抗NMDA受体脑炎1例_陈欢

抗NMDA受体脑炎1例陈欢1，林毅勇2，张薇薇2(1．廊坊市长征医院神经内科，河北廊坊065000;2．解放军北京军区总医院神经内科，北京100700)关键词：N-甲基-d-天（门）冬氨酸；脑炎中图分类号：R739．41病人，女，16岁，因“精神行为异常2月余”于2012年2月21日入院。

患者于2011年12月10日开始无明显诱因出现发热、疲乏，无头晕、头痛、咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻等症状，体温未测，患者认为罹患“感冒”而未诊治。

次日夜晚患者突然出现精神行为异常，表现为吵闹、胡言乱语，但无幻视、幻听，2d后患者出现意识障碍，同时伴有口角抽搐、双眼向左凝视、小便失禁及发热，体温最高时达41ħ，不伴四肢强直阵挛、恶心呕吐、舌咬伤等，当地医院按“癫痫”发作予以紧急处理后患者抽搐好转但处于嗜睡状态。

2011年12月14日当地某医院以“病毒性脑炎？”诊断，给予抗病毒及营养神经等治疗后，病人体温正常，除记忆力略减退外无其他精神行为异常表现，住院20d后出院。

出院12d后患者再次无诱因出现精神行为异常，表现为偏执任性、吵闹、幼稚、注意力不集中、不认识家人，于2012年2月1日再次入院，考虑脑炎可能，给予抗病毒、激素、营养神经、改善认知等治疗后，患者吵闹、不认识家人等症状好转，但仍存在偏执任性、幼稚、记忆力减退表现。

患者食欲、睡眠可，尿便正常。

查体：体温37．4ħ，脉搏112次/min，呼吸16次/min，血压120/78mmHg（1mmHg=0．133kPa）。

发育正常，营养良好，神志清楚，欣快多语，计算力、记忆力、定向力减退。

双侧瞳孔等圆等大，对光反射灵敏。

双眼各向运动充分灵活，无眼震。

双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，双软腭上抬有力，悬雍垂居中，双侧咽反射存在。

四肢肌张力正常，四肢肌力Ⅴ级。

双侧皮肤痛温觉正常对称。

四肢腱反射（++），共济运动稳准，双侧Babinski征未引出。

脑膜刺激征阴性。

既往体健，左耳因外伤致听力丧失，无遗传及传染病史，近期无疫苗接种史。

月经史：13：3 5/28 30，末次月经3个月前。

实验室检查见表1。

脑电图检查结果见表2。

MRI检查见表3。

表14次脑脊液检查结果脑脊液检查2011年12月14日2011年12月29日2012年1月4日2012年2月3日葡萄糖/mmol·L－13．533．172．804．07氯化物/mmol·L－1115．60119．20121．70126．20蛋白/g·L－10．521．131．520．61红细胞计数/ˑ106·L－124810有核细胞计数/ˑ106·L－1682655细胞学中度中枢神经系统炎症，中度中枢神经系统炎症，中度中枢神经系统炎症，中度中枢神经系统炎症，淋巴淋巴细胞为主淋巴细胞为主（部分细胞淋巴细胞为主细胞为主。

未查见异型细胞崩解退变）表23次脑电图检查结果检查项目2011年12月15日2011年12月30日2012年2月3日脑电图广泛重度异常脑电图，δ波背景广泛轻度异常脑电图，各导θ波增多广泛轻－中度异常，双侧θ波、慢波增多，右枕α波减少表35次MRI检查结果检查项目2011年12月22日2011年12月29日2012年1月4日2012年2月6日2012年2月25日头颅MRI两侧海马波普异常两侧海马见片状稍长T1、稍长两侧额颞岛叶见大片状长T1、两侧额颞岛叶见大片状长T1、双侧颞叶、岛叶见片状长T1长T2 T2异常信号，边缘不清，无占长T2异常信号，边缘不清，DWI长T2异常信号，边缘不清，无及稍长T1稍长T2异常信号，局部位效应，DWI序列未见明显异序列上稍高信号占位效应，有对称趋势，DWI序脑回变窄，脑沟变深，右侧稍著；常信号列上稍高信号双侧放射冠区及侧脑室旁见点状稍长T2稍长T1异常信号免疫组合、抗核抗体谱检测结果：2012年2月2日抗核糖P蛋白抗体阳性。

2012年2月27日血Ri、Yo、Hu阴性。

2012年3月1日中枢神经系统相关抗体检测结果示脑脊液和血液中抗NMDA受体抗体均呈阳性，脑脊液与血液检测抗AMPAR1抗体、抗AMPAR2抗体、抗GABAB-R抗体、抗LGI1抗体、抗Caspr2抗体、抗GAD65抗体均阴性。

CT检查：2012年2月23日盆腔CT示子宫形态、大小、密度正常范围，双侧附件区见梭形低密度，密度均匀，外缘较清晰，直肠壁无明显增厚，盆腔内未见明确肿大淋巴结，盆壁骨质无破坏。

2012年3月6日垂体增强MR检查示垂体明显均匀强化，所示脑内未见明显异常强化信号影。

根据患者上述临床特点及相关检查，诊断为抗NMDA 受体抗体副肿瘤性边缘系统脑炎。

入院后治疗：给予激素、免疫球蛋白、营养神经等治疗，患者多语、偏执任性症状改善。

患者住院期间妇科会诊建议进一步行妇科相关检查以明确卵巢病变，但患者家属拒绝，要求回当地医院继续检查，住院16d后出院。

讨论抗NMDA受体脑炎是抗NMDA受体抗体相关性边缘叶脑炎。

边缘叶脑炎（limbic encephalitis，LE）是一种以迅速进展的精神异常、痫性发作、睡眠障碍、幻觉和短时记忆丧失为主要表现的副肿瘤综合征［1］，又称副肿瘤性边缘叶脑炎。

该病常发生于伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性，其确切发病机制尚不清楚，是一种与抗NMDA受体抗体相关的自身免疫疾病。

NMDA受体是由不同亚基构成的异四聚体，组成亚基有三种，即NR1、NR2、NR3。

在哺乳类动物的神经组织内功能性NMDA受体至少含有1个NR1和1个NR2亚基［2］。

此受体的主要作用为调节突出传递、触发突触重塑以及参与学习记忆，其功能障碍与脑发育、精神行为异常、药物成瘾等相关，在兴奋性毒性过程中也有重要作用。

该病典型的临床表现为前驱常有发热、头痛、咳嗽、乏力等类似病毒感染症状。

病初即表现为明显的精神异常，如焦虑、激惹、妄想、偏执等，某些患者尚可出现短时意识丧失。

多数患者于发病3周内出现痫性发作（76%），意识水平降低（88%）。

本患者以发热、精神行为异常起病，临床症状进展较快且伴有癫痫发作，符合边缘叶脑炎临床表现。

辅助检查：头颅MRI表现无特异性，约55%患者可有液体衰减反转恢复脉冲序列（FLAIR）或T2信号增强，主要出现于颞叶中部，极少数可见于胼胝体、脑干等部位。

病灶可表现为脱髓鞘，通常为暂时性伴病灶或脑膜的轻度强化［3］。

CT扫描、超声等检查大多用于对肿瘤的排查，多数患者可发现卵巢畸胎瘤。

脑电图在无反应期和运动过多期可表现为弥散性δ波，也可能监测到癫痫波，但均无特异性。

患者的血清学检查一般无特异发现，极少数病例可有肌酸激酶水平升高。

肿瘤标志物多无明显异常，极少数患者可出现癌胚抗原、癌抗原125和甲胎蛋白水平增高。

80%患者脑脊液早期显示异常，主要为非特异性炎症反应，包括淋巴细胞增多，蛋白轻度增高或正常。

患者血清和脑脊液病原学相关疾病、胶原血管性疾病、自身免疫性甲状腺病以及副肿瘤综合征的相关检查结果均为阴性。

血清和脑脊液中均可检测到抗NMDA受体抗体阳性，为本病的特异性检查项目。

伴有肿瘤的患者其抗体滴度较不伴有肿瘤的患者高，且症状严重程度与抗体滴度相关，死亡患者为最高。

临床症状改善后患者脑脊液和血清抗体滴度可呈平行降低，症状未改善者可持续增高。

本患者头颅MRI 表现为双侧额颞岛叶较对称的大片状长T1、长T2异常信号。

脑电图提示以δ波为背景的广泛重度异常脑电图。

脑脊液生化提示蛋白增高。

脑脊液细胞学提示中度中枢神经系统炎症，淋巴细胞为主性。

中枢神经系统相关抗体检测结果示脑脊液、血液抗NMDA受体抗体阳性，符合抗NMDA受体脑炎的实验室检查特点。

对于年轻女性患者，临床出现不明原因的精神行为异常伴有癫痫发作、记忆丧失、意识水平降低、运动障碍甚至出现中枢性通气不足，尤其对伴有卵巢肿瘤者，脑脊液和（或）血清检测抗NMDAR抗体阳性即可确诊为抗N-甲基-d-天（门）冬氨酸受体（NMDAR）抗体脑炎。

本患者发病年龄16岁，临床特点及实验室检查均支持抗NMDA受体脑炎的诊断。

患者妇科CT检查发现双侧附件区见梭形低密度，但因其家属拒绝进一步检查故不能明确是否伴发卵巢肿瘤。

抗NMDA受体脑炎的治疗包括免疫治疗和肿瘤切除在内的联合治疗，发现肿瘤并尽早切除是本病治疗的关键。

目前将糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换列为一线免疫治疗。

肿瘤患者经一线免疫治疗和肿瘤切除后，80%的症状有显著改善，而非肿瘤患者中仅48%的患者缓解，其余的仍需要使用二线免疫治疗［4］。

在二线免疫治疗中美罗华、环磷酰胺或者两者联用是必要的。

尽管抗NMDA受体脑炎的临床症状很严重，但比较其他类型副肿瘤性脑炎的预后为好。

大多数患者完全康复或仅遗留轻微残障，但部分患者认知功能受损后不易恢复，这与NMDA 受体的分布与功能有关。

另外尚有少数严重病例明显致残或死亡。

本患者发病2月，我院给予人免疫球蛋白及激素治疗后其多语、偏执任性症状有所改善，但记忆力减退、幼稚等精神行为异常表现仍存在。

参考文献：［1］Tüzün E，Dalmau J．Limbic encephalitis and variants:classifica-tion，diagnosis and treatment［J］．Neurologist，2007，13(5):261－271．［2］韩太真，李延海．NMDA受体的结构与药理学特性［J］．心理科学进展，2008，16(3):464－474．［3］Granerod J，Ambrose HE，Davies NW，et al．Causes of encephali-tis and differences in their clinical presentations in England:amulticenter，population-based prospective study［J］．Lancet InfectDis，2010，10(12):835－844．［4］Dalmau J，Lancaster E，Martinez-Hernandez E，et al．Clinical ex-perience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis［J］．Lancet Neurol，2011，10(1):63－74．（收稿日期：2012-08-30）。