米非司酮治疗子宫内膜异位症作用机制研究进展

ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｂＦＧＦ ａｎｄ ＰＤＧＦ［Ｊ］． Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ， ２００４， ６６（５）：１７９４． ［１１］ Ｌｅｅ Ｈ，Ｗｏｏｄｍａｎ ＳＥ，Ｅｎｇｅｌｍａｎ ＪＡ，ｅｔ ａｌ．Ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １ ａｔ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｉｔｅ （Ｃｙｓ－ １５６） ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｉｔｓ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｃ－ Ｓｒｃ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｄｕａｌｌｙ ａｃｙｌａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ （ＧＰＩ－ ｌｉｎｋｅｄ， ｔｒａｎｓｍｅｍ－ ｂｒａｎｅ， ｏｒ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ） ｔｏ ｃａｖｅｏｌａｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｕｎｃｏｕｐｌｅｓ ｃ－ Ｓｒｃ ａｎｄ ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １ （ＴＹＲ－ １４） ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２００１， ２７６（３７）：３５１５０． ［１２］ Ｌｉｕ Ｐ， Ｒｕｄｉｃｋ Ｍ， Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＲＧ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １［Ｊ］． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２００２， ２７７（４４）：４１２９５．
２ 米非司酮治疗ＥＭＳ的作用机制
ＥＭＳ为性激素依赖性疾病， 异位内膜因存在激素受体而具 有对甾体激素的反应性。ＲＵ４８６可 直接作用于 子 宫 内 膜［４］， 下 调 在位及异位内膜雌激素受体（ ＥＲ） 、孕激素受体（ ＰＲ） 含量， 阻断 内膜对 雌、孕激素的反应性， 抑制异位 内 膜 细 胞 的 生 长，而 有 研 究 表 明ＲＵ４８６对ＰＲ的 降 调 节 效 应 是 由 于 在 转 录 和 翻 译 水 平 抑 制ＰＲ的 合 成 所 致［５］。长 期 应 用 米 非 司 酮 有 抑 制 排 卵 的 作 用 ， 其
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ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｃｉｒｒｈｏｕｓ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００１，６１（６）： ２３６１． ［５］ Ｔａｈｉｒ ＳＡ，Ｆｒｏｌｏｖ Ａ，Ｈａｙｅｓ ＴＧ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｓｅｒｕｍ ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｉｎ ａ ｒａｄｉｃａｌ ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ ｃｏｈｏｒｔ［Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，１２（１６）：４８７２． ［６］ Ｓｕｚｕｏｋｉ Ｍ，Ｍｉｙａｍｏｔｏ Ｍ，Ｋａｔｏ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ， ２００２， ８７（１０）：１１４０． ［７］ Ｆｏｎｇ Ａ，Ｇａｒｃｉａ Ｅ， Ｇｗｙｎｎ Ｌ， ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １ ａｎｄ ｃａｖｅ－ ｏｌｉｎ－ ２ ｉｎ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｇｒａｄｅ ａｎｄ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ， ２００３， １２０（１）：９３． ［８］ Ｇａｌｂｉａｔｉ Ｆ， Ｖｏｌｏｎｔｅ Ｄ， Ｅｎｇｅｌｍａｎ ＪＡ， ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １ ｉｓ ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ｔｏ ｄｒｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖａｔｅ ｔｈｅ ｐ４２／４４ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｃａｓｃａｄｅ［Ｊ］．ＥＭＢＯ Ｊ，１９９８， １７（２２）：６６３３． ［９］ Ｌｕ Ｚ，Ｇｈｏｓｈ Ｓ，Ｗａｎｇ Ｚ，ｅｔ ａｌ．Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ＥＧＦ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ｌｏｓｓ ｏｆ Ｅ－ ｃａｄｈｅｒｉｎ，ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｂｅｔａ－ ｃａｔｅｎｉｎ，ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｉｎｖａｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００３， ４（６）：４９９． ［１０］ Ｆｕｊｉｔａ Ｙ， Ｍａｒｕｙａｍａ Ｓ， Ｋｏｇｏ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １ ｉｎ ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｃｅｌｌｓ
１ 米非司酮的药物动力学特点
米非司酮 （ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ） 代号ＲＵ４８６， 是炔诺酮１１－ β－ 二甲
基－ 氨 基－ 苯 基 衍 生 物 ， 具 有 抗 皮 质 激 素 、抗 孕 激 素 和 流 产 等 作 用。米非司酮在受体水平起效， 药代动力学特点为吸收快， 服药 后１小时达高峰， 半衰期长达２５￣３０小时， 无蓄积作用， 稳态血 药 浓度高， 具有低代谢清除率、低分布容量、口服剂量超过１００ ｍｇ 药 物 血 清 浓 度 却 相 似 的 特 点 。米 非 司 酮 进 入 人 体 后 ， 在 细 胞 色 素Ｐ４５０酶３Ａ４的 催 化 下 ， 发 生 去 甲 基 化 及 羟 基 化 作 用 ， 并 最 终 代 谢 成 为 单 去 甲 基 化 、双 去 甲 基 化 及 羟 基 化 物 ， 以 上 三 种 代 谢 产 物 对 人 孕 酮 和 糖 皮 质 醇 受 体 均 有 较 大 亲 和 力［３］。米 非 司 酮 是 孕激素受体拮抗剂， 临床上常规用于终止早孕， 近年来国内外 有 关 于 小 剂 量 米 非 司 酮 治 疗ＥＭＳ的 报 道 ， 其 疗 效 满 意 ， 且 不 良 反应小， 但作用机制尚不十分明确。 Nhomakorabea４ 展望
Ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １和肿瘤的相关性研究只有十几年的时间， 很多 的问题还没有确切的答案， 但它越 来越受到人们的关 注 。Ｃａｖｅ－ ｏｌａｅ作 为 许 多 受 体 和 相 关 信 号 转 导 蛋 白 相 互 作 用 的 平 台 ， 使 Ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １在调节肿瘤的信号通路之间的平衡中发挥了重要作 用； 而目前发现的Ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １与肿瘤的多耐药相关 ， 为肿瘤耐药 的分子机制提供了新的视角， 为更有效的治疗肿瘤提供新的思 路。相信随着研究的深入， 有望开辟抗肿瘤的治疗的新天地。 参考文献： ［１］ Ｅｎｇｅｌｍａｎ ＪＡ， Ｗｙｋｏｆｆ ＣＣ， Ｙａｓｕｈａｒａ Ｓ， ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
