候。人群患病 率约为1/8,500
线粒体基因突变 表现的临床特征：
线粒体突变导致的疾病主要 累及中枢和外周神经系统， 肌病和脑病症状。与贫血和
糖尿病等疾病也相关。
问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些
•（一）碱基突变
•1、错义突变：称氨基酸替换突 变。 Leber遗传性视神经萎缩.
• 线粒体病有累加效应因此线粒体病 有随着年龄的增加病情会越来越严重 的特征。
• 问题：什么叫阈值效应？
（六）mtDNA的突变率极高
mtDNA的突变率比核DNA高10~20倍。 但因为都是中性和中度有害的mtDNA的 突变，有害的突变会通过选择(例如遗传 瓶颈) 而消除，故线粒体遗传病并不常 见。
相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病， 老年性痴呆、帕金森病、Ⅱ型糖尿病、心肌 病及衰老等，有人统称为线粒体疾病。
•
复习思考题：
• 1、线粒体DNA的结构特征如何？
• 2、简述线粒体遗传的特点。
• 3、线粒体疾病主要受累的器官是哪些？
• 4、常见的线粒体遗传病有哪几种？它们有什么共同特征？
• 5、何谓多基因遗传方式？
•2、蛋白质生物合成基因突变： 为tRNA基因突变，
（二）缺失、插入突变： 例如，肌阵挛性癫痫
（MERRF综合征）等
•例如，眼肌病，如KSS综 合征（无家族史、散发）
mtDNA拷贝数目低 于正常。例如致死 （三）mtDNA拷贝数目突变：性婴儿呼吸障碍等
突变 mt-3243 mt-3256 mt-3271 mt-3303 mt-3260 nmt-4269 mt-5730 nmt-8344 mt-8356 mt-15990 mt-8993 mt-11778 mt-4160 mt-3460 mt-7444 mt-14484 mt-15257
线粒体遗传病ppt课件
线粒体遗传病
1
一． 线粒体是动物细胞核外惟一含DNA的 细胞器。
二． 人类细胞线粒体DNA（ mitochondrial DNA，mtDNA） 是人类基因组的组成部分，被称为“ 第25号染色体”。
三． 线粒体DNA突变引起线粒体遗传病。
四． 现已2 确认100多种mtDNA致病点突
第一节 线粒体基因组
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或器官 的功能异常。能影响能量代谢、引起特定组织或器 官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为阈值。 mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍表型 的出现，与某种组织野生型与突变型mtDNA的相 对比例有关。
17
影响阈值的因素：
1.组织对能量的依赖程度 不同组织和器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、 心脏、肾脏、肝脏依次降低，说明脑组织阈值最低 。
15
（五）同质性与异质性
异质性（heteroplasmy）：同一细胞或同一组织 中mtDNA分子上某一基因既有野生型，又有突变 型，称为异质性。此细胞或组织称为异质(野生型/ 突变型)。 同质性（homoplasmy）：一个细胞或一种组织的 所有mtDNA分子上的某一基因都是相同的，称为 同质性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或 组织称为同质。 个体是否体现突变基因的表型，取决于突变基因的比 例、突变基因所在细胞的类型。
2. mtDNA突变的类型 不同的mtDNA基因突变，其阈值大小不同，tRNA基 因点突变：阈值为90%；大片段缺失阈值为60% 。
3.个体发育的阶段 同一器官，不同发育阶段，对能量依赖程度不同，因而 ，阈值不同。
4.细胞核的遗传背景
18
(七)母系遗传（maternal inheritance）
1
一． 线粒体是动物细胞核外惟一含DNA的 细胞器。
二． 人类细胞线粒体DNA（ mitochondrial DNA，mtDNA） 是人类基因组的组成部分，被称为“ 第25号染色体”。
三． 线粒体DNA突变引起线粒体遗传病。
四． 现已2 确认100多种mtDNA致病点突
第一节 线粒体基因组
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或器官 的功能异常。能影响能量代谢、引起特定组织或器 官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为阈值。 mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍表型 的出现，与某种组织野生型与突变型mtDNA的相 对比例有关。
17
影响阈值的因素：
1.组织对能量的依赖程度 不同组织和器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、 心脏、肾脏、肝脏依次降低，说明脑组织阈值最低 。
15
（五）同质性与异质性
异质性（heteroplasmy）：同一细胞或同一组织 中mtDNA分子上某一基因既有野生型，又有突变 型，称为异质性。此细胞或组织称为异质(野生型/ 突变型)。 同质性（homoplasmy）：一个细胞或一种组织的 所有mtDNA分子上的某一基因都是相同的，称为 同质性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或 组织称为同质。 个体是否体现突变基因的表型，取决于突变基因的比 例、突变基因所在细胞的类型。
2. mtDNA突变的类型 不同的mtDNA基因突变，其阈值大小不同，tRNA基 因点突变：阈值为90%；大片段缺失阈值为60% 。
3.个体发育的阶段 同一器官，不同发育阶段，对能量依赖程度不同，因而 ，阈值不同。
4.细胞核的遗传背景
18
(七)母系遗传（maternal inheritance）
医学遗传学课件—线粒体遗传病
本病多以视神经受侵为主,少有其他症状体征。
9种编码线粒体蛋白的基因中，至少有18种错义突变与 该病有关。 主要突变类型： MTND1*LHON3460G-A MTND4*LHON11778G-A(50%-80%) MTND6*LHON14484T-C 使编码呼吸链NADH脱氢酶(ND)活性降低，线粒体产 能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久
5、受到核基因组基因表达的调控
线粒体疾病是由于各种原因使 mt DNA/核 DNA 发生基因突变，线 粒体内酶功能缺陷，导致 ATP 合成 障碍，能量产生不足而出现的一组多 系统疾病。
1987年首次提出线粒体 病概念，目前已经发现100 多种疾病与线粒体DNA突 变有关。
线粒体是一个半自主 细胞器——mtDNA 的复制和表达受到核 基因组的控制。
第一节 mtDNA的结构特点与遗传特征
人类的每一个体细胞含有 数百个线粒体，每个线 粒体内有2～10个拷贝的 双链线粒体DNA，线粒 体DNA占到了细胞总 DNA的1％。
临床共性
骨骼肌受侵为主，也可合并周围神经损害，极度不 能耐受疲劳，约半数伴肌痛，肌萎缩占少数。
临床表现多样：可类似多发性肌炎，重症肌无力， 进行性肌营养不良，周期性瘫痪，心肌病……
线粒体肌病和脑肌病的诊断
病史特点 心肌酶谱 肌电图 脑电图 头颅 MRI 或 CT 检查
线粒体呼吸链酶复合体活性测定 肌活检 （冰冻切片，组化染色，光镜检
突变所产生的效应取决于该细胞中野生型和突 变型线粒体DNA的比例，只有突变型DNA达到一定 数量（阈值）才足以引起细胞的功能障碍，这种 现象称为阈值效应。阈值效应的一个表现就是在 某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初并没 有临床症状，但随年龄增加由于自发突变、环境 选择等原因，突变型DNA逐渐积累，线粒体的能 量代谢功能持续性下降，最终出现临床症状。
9种编码线粒体蛋白的基因中，至少有18种错义突变与 该病有关。 主要突变类型： MTND1*LHON3460G-A MTND4*LHON11778G-A(50%-80%) MTND6*LHON14484T-C 使编码呼吸链NADH脱氢酶(ND)活性降低，线粒体产 能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久
5、受到核基因组基因表达的调控
线粒体疾病是由于各种原因使 mt DNA/核 DNA 发生基因突变，线 粒体内酶功能缺陷，导致 ATP 合成 障碍，能量产生不足而出现的一组多 系统疾病。
1987年首次提出线粒体 病概念，目前已经发现100 多种疾病与线粒体DNA突 变有关。
线粒体是一个半自主 细胞器——mtDNA 的复制和表达受到核 基因组的控制。
第一节 mtDNA的结构特点与遗传特征
人类的每一个体细胞含有 数百个线粒体，每个线 粒体内有2～10个拷贝的 双链线粒体DNA，线粒 体DNA占到了细胞总 DNA的1％。
临床共性
骨骼肌受侵为主，也可合并周围神经损害，极度不 能耐受疲劳，约半数伴肌痛，肌萎缩占少数。
临床表现多样：可类似多发性肌炎，重症肌无力， 进行性肌营养不良，周期性瘫痪，心肌病……
线粒体肌病和脑肌病的诊断
病史特点 心肌酶谱 肌电图 脑电图 头颅 MRI 或 CT 检查
线粒体呼吸链酶复合体活性测定 肌活检 （冰冻切片，组化染色，光镜检