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机理可能是以通过诱发一种无周期性激素模式， 产生非竞争性 抗雌激素作用， 破坏下丘脑－ 垂体－ 靶腺轴， 促使达到去卵巢状 态［６， ７］。研 究 发 现 当ＲＵ４８６剂 量 在２５ ｍｇ／（ ｋｇ·ｄ） 时 ， 可 使ＦＳＨ、ＬＨ 细胞数量减少， 体积减小， 胞质内液泡减少或消失， 从而下调 大鼠垂体促性腺细胞的分泌功能 ， 影响卵巢激 素的分泌［８］， 并可 以时间和剂量依赖性方式抑制异位内膜组织及腹水中血管内 皮 生 长 因 子 （ ＶＥＧＦ） 及 血 小 板 衍 生 生 长 因 子（ＰＤＧＦ）的 产 生 ， 抑 制内膜螺旋动脉的 血 管 生 长 ， 并 可 干 扰 、控 制ＥＭＳ患 者 在 位 内 膜的生物学活性， 降低其 在 异 地 种 植 、浸 润 和 生 长 的 能 力［９， ０］。徐 慧等［１１］研究显示ＲＵ４８６可抑制大鼠在位及异位内膜中ＣＯＸ－ ２的 表达， 故可推断ＲＵ４８６可能亦可通过此途径 降 低 在 位 内 膜 侵 袭 性 ， 抑 制 其 血 管 生 成 能 力 而 起 到 治 疗 作 用 。整 合 素 是 异 位 内 膜 生长及其与周围盆腔 腹膜形成粘连 的 重 要 粘 附 分 子 ， 成 杰［１２］通 过 检 测 在 含１０００ ｎｍｏｌ／Ｌ ＲＵ４８６的 培 养 液 中 培 养 的 人 异 位 内 膜 细 胞 的 整 合 素α５的 表 达 显 示ＲＵ４８６可 能 通 过 抑 制 异 位 内 膜 细 胞分泌整合素α５分子而延缓ＥＭ的发展 。在细胞凋亡方面的研 究 表 明 ， ＲＵ４８６可 通 过 抑 制 核 因 子κＢ（ＮＦ－ κＢ）［１３］的 活 性 、降 低 异 位内膜生存素（ ｓｕｒｖｉｖｉｎ） ［１４］、上调凋亡诱导蛋白Ｆａｓ［１５］及抑癌基因 ＰＴＥＮ基因水平［１６］、调节凋亡 蛋 白ｂｃｌ－ ２／ｂａｘ比 例 等［１７］途 径 诱 导 异 位内膜细胞的凋亡而发挥治疗作用。此外， ＲＵ４８６对腹腔液巨 噬细胞有抑制并诱导其凋亡的 作 用［１８］， 并 可 抑 制 异 位 内 膜 细 胞 肿瘤坏死因子－ α（ ＴＮＦ－ α） 及白细胞介素－ ６（ＩＬ－ ６）的分泌而参与 免 疫 调 节［１９］， 从 而 减 轻 腹 腔 和 子 宫 内 膜 局 部 免 疫 和 炎 症 反 应 ， 起到缓解粘连和治疗不孕的作用。
现代医药卫生 ２００７ 年 ２３ 卷第 ２４ 期
化） 就不会产生分泌型的Ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １。 ３．３ Ｐ１３２Ｌ突 变 ： 日 本 学 者 在９２例 原 发 乳 腺 癌 病 例 研 究 中 发 现： 有高达１６％的病例中检 测 到 了Ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １的１３２代 码 的 突 变 （ Ｐ１３２Ｌ） 。把这 个 突 变 的Ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １基 因 导 入ＮＩＨ３Ｔ３细 胞 中 ， 能 增 加 细 胞 的 锚 定 非 依 赖 性 生 长 ， 增 加 细 胞 的 侵 袭 性 。这 些 结 果 提示， Ｃａｖｅｏｌｉｎ－ １可能在某些肿瘤的发生中发挥一定的作用。
院， 四川 成都 ６１００００）
文章编号： １００９－ ５５１９（ ２００７） ２４－ ３７１１－ ０２
中图分类号： Ｒ７１
文献标识码： Ａ
子宫 内 膜 异 位 症（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ， ＥＭＳ）是 一 种 常 见 的 妇 科 疾 病 ， 以 痛 经 、盆 腔 包 块 、原 发 或 继 发 不 孕 、月 经 失 调 为 主 要 临 床 表 现 ， 虽 属 良 性 疾 病 ， 却 具 有 盆 腔 内 种 植 、多 部 位 发 病 、临 床 易 复 发 等 类 似 恶 性 肿 瘤 性 。ＥＭＳ在 生 育 年 龄 妇 女 中 发 生 率１０％￣ １５％左右［１］， 且呈明显上升的趋势， 严重影响中 青 年 妇 女 的 健 康 和生 活质量。ＥＭＳ的 发 病 机 制 至 今 还 未 完 全 阐 明 ， 除 了 经 典 的 经血逆流学说， 淋巴及静脉播散学说， 体腔上皮化生学说外， 随 着对本病的深入研究， 发现盆腹腔内环境改变如免疫功能异 常、内分泌功能紊乱在发病过程中起着越来越重要的作用， 且 异位内膜细胞得以在宫腔外种植并继续存活， 与其对凋亡的抵 抗力增强亦有关， 此外遗传因素和环境毒素都可能通过多种途 径导致ＥＭＳ的发生。而近年提出的“在位内膜决定论”将子 宫 在 位内膜作为发病机制研究的新靶点［２］。 目前ＥＭＳ的药物治疗主 要为激素治疗， 常用药物有达那唑、孕三烯酮、促性腺激素释 放 激 素 激 动 剂 （ ＧｎＲＨ－ ａ） 等 ， 但 不 良 反 应 明 显 ， 近 年 来 ， 抗 孕 激 素 类 药 物 米 非 司 酮 试 用 于 治 疗 ＥＭＳ取 得 了 较 为 肯 定 的 疗 效 。