突变所产生的效应取决于该细胞中野生型和突 变型线粒体DNA的比例，只有突变型DNA达到一定 数量（阈值）才足以引起细胞的功能障碍，这种 现象称为阈值效应。阈值效应的一个表现就是在 某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初并没 有临床症状，但随年龄增加由于自发突变、环境 选择等原因，突变型DNA逐渐积累，线粒体的能 量代谢功能持续性下降，最终出现临床症状。
医学遗传学课件-线粒体病
線粒體病是一組多系統疾病，因中樞神 經系統和骨骼肌對能量的依賴性最強，故 臨床症狀以中樞神經系統和骨骼肌病變為 特徵。
除了典型的線粒體病以外，目前還發現 越來越多的疾病與線粒體功能障礙有關， 如2型糖尿病、腫瘤、帕金森病及衰老等。
mtDNA堿基替換疾病的命名
MTND4*LHON11778A 第一部分 MT：線粒體基因突變；ND4：
一、編碼線粒體蛋白的核基因缺陷
1.丙酮酸脫氫酶複合體缺乏症
X連鎖隱性遺傳病 患者主要臨床症狀：乳酸性酸中毒、眼部
異常和中樞神經系統退行性病變。 由定位於Xp22.12的PDHA1 基因突變引
起。
2.Mohr-Tranebjaerg 綜合征 又稱為肌張力障礙-耳聾綜合征
X連鎖隱性遺傳病 臨床特徵：兒童期起病的漸進性耳聾、肌
視神經細胞提供的能量不能長期維持視神
經的完整結構，導致神經細胞退行性變、 死亡。
利用LHON患者的特異性mtDNA突變，可 進行該病的基因診斷。
例如，mtDNA第11778位G→A是LHON患 者最常見的突變類型，該突變可導致原有 的限制性內切酶sfaNⅠ的切點消失，正常 人mtDNA經sfaNⅠ酶切後產生915bp、 679bp兩個片段，而LHON患者mtDNA經酶 切後只產生1590bp片段。
（三）糖尿病
母系遺傳的糖尿病伴耳聾（diabetes and deafness，maternally inherited，MIDD）：發病 與mtDNA點突變或缺失相關。
患者表現為成年後的糖尿病發病及神經性聽力損 傷，部分患者可能出現視網膜色素沉著、眼瞼下 垂、心肌病、肌病、腦病等。
由MTTL1 基因的A3243G突變 （最常見）、 MTTE 基因的T14709C突變、MTTK 基因的 A8396G等突變導致。
除了典型的線粒體病以外，目前還發現 越來越多的疾病與線粒體功能障礙有關， 如2型糖尿病、腫瘤、帕金森病及衰老等。
mtDNA堿基替換疾病的命名
MTND4*LHON11778A 第一部分 MT：線粒體基因突變；ND4：
一、編碼線粒體蛋白的核基因缺陷
1.丙酮酸脫氫酶複合體缺乏症
X連鎖隱性遺傳病 患者主要臨床症狀：乳酸性酸中毒、眼部
異常和中樞神經系統退行性病變。 由定位於Xp22.12的PDHA1 基因突變引
起。
2.Mohr-Tranebjaerg 綜合征 又稱為肌張力障礙-耳聾綜合征
X連鎖隱性遺傳病 臨床特徵：兒童期起病的漸進性耳聾、肌
視神經細胞提供的能量不能長期維持視神
經的完整結構，導致神經細胞退行性變、 死亡。
利用LHON患者的特異性mtDNA突變，可 進行該病的基因診斷。
例如，mtDNA第11778位G→A是LHON患 者最常見的突變類型，該突變可導致原有 的限制性內切酶sfaNⅠ的切點消失，正常 人mtDNA經sfaNⅠ酶切後產生915bp、 679bp兩個片段，而LHON患者mtDNA經酶 切後只產生1590bp片段。
（三）糖尿病
母系遺傳的糖尿病伴耳聾（diabetes and deafness，maternally inherited，MIDD）：發病 與mtDNA點突變或缺失相關。
患者表現為成年後的糖尿病發病及神經性聽力損 傷，部分患者可能出現視網膜色素沉著、眼瞼下 垂、心肌病、肌病、腦病等。
由MTTL1 基因的A3243G突變 （最常見）、 MTTE 基因的T14709C突變、MTTK 基因的 A8396G等突變導致。
医学遗传学课件：线粒体病的遗传
两条链的复制全部完成后，起始点的RNA 引物被切除，缺口封闭，两条子代DNA分 子分离。
三、线粒体基因的转录
① 两条链均有编码功能：重链编码2个 rRNA、12个mRNA和14个tRNA；轻链编 码1个mRNA和8个tRNA；
② 两条链从D-环区的启动子处同时开始以 相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H 链按逆时针方向转录；
与nDNA比较，线粒体密码子的第3位更常 见的是A或C，这是线粒体密码子简并性的 主要来源。
丙氨酸（Ala）的tRNA反密码子摆动
密码子
GCU、GCC GCA、GCG
反密码子
核tRNA
线粒体tRNA
3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复 合体Ⅳ）催化活性中心的亚单位（COXⅠ、COXⅡ 和COXⅢ）
2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部分的2个 亚基（A6和A8）
2.非编码区占mtDNA 全长不足1%，包含2个片段：
（1）控制区（D-loop），又称D环区 （displacement loop region，D-loop）：1122bp， 包含H链复制的起始点（OH）、H链和L链转录的 启动子（PH1、PH2、PL）以及4个保守序列 （分别在213~235、299~315、346~363bp和终 止区16147~16172bp）。
（2）L链复制起始区(OL)
二、线粒体DNA的复制
mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起 始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个 mtDNA。
复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为 模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA
聚合酶作用下，顺时针方向复制一条互补的H链，
取代亲代H链与L链互补。 被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置
三、线粒体基因的转录
① 两条链均有编码功能：重链编码2个 rRNA、12个mRNA和14个tRNA；轻链编 码1个mRNA和8个tRNA；
② 两条链从D-环区的启动子处同时开始以 相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H 链按逆时针方向转录；
与nDNA比较，线粒体密码子的第3位更常 见的是A或C，这是线粒体密码子简并性的 主要来源。
丙氨酸（Ala）的tRNA反密码子摆动
密码子
GCU、GCC GCA、GCG
反密码子
核tRNA
线粒体tRNA
3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复 合体Ⅳ）催化活性中心的亚单位（COXⅠ、COXⅡ 和COXⅢ）
2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部分的2个 亚基（A6和A8）
2.非编码区占mtDNA 全长不足1%，包含2个片段：
（1）控制区（D-loop），又称D环区 （displacement loop region，D-loop）：1122bp， 包含H链复制的起始点（OH）、H链和L链转录的 启动子（PH1、PH2、PL）以及4个保守序列 （分别在213~235、299~315、346~363bp和终 止区16147~16172bp）。
（2）L链复制起始区(OL)
二、线粒体DNA的复制
mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起 始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个 mtDNA。
复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为 模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA
聚合酶作用下，顺时针方向复制一条互补的H链，
取代亲代H链与L链互补。 被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置
第四章线粒体遗传病【共33张PPT】
（五）mtDNA的密码子不同于通用密码子
部分mtDNA的密码子不同于核内密码 子。最典型的是mtDNA中UGA编码色氨 酸，而不是终止密码子。
（六）mtDNA的多质性（polyplasmy）
每个细胞内约含有数百个线粒体，并且每个 线粒体中含有5～10个拷贝的mtDNA分子， 即线粒体基因组（血小板和没有受精的卵子例 外，它们中的每个线粒体只含有一个拷贝的 mtDNA），这样在每个细胞中就含有成百上 千个mtDNA的拷贝。
（七）异质性（heteroplasmy）
如果一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的 线粒体基因组，或者都是野生型，或者都是突变型， 称为纯质性（homoplasmy）。
而突变型和野生型线粒体共存于一种细胞或组织的 现象，就是异质性。
在细胞分裂过程中，线粒体和mtDNA是 被随机分配到子细胞中的，因为mtDNA
部分mtDNA的密码子不同于核内密码子。
Leber遗传性视神经病
（Leber hereditary opticneuropathy ，LHON）
本病起病为急性或亚急性球后视神经炎，导 致严重双侧视神经萎缩，丧失中心视野，视力 急剧减退，但周围视力仍存在。任何年龄均可 发病，但发病高峰年龄是20～25岁，男性患者 明显多于女性约5：1，性别差异的原因不清楚。
为特征。
突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞 对能量需求越大，疾病表型就越明显。
第二节 线粒体基因病
一、线粒体基因病的特点
1、母系遗传 线粒体突变基因及其表型几乎全部由女性
患者遗传，呈现典型的母系遗传特征。传递 突变线粒体基因的母亲可以是纯质或杂质的 患者，但也可以是无疾病的杂质携带者。
2、症状表现程度
（一）mtDNA复制具半自主性 突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞对能量需求越大，疾病表型就越明显。 把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的最少的突变mtDNA分子称为阈值效应。 一方面突变型与野生型mtDNA 的相对比例；
部分mtDNA的密码子不同于核内密码 子。最典型的是mtDNA中UGA编码色氨 酸，而不是终止密码子。
（六）mtDNA的多质性（polyplasmy）
每个细胞内约含有数百个线粒体，并且每个 线粒体中含有5～10个拷贝的mtDNA分子， 即线粒体基因组（血小板和没有受精的卵子例 外，它们中的每个线粒体只含有一个拷贝的 mtDNA），这样在每个细胞中就含有成百上 千个mtDNA的拷贝。
（七）异质性（heteroplasmy）
如果一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的 线粒体基因组，或者都是野生型，或者都是突变型， 称为纯质性（homoplasmy）。
而突变型和野生型线粒体共存于一种细胞或组织的 现象，就是异质性。
在细胞分裂过程中，线粒体和mtDNA是 被随机分配到子细胞中的，因为mtDNA
部分mtDNA的密码子不同于核内密码子。
Leber遗传性视神经病
（Leber hereditary opticneuropathy ，LHON）
本病起病为急性或亚急性球后视神经炎，导 致严重双侧视神经萎缩，丧失中心视野，视力 急剧减退，但周围视力仍存在。任何年龄均可 发病，但发病高峰年龄是20～25岁，男性患者 明显多于女性约5：1，性别差异的原因不清楚。
为特征。
突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞 对能量需求越大，疾病表型就越明显。
第二节 线粒体基因病
一、线粒体基因病的特点
1、母系遗传 线粒体突变基因及其表型几乎全部由女性
患者遗传，呈现典型的母系遗传特征。传递 突变线粒体基因的母亲可以是纯质或杂质的 患者，但也可以是无疾病的杂质携带者。
2、症状表现程度
（一）mtDNA复制具半自主性 突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞对能量需求越大，疾病表型就越明显。 把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的最少的突变mtDNA分子称为阈值效应。 一方面突变型与野生型mtDNA 的相对比例；
《医学遗传学》课件 第四章 线粒体病 ppt
相关基因 tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNAIle tRNAAsn tRNALys tRNALys tRNAPro A6 ND4 ND1 ND1 COX1 ND6 Cyt6
表
型
MELAS
PEO
NIDDM/耳聋
第四章 线粒体遗传病 （mitochondrial diseases）
线粒体
➢一个细胞有多个线粒体 ➢一个线粒体有多个DNA分子 ➢主要功能为合成ATP
线粒体基因组
人类的mtDNA编 码13条多肽链、22 种tRNA和2种 rRNA。13种蛋白 质均是呼吸链酶复 合物的亚单位。
16 569 bp
PEO
MELAS
心肌病
心肌病/肌病
心肌病
肌病(PEO)
MERRF
MERRF/MELAS
肌病
NARP/LEIGH
LHON
LHON
LHON
LHON
LHON
LHON
mtDNA缺失、重复导致的疾病
1．Kearns-Sayre综合征(KSS) 2．Pearson-骨髓/胰腺综合征 3．线粒体心肌病 4．帕金森病 5． Alzheimer病 6．非胰岛素依赖型糖尿病
➢临床表现：中剂量氨基糖苷类抗生素致听力丧失 ➢分子基础：12S rRNA基因1555 A → G突变； ➢致病机理：氨基糖苷干扰了耳蜗内毛细胞线粒体
ATP的产生。
常用氨基糖苷类抗生素：
链霉素 庆大霉素 卡那霉素 妥布霉素 阿米卡星
巴金和陈景润都是帕金森病患者
黑质致密区多巴胺能神经元发生退行性变，部分存活的神经元内 出现Lewy体。
线粒体遗传病ppt课件
（五）同质性与异质性
异质性（heteroplasmy）：同一细胞或同一组织中 mtDNA分子上某一基因既有野生型，又有突变型， 称为异质性。此细胞或组织称为异质(野生型/突变 型 )。 同质性（homoplasmy）：一个细胞或一种组织的所 有mtDNA分子上的某一基因都是相同的，称为同质 性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或组织 称为同质。
(七)母系遗传（maternal inheritance）
母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她的女儿又 将其mtDNA传给下一代的传递方式。 精卵结合时，精子提供的主要是核DNA，精子细 胞变态为精子时，大部分细胞质丢失，精子中段 虽然含线粒体，但几乎不可能进入卵细胞中，因 此，受精卵的胞质绝大部分来自卵子，即受精卵 中的mtDNA几乎都是母亲提供的。
第二节
线粒体基因突变
一、线粒体基因突变的类型
（一）点突变
1.错义突变
指mtDNA分子编码13种多肽链的基因突变，又称氨基酸替 代突变。 2.蛋白质生物合成基因突变 指mtDNA分子中tRNA基因突变。直接影响tRNA携带氨基酸 的功能，间接影响线粒体蛋白质的合成。这类突变所 致疾病的表现更具有系统性特征。
遗传密码与通用密码的差异
密码子 UGA AUA 通用密码 终止密码 异亮氨酸 线粒体密码 色氨酸 甲硫氨酸
AGA
AGG
精氨酸
精氨酸
终止密码
终止密码
(四)mtDNA的功能
1.复制： 半保留复制，不局限在S期，整个细胞周期 都进行复制，重链先于轻链复制，OH、OL为 复制起点，mtDNA加倍后，线粒体进行分裂。
个体是否体现突变基因的表型，取决于突变基因的 比例、突变基因所在细胞的类型。
医学遗传学课件PPT第十章 线粒体遗传病
第十章 线粒体遗传病
（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同 如：UGA色氨酸而不是终止密码。tRNA兼用性较 强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。
第十章 线粒体遗传病
(三) mtDNA为母系遗传
人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵细胞， 也就是说来自母系。这种传递方式称为母系遗 传(maternal inheritance) 。
（三）mtDNA拷贝数目突变
mtDNA拷贝数大大低于正常，仅见于一些致死性 婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例
第十章 线粒体遗传病
第十章 线粒体遗传病
二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病（MIM 535000） Leber hereditary optic neuropathy, LHON
在细胞生理功能旺盛、需要能量较多的部位更为集中。
心肌细胞和精子尾部的线粒体
第十章 线粒体遗传病
1963年，Nass，鸡胚线粒体中存在DNA Schatz，分离到完整的mtDNA
第十章 线粒体遗传病
1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人mtDNA 的完整DNA序列,称为“剑桥序列”
第十章 线粒体遗传病
每个正常人的细胞内约有数百个线粒体，每个线粒体内 约有1~15 mtDNA分子。
由此每个细胞可具有数千个mtDNA分子，从而构成细胞 mtDNA异质性的分子基础。
第十章 线粒体遗传病
二、线粒体DNA的遗传特征
mtDNA的复制具半自主性
mtDNA具阈值效应
线粒体基因组所用的遗传 密码和通用密码不同
杂质性细胞经过有丝分裂，随机分离到两个子细胞中的突变 型和野生型mtDNA的比例发生改变
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线粒体内有不同的mtDNA拷贝； ✓ 同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。
.
四、阈值效应
突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异 质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低 能量影响，可产生不同的外显率和表现度。 阈值: 能引起特定组织器官功能障碍的mtDNA的 最少数量。
.
五、不均等的有丝分裂分离
阵挛性癫痫的短暂发作 共济失调 肌病 轻度痴呆 耳聋
第六章 线粒体遗传病
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年， Schatz，分离到完整的mtDNA 1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人的mtDNA序列 1987年，Wallac，mtDNA突变可引起疾病
.
mtDNA的结构特征
线粒体是动物细胞核外唯一的含有 DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。
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Hale Waihona Puke 线粒体的复制➢线粒体DNA的复制： D－环复制、 θ复制、 滚环复制等
➢线粒体的复制 分裂、芽生等
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线粒体基因的突变
点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复
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点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复
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mtDNA点突变 2/3发生于编码tRNA、rRNA的基因 1/3点突变发生于编码mRNA的基因
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Leber遗传性视神经病(LHON)
Leber遗传性视神经 病 —— 一 种 罕 见 的 眼 部 线粒体疾病，是被证实 的第一种母系遗传的疾 病，至今尚未发现一个 男性患者将此病传给后 代。
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首先报道本病的Leber T 医生
Leber遗传性视神经病(LHON)
典型的LHON首发症状为视物模糊，接着 在几个月之内出现无痛性、完全或接近完全的 失明。可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异 常，如头痛、癫痫及心律失常等。
细胞分裂时，突变型 和野生型mtDNA发 生分离，随机地分配 到子细胞中，使子细 胞拥有不同比例的突 变型mtDNA分子。
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线粒体基因突变与线粒体基因病
❖对mtDNA分子病理学的研究证实mtDNA突变在许 多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中 老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。 ❖线粒体突变所表现出的一些临床特征包括：肌病、 心肌病、痴呆、突发性肌阵挛、耳聋、失明、贫血、 糖尿病和大脑供血异常（休克）
AD或AR遗传，与nDNA有关。
mtDNA突变的修复
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点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复
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mtDNA突变率比nDNA高10～20倍，其原因：
基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某 一重要功能区域
mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生
叠，无内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点，
H链和L链的启动子，保守序列。
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编码区为保守序列，包括37个基因：
2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S） 22个基因编码线粒体中的tRNA 13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关的蛋
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点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复
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缺失、重复 大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致
线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少， 从而影响组织器官的功能。 常见缺失
8483～13459 8637～16073 4389～14812
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点突变 大片段重组 mtDNA数量减少
线粒体碱基替换疾病的命名包括三部分内容： 如MTND4﹡LHON11778A
线粒体基因突变 NADH-CoQ氧化还原酶4(ND4)
突变位点
描述临床特征的疾病字母缩略词
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一个LHON的典型系谱
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MERRF综合征
MERRF综合征又称肌阵挛性癫痫和破碎红纤 维病，一种罕见的杂质性母系遗传病，具有多系统 紊乱的症状：
同，通常有成百上千个，而每个线粒体中 有2～10个mtDNA分子，由于线粒体的大 量中性突变，因此，绝大多数细胞中有多 种mtDNA拷贝，其拷贝数存在器官组织的 差异性。
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三、异质性
同质性（homoplasmy）:同一组织或细胞中的mtDNA分子都是 一致的。
异质性（heteroplasmy）:同时存在野生型和突变型mtDNA 。 ✓ 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一
其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核 外遗传
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线粒体基因组特点
线粒体基因组全长16569bp； 不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转
录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链； 重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧
啶。
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线粒体基因组构成
mtDNA分为编码区与非编码区 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重
的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损 伤 mtDNA复制频率较高，复制时不对称 缺乏有效的DNA损伤修复能力
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线粒体疾病的遗传
一、母系遗传（maternal inheritance） 母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女 儿能将其mtDNA传递给下一代。
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二、多质性 人体不同类型的细胞含线粒体数目不
患者多在18～20岁发病，男性较多见。 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。
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Leber遗传性视神经病(LHON)
mtDNA结构 16569 bp
三种突变类型常见
MTND1﹡LHON3460A MTND4﹡LHON11778A MTND6﹡LHON14484C
11778 G→A
纯质性常见 杂质性LHON家族中阈. 值水平≥70%
白质。
ComplexⅠ
mtDNA结构 16569 bp
ComplexⅢ ComplexⅣ ATPase 8/6
rRNA
tRNA
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线粒体基因组遗传半自主性
Complex Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
ATPase
Subunits 41 4 11 13 14 83
Nuclear 34 4 10 10 12 70
mtDNA 7 0 1 3 2 13
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四、阈值效应
突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异 质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低 能量影响，可产生不同的外显率和表现度。 阈值: 能引起特定组织器官功能障碍的mtDNA的 最少数量。
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五、不均等的有丝分裂分离
阵挛性癫痫的短暂发作 共济失调 肌病 轻度痴呆 耳聋
第六章 线粒体遗传病
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年， Schatz，分离到完整的mtDNA 1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人的mtDNA序列 1987年，Wallac，mtDNA突变可引起疾病
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mtDNA的结构特征
线粒体是动物细胞核外唯一的含有 DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。
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Hale Waihona Puke 线粒体的复制➢线粒体DNA的复制： D－环复制、 θ复制、 滚环复制等
➢线粒体的复制 分裂、芽生等
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线粒体基因的突变
点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复
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点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复
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mtDNA点突变 2/3发生于编码tRNA、rRNA的基因 1/3点突变发生于编码mRNA的基因
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Leber遗传性视神经病(LHON)
Leber遗传性视神经 病 —— 一 种 罕 见 的 眼 部 线粒体疾病，是被证实 的第一种母系遗传的疾 病，至今尚未发现一个 男性患者将此病传给后 代。
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首先报道本病的Leber T 医生
Leber遗传性视神经病(LHON)
典型的LHON首发症状为视物模糊，接着 在几个月之内出现无痛性、完全或接近完全的 失明。可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异 常，如头痛、癫痫及心律失常等。
细胞分裂时，突变型 和野生型mtDNA发 生分离，随机地分配 到子细胞中，使子细 胞拥有不同比例的突 变型mtDNA分子。
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线粒体基因突变与线粒体基因病
❖对mtDNA分子病理学的研究证实mtDNA突变在许 多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中 老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。 ❖线粒体突变所表现出的一些临床特征包括：肌病、 心肌病、痴呆、突发性肌阵挛、耳聋、失明、贫血、 糖尿病和大脑供血异常（休克）
AD或AR遗传，与nDNA有关。
mtDNA突变的修复
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点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复
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mtDNA突变率比nDNA高10～20倍，其原因：
基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某 一重要功能区域
mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生
叠，无内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点，
H链和L链的启动子，保守序列。
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编码区为保守序列，包括37个基因：
2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S） 22个基因编码线粒体中的tRNA 13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关的蛋
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点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复
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缺失、重复 大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致
线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少， 从而影响组织器官的功能。 常见缺失
8483～13459 8637～16073 4389～14812
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点突变 大片段重组 mtDNA数量减少
线粒体碱基替换疾病的命名包括三部分内容： 如MTND4﹡LHON11778A
线粒体基因突变 NADH-CoQ氧化还原酶4(ND4)
突变位点
描述临床特征的疾病字母缩略词
.
一个LHON的典型系谱
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MERRF综合征
MERRF综合征又称肌阵挛性癫痫和破碎红纤 维病，一种罕见的杂质性母系遗传病，具有多系统 紊乱的症状：
同，通常有成百上千个，而每个线粒体中 有2～10个mtDNA分子，由于线粒体的大 量中性突变，因此，绝大多数细胞中有多 种mtDNA拷贝，其拷贝数存在器官组织的 差异性。
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三、异质性
同质性（homoplasmy）:同一组织或细胞中的mtDNA分子都是 一致的。
异质性（heteroplasmy）:同时存在野生型和突变型mtDNA 。 ✓ 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一
其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核 外遗传
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线粒体基因组特点
线粒体基因组全长16569bp； 不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转
录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链； 重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧
啶。
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线粒体基因组构成
mtDNA分为编码区与非编码区 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重
的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损 伤 mtDNA复制频率较高，复制时不对称 缺乏有效的DNA损伤修复能力
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线粒体疾病的遗传
一、母系遗传（maternal inheritance） 母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女 儿能将其mtDNA传递给下一代。
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二、多质性 人体不同类型的细胞含线粒体数目不
患者多在18～20岁发病，男性较多见。 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。
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Leber遗传性视神经病(LHON)
mtDNA结构 16569 bp
三种突变类型常见
MTND1﹡LHON3460A MTND4﹡LHON11778A MTND6﹡LHON14484C
11778 G→A
纯质性常见 杂质性LHON家族中阈. 值水平≥70%
白质。
ComplexⅠ
mtDNA结构 16569 bp
ComplexⅢ ComplexⅣ ATPase 8/6
rRNA
tRNA
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线粒体基因组遗传半自主性
Complex Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
ATPase
Subunits 41 4 11 13 14 83
Nuclear 34 4 10 10 12 70
mtDNA 7 0 1 3 2 